Способ получения оптически активных или рацемических сложноэфирных производных хризантемовой кислоты Советский патент 1984 года по МПК C07C69/747 

11О88 Изобретшие отеосйтся к способам получения новых оптически активных и рацемических соединений ойдбй формулы ОН р СОО CHg, (ijl 1 га© - водород, С :; --алкил, Clj-C4 1-аякенил; R и R2 или галоген; знак сЛ обозначает at- и/или /а -положение;. знак - обозначает (Ь - полшсение, которые являются ценными промежуточньь ми продуктами для получ йя пирет иаов. Известен способ получения цинерина II согласно которому исходят из оптически неактивного (рацемического) цшеролона. Сначала проводят этерификацшоДр-цинеролона посредством itJ-хризантемовой кислоты. Из полученного d€ -аинерояон- с «хризантемата получают полукарбазон и изолируют его от d -цинеролон- «3-криз тема та. Далее полукарбазон перевоаитсэ посредством щелочного гидролиза в «Знай- неролонполукарбазон, который выделяется в кислой среде. Попзгченаый d «чхинеролон обрабатывают посредством dJ -хриоантемо- вокислого хлорида и получают 3 -цинбрэлон- d -хризантемат (цинерин 1) tl j . Однако известный способ характеризуется недостаточным общим вьйодом цепевых продуктов (во 34%) и многостацийностью процесса. изобретения является синтез но вых оптически активных или рацемических сложноэфирных производных хризантемо вой кислоты общей формулы 1, которые позволили бы jrnpocTUTb способ получений цинерина и увеличить его выход. Посттавлеяная цеