СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ Советский патент 1971 года по МПК C07J31/00 C07J1/00 C07J41/00 

Изобретение отноеится к области получения стероидных соединений.

Предложен способ получения не описанных в литературе соединений эстратриенового ряда общей формулы I

OR,

4-CH,R,

где Ri обозначает атом водорода или ацильную, тетрагидрониранильную, N-фенилкарбамоильную группы и Ro представляет собой роданидную, азидную, цианидную, меркапто-, алкилмерканто-, арилмеркапто-, ациллгеркантогрунны, атом галогена, алкоксп, арилокси, ацилокси, замещенную аминогруину и ее соль и гидроксильную группу.

Способ заключается в том, что 17р-спиро-И, 21-оксиран эстратриенового ряда формулы П

О- СН,

родиои, цианистоводородной, галогенводородной кислотой, сероводородом, меркаптаном, спиртом, первичным или вторичным амином, Бодой, тнокислотой, карбоновой кислотой или ее солью, в среде органического растворителя, например эфире, диметилсульфоксиде, этиленгликоле и т. д., 3 присутствии катализатора основного или кислотного типа с образованием соединений формулы П1

-CH,R,

Полученное таким путем соединение этерифицируют с выделением целевого продукта обычным способом взаимодействием вещества формулы П1 с кислотой или ее производным, дегидроиирапом или фенилизоцианатом.

Пример 1. 3-Л1етокси-17а-роданометилэстра-1,3,5(10)-триен-17р-ол.

К раствору 597 мг (0,002 .«олг) 3-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-17|3-спиро-11,2-оксирана Б 30 мл эфира ирибавляют по каплям при комнатной температуре и перемешивании эфирный раствор роданистоводородной кислоты, взятой в избытке. Через 1 мин иачинается выделение кристаллического осадка. Реакционную смесь

оставляют стоять при комнатной температуре в течение 24 час. Мс юсредстве1И о за этим осадок отсасывают ii иолучсниый таким образом 3-метокси- 7а-рода1юмстилэстра-1,3,5(10)триеп-17р-ол промывают холодиым эфиром. Выход 645 мг (90%), т. пл. 175-180°С, + 55° (С - 1, ацетон).

П р и м ер 2. 3-Метокси- 7о:.-азидол етилэстра-1,3,5(10)-триеи-17р-ол.

К раствору 1,19 г (0,004 моль) 3-метоксиэстр а-1,3,5 (10) -триен-17 5-спиро-И.21-оксирапа в 60 мл сухого диметилсульфоксида добавляют 3,0 г азида иатрия и прибавляют по каплям ири иеремеппшаиии 10 капель коидезггрированной сериой кислоты. При э 1сргичиом иеремешиваиии иагревают реакпиопиую смесь в течение 2/2 чос иа кипящей водяной бане. По истеченип указаппого врс,1еии происходит полное превращегп-ш эпоксидных групп. После охлаждения реакционную массу выливают иа лед и продукт экстрагируют серным эфиром. ЭфирцыГ раствор промывают водой и раствором бикарбоната иатрия и непосредственно за этим сушат над сернокнслылг натрием. После отгонки серного эф|нра получают нрактически чистый 3-метокси-17сс-азидомет 1лэстра-1,3,5(10)-триен-17р-ол. После нерскрпсталлизации нз изоироннлового снирта гголучают продукт в виде бесцветных нгл, плавяи;ихся ири температуре 130-132°С; (С., ацетон), выход составляет 1,24 г (91%).

Пример 3. 3-Метокси-17а-цпаиометнлэстра-1,3,5 (10) -трисн-17р-ол.

К раствору 1,49 г (0,005 .коль) 3-метокснэстра-1,3,5(10)-триеп-17|3-спиро-1,21-оксирана в 60 мл этиленгликоля добавляют 3 г ц)1анистого калия и нагревают смесь в течение 2/2 час на кинящей водяной бане. После охла кден1 я реакционную массу выливают на воду, выделившийся слабо-желтоватый осадок отсасывают и нромывают водой. Пеочишеипьн продукт сушат в эксикаторе над пятнокисью фосфора и затем иерекристаллизовывают из смеси бензол-петролейпый эфнр. З-Метоксн-По-,цианометнлэстра-1,3,5 (10) -триен- 17р-ол образовывает бесцветнЕзШ игольчатые кристаллы с т. пл. 144 но 147°С; c/Jg +58 (С.. 1, ацетон), выход составлял 1,57 г (96%).

П р и м ер 4. 3-Метокси-17а-люрфолипол1етилэстр а-1,3,5 (10)-триен-17р-ол.

0,895 г (0,003 моль) З-метокснэстра-1,3,5(10)-триен-17р-сииро-11,21-оксирана растворяют в 30 мл 90%-иого нзопроиилового сг;нрта и полученный раствор смешивают с 1 мл морфолина и 1 мл 20%-цой уксусной кнслоты. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником до кнпення и иродолжают книячение до тех нор, пока анализ реакционной смеси с помощью тонкослойной хроматографии не показывает ирисутствия в ией исходных компонентов реакции. При этом до полного завершения реакции требуется от 40 до 50 час. Ыеносредственно за этим выливают реакционную массу в воду, отделяют выделнвшнйся

нрн этом неочищепнып продукт и тщательно промывают его водой. После перекристаллизации неочищенного продукта из метилового спирта получают желаемый продукт в виде бесцветных игольчатых кристаллов; т. нл. 145-147 С; a g+43 (, ацетон).

Выход 1,07 г (94%).

Пример 5. 3-Метокси-17а-ыетиламинометнлэстра-1,3,5 (10) -триен-17р-ол.

0,10 г З-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-17рсииро-1,2-окснрана растворяют в 25 мл этилового спирта и после добавлеппя к полученному jiacTBOpy 8 мл 30%-цого водного раствора

метиламина и 2 мл 20%-ной уксусной кислоты реакционную массу оставляют стоять при комнатной температуре в течение 8 дней. По истечепии указанного времени происходит полное превращение всех эпоксидных групп. Реакциоилую массу в воду, отсасывают выделившийся ирн этом бесцветный неочищенный продукт, промывают тщательно водой и после сушкн перекристаллизовывают из смеси ацетоиа и серного эфира. Получают 3-метокси-17сс-метиламииометилэстра -1,3,5(10)-триен17р-ол в виде пластинчатых кристаллов, которые имеют т. нл. 90,5-93°С. Выход составлял

П р и м ер 6. 3-Метокси-17а- (N-ацетил) -метплал ипометплэстра-1,3,5-(10)-триен-17|3-ол.

0,62 г (0,002 моль З-метокси-Па-метнламинометнлэстра-1,3,5 (10)-триен-17р-ол а суснендпруют в 20 мл абсолют ого серного эфира и полученную суспепзню смешивают с 2 мл ангидрида уксусной К11слоты. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной те: 1иературе и затем отгоняют днэтиловый эфир и иерекристаллнзовызают остаток из метилового спирта. В результате проведенных операций получают 0,56 г (73%) 3-метокси}7ci - (X - ацетил) - метиламинометилэстра ,3,5(10)-триен-17р-олас т. нл. 180-18ГС.

П р и мер 7. 3-Метоксн-Г7а- (N-ацетил) -бутпламипометилэстра-1,3,5(10)-триен-17р-ол.

0,89 г (0,003 лголь) 3-метоксиэстра-1,3,5(10)трнен-17(3-спиро-1,2-окспрана растворяют в 30 мл этилового сннрта и к полученному раствору прнбавляют 3 мл бутиламина, 1 мл

20%-ной уксусной кислоты и 4 мл воды. Реакцпонную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 12 час. По истечении этого времени реакционную .Л1аесу выливают в ледяиую воду, отсасывают выделивщийся

при этом осадок и промывают его водой. Полученный нродукт после сушки растворяют в диэтиловом эфнре и раствор смещивают с 2 мл ангидрида уксусной кислоты. Смесь оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. Затем упаривают диэтиловый эфир н остаток после унаривания иерекрпсталлпзовывают из метилового спирта. Полученное соединение образовывается в бесцветные игольчатые кристаллы, которые имеют

Пример 8. 3-Метокс1 -17а-(К-ацетил)-оЬениламиномет11лэстра-1,3,5(0)-тр1-сп-17(3-ол/

0,89 г (0,003 .иоль) 3-:.1етокс11эсгра-1.3,5(0)триен-17р-спиро-1,2-оксирапа растворяют в 75 мл этилового спирта и полученный раствор смешивают с 7 мл анилина и одной каплей уксусной кислоты. Реакционную массу iiarpeвают в течение 2 час на кинящей водяиой бане, непосредственно за этим разбавляют воде: и упаривают досуха в вакууме. Полутвердый остаток носле упарнвания растворяют в 20 мл диэтилового эфира и смешнзают раствор с 2 мл ангидрида уксусной кнслоты. Через небольшой промежуток времени начинает выделяться 3-метокси-17а- (N-ацетнл) -феннламинометилэстра-1,3,5 {10) -триен-17р-ол. Выделившийся прн стоянии в течение ночи в холсдпльнике кристаллический осадок отсасывают и после промывки небольнш.лг количеством диэтилового эфира нерекристаллизовывают бесцветный 1 еочищеииый продукт из метилового спирта. Получают продукт в виде бесцветных игольчатых кристаллов с т. нл. 184-185°С Выход 0,70 г (557о).

Пример 9. 3-Метокси-17а-беизиламинометилэстра-1,3,5 (10)-тр иен-17р-ол.

0,89 г (0,003 лшль) 3-метоксиэстра-1,3,5(10)триен-17|3-спиро-Г,2-оксирана растворяют в в 80 мл этилового спирта и после добавлення к полученному раствору 8 мл бензиламина и одной кайли уксусной к слоты нагревают реакционную массу в течение 20 час с обратным холодильником. Неносредственно за этнм отгоняют растворитель, остаток носле упаривания многократно обрабатывают водой и образовавшийся при этом осадок отсасывают. После перекристаллизации неочищенного продукта из метилового снирта иолучают 0,49 г (40%) бесцветных игольчатых кристаллов, которые имеют т. пл. от 130 до 131 °С.

Пример 10. 3-Метокси-17сс-(Х-ацетил)бензиламинометилэстра - 1,3,5 - (10) - триен17(3-ол.

100 мг 3-мeтoкcи-17a-бeнзиля п нo ieтилэстра-1,3,5(10)-триен-17р-ола растворяют в 10 мл диэтилового эфира и полученный раствор смешивают с 1 мл ангидрида уксусной кислоты. Выделившийся в результате реакции неочищенный ацетат отсасывают и перекристаллизовывают из метилового спирта. Получают 55 мг (50%) продукта в виде бесцветных игольчатых кристаллов с т. ил. 202- 204°С.

Пример П. 3-Метокси-17а-хлорметилэетра-1,3,5(10)-триен-р-ол.

4,17 г (0,014 моль) 3-метоксиэстра-1,3,5(10)триен-17р-спиро-1,2-оксирана растворяют в 70 мл диметилформамида и полученный раствор смешивают с раствором, состоящим из 7,5 мл концентрированной соляной кислоты и 30 мл диметилформамида. По истечении 20 мин после смешения реакционную смесь выливают в воду, оставляют стоять в тако.м состоянии некоторое время и затем отсасывают выделившийся за это время бесцветный и

хлопьевидный продукт. После промывки большим коли1:есг1;ол воды и сутки неочищенный 11ерекр;:с:аллп,:оБываю: из дпизоиропплового эфира. Получают 3.06 г продукта в виде бесцветных игольчатых кристаллов с т. пл. 115-ПТ С. Выход составляет 65%.

П р и V. ер 12. 3-Мстоксн- 7а-бромметилэстра-1,3.5(10)-трие1 -17р-ол.

4,17 г (0.01 4-Voj;/) 3-: етоксиэстра-1,3,5(10)трисн-17р-сгп1ро-1.2-окснрана растворяют в 70 мл. ди.метилформамида и полученный раствор .иваюг с раствором, состоящим из 4.5 .iL7 48%-ной бромистоводородной кислоты и 30 м.г Д1:метилформамида. Через 20-30 мин происходит полное прсзращеине компонентов реакции. Непосредственно за этим реакционную массу выливают в воду. Выделившийся при это:.1 бесцветный хлоиьсвидный неочищенный продукт отсасывают, нро.гывают водой и после нодсущки перекристаллизовывают из дпизопропилового эфира. В результате проведенных операций получают 3,82 г продукта в виде бесцветных пластничатых кристаллов; т. нл. 35-137С. Выход 71.5%.

Пример 13. 3-.Метоксн-17сс-ацетоксиметилэстра-1,3,5(10)-триеи-17|3-ол.

0,89 г (0,003 .ко.ь) 3-метоксиэстра-1,3,5(10)триеп-17|3-спиро-1.2-оксирана нагревают в 10 .4.2 уксусной кнслоты в течение 4 час на кинящей водяной бане. По истечении указанного времени реакционную массу выливают на лед и выделившийся при этом бесцветный неочищенный нродукт огсасывают и тщательно промывают водой. После сушки неочищенный продукт перекристаллнзовывают из гексана. В результате проведенных операций получают 0.78 г продукта в виде тонких игольчатых кристаллов, которые имеют т. пл. 90-92°С. Выход составляет 72.5%.

П р и мер 14. 3-Метоксн- 17a-oкcимeтилэcтpa-l,3,5(10)-тpиeн-17p-oл.

0,89 г (0,002 моль) 3-метоксиэстра-1,3,5(10)триен-17|5-спнро-1,2--оксирана суснендируют в 10 мл диоксана и после добавления к полученной суснензии 1 мл 1н. едкого натра реакционную смесь нагревают в течение 2 час с обратным холодильником, причем в результате реакции стероид переходит в раствор. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду и водную суспензшо экстрагируют эфиром yKcyciiOii кнслоты. После упарива И5т промытого и высушенного экстракта получают кристаллический неочищенный продукт, который затем перекрнсталлизуют из метилового спирта. Получают бесцветные игольчатые кристаллы с т. пл. 168-171 °С. Выход продуктов составляет 0,68 г (75,5%).

Пример 15. 3-Метокси-17а-метоксиметнлэстра-1,3,5(10)-трнен-17р-ол.

0,89 г (0,003 .1.оль) З-метоксиэстра-1,3,5(10)трнен-17р-спиро-1,2-оксирана растворяют в 20 мл абсолютного метнлового спнрта и после добавления к нолучеиному раствору 10 мл 6н. раствора метилата натрия реакционную смесь нагревают в течеиие 3 час с обратным холодильником. По истечении указанного врелгени реакционную массу выливают в воду и отсасывают выделившийся при этом бесцветных неочищенный продукт, который затем промывают водой. После перекристаллизации неочищенного продукта из метилового спирта получают чистый продукт в виде тонких игольчатых кристаллов, которые имеют т. пл. 109- 110,5°С. Выход 0,78 г (78,5%).

Пример 16. 3-Метиловый эфир-17р-ацетокси-17а-роданометилэстра - 1,3,5(10)-триена.

0,50 г 3-метилового эфира 17р-окси-17а-роданометилэстра-1,3,5(10)-триена нагревают в течение 4 час с обратным холодильником в 20 мл сухого бензола с 3 мл ангидрида уксусной кислоты и 20 мг П-толуолсульфокислоты. После этого реакционную массу охлаждают. Бензольный раствор тщательно промывают раствором кислого углекислого натрия и водой и затем сушат над сернокислым натрием. После упариваиия растворителя образовывается твердый бесцветный остаток, который подвергают хроматографии на окиси алюминия. После элюирования бензолом получают 0,28 г (50% от теоретического) чистого 3-метилового эфира 17р-ацетокси-17а,-роданометилэстра-1,3,5(10)-триена с т. пл. 146- 147°С.

Пример 17. 3-Метнловый эфир 17р-тетрагндропиранилокси - 17а - роданометилэстра1,3,5(10)-триена.

2,2 г р-метилового эфира 17р-окси- 7а-роданометилэстра-1,3,5(10)-триена растворяют при нагревании в 150 мл сухого бензола. Для полного обезвоживания реакционной массы :медленно отгоняют приблизительно 50 мл бензола. После охлаждения к раствору добавляют 8 мл дигидропирана и 200 мг безводной д-толуолсульфокислоты. Реакционную массу оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи. Затем раствор слабо-желтого цвета тщательно промывают раствором кислого углекислого натрия и водой и из бензольного раствора после сушки отгоняют бензол. Образовавшуюся после упаривания сиропообразную желтую жидкость смешивают с динзонропиловым эфиром. Получеингзгй в результате кристаллизации продукт отсасывают. В результате проведенных онерацнй получают 0,9 г (37% от теоретнческого) 3-метилового эфира 17р-тетрагидроиираиилокс)1-17а-родаиометилэстра-1,3,5(10)-триена с т. пл. 113- 120°С. После перекристаллизации неочищенного продукта из метилового спирта анализированный образец имеет т. пл. 127-127,5С.

Пример 18. 3-Метиловый эфир 17р-ацетокси-17а-азндометнл-эстра - 1,3,5(10)-триена.

1,02 г З-.метилового эфира 17р-окси-17а-азидометилэстра-1,3,5 (10)-триена нагревают в течение 3 час с обратным холодильником в 30 мл бензола с 5 мл ангидрида уксусной кислоты в нрисутствии каталитического котичества п-толуолсульфокислоты. По нстечеиии указанного времени реакциониую массу иромывают раствором кислого углекислою натрия и водой к затем бензольный раствор сушат сернокислы.м натрием и унаривают растворитель. После перекристаллизации темно-желтого остатка, полученного после унаривания, из метилового спирта выделяют 0,52 г

(45% от теоретического) 3-метилового эфира

17р-ацетокси - 17а - азидометилэстра-1,3,5 (10)триена, который имеет т. пл. 114-115°С.

Пример 19. 3-J eтилoвый эфир 17p-(Nфенилкарбамоилоксн) - 17а-азидометилэстра1,3,5(10)-триена.

1,02 г 3-метилового эфира 17р-окси-17а-азидометнлэстра-1,3,5 (10)-триена растворяют в 20 мл бензола и нолучеиный раствор прибавляют к охлажденным 5 мл фенилизоцианата. Реакционную массу нагревают в течение 12 час нри температуре кипения на водяной бане и но истечении указаиного вре.мени удаляют растворитель. Остаток после уиаривания

подвергают хроматографии на окиси алюминия. После элюирования бензолом получают 0,80 г бесцветного продукта, который осал дают из метилового спирта. В результате ироведенных операций получают 0,62 г (45% от

теоретического) 3-метилового эфира 17p-(Nфеиилкарбомоилокси) - 17а-азидометилэстра1,3,5(10)-триена, который имеет т. ил. 155,5-

157°С.

Пример 20. 3-Метиловый эфир 17р-ацетокси - 17а. - метоксиметилэстра - 1,3,5(10)триена.

0,99 г 3-метилового эфира 17р-окси-17а-метоксиметилэстра-1,3,5 (10)-триена растворяют в 20 мл бензола и иосле добавления к иолученному раствору 3 мл ангидрида уксусной кислоты и 50 мл д-толуолсульфокислоты реакционную массу нагревают в течние 2 час с обратиым холодильником. Затем реакционную смесь охлаждают и про: 1ывают раствором

кислого углекислого натрия и водой. Бензольный раствор сушат над сернокислым натрием и отгоияют растворитель. Бесцветный остаток иосле упаривания перекристаллизовывают из метилового сиирта. В результате проведенных

операций получают 0,82 г (73% от теоретического) 3-метилового эфира 17р-ацетокси-17аметоксиметилэстра-1,3,5 (10-триена с т. пл. 121 -123°С. П р и мер 21. З-Метиловый эфир-17р- (Nфенилкарбамоилокси)-17а. - .метоксиметилэстра-1,3,5 (10) -триеиа.

0,99 г 3-метилового эфира 17р-окси-17а-метоксиметилэстра-1,3,5 (10)-триена растворяют в 40 мл бензола и иосле добавления к нолучсипому раствору 2 мл феиилизоцианата реакционную массу нагревают в течение 20 час с обратным холодильником. Пепосредственно за этим отгоияют в вакууме растворитель и образовавшийся ocTaTOic перекристаллизовывают из этилового спирта. Получают 0,70 г

(52% от теоретического) 3-метилового эфира

17р- (N-фенилкарбамоилокси) -17-сс-метоксиметилэстра-1,3,5 (10)-триеиа с т. ил. 130-135°С.

П р и м е р 22. З-Метиловый эфир-17р-аце0,20 г З-метилового эфира 17р-окси-17а-цианометилэстра-1,3,5{10)-триена растворяют в 10 мл абсолютного бензола и после добавления к полученному раствору 1 мл ангидрида уксусной кислоты и 0 мг я-толуолсульфокислоты реакционную смесь нагревают в течение 2 час с обратным холодильником. После охлаждения реакционную массу разбавляют бензолом, промывают раствором кислого углекислого натрия и водой и сушат над сернокислым натрием. Остаток, образовавшийся после упаривания растворителя, перекристаллизовывают из смеси бензол - петролейный эфир. В результате проведенных операций получают 0,11 г (50% от теоретического) З-метилового эфира17(3-ацетокси-17а;-цианометилэстра1,3,5(10)-триена с т. пл. 139-141,5°С.

Предмет изобретения

Способ получения стероидных соединений эстратриенового ряда общей формулы I

OR, 4-CHjRj

где Ri обозначает атом водорода или ацильную, тетрагидропиранильную, N-фенилкарбамоильную группу, и R2 представляет собой

роданидную, азидную, циапидную, меркапто-, алкилмеркапто-, арилмеркапто-, ацилмеркаптогруппы, атом галогена, алкокси, арилокси, ацилокси, замеш;енную аминогруппу и ее соль и гидроксильную группу, отличающийся тем, что 17р-спиро-11,21-оксиран эстратриенового ряда формулы П

10

обрабатывают нуклеофильны.м реагентом, например роданистоводородной, азотистоводородной, цианистоводородной, галогеноводородной кислотой, сероводородом, меркаптаном, спиртом, первичным или вторичным амином, водой, тиокислотой, карбоновой кислотой или ее солью, в среде органического растворителя в присутствии катализатора основного или кислотного типа с образование.м соединения формулы HI

ОН

-гн,н,

111

30 которое этерифицируют с последуюшим выделением целевого продукта обычным способом.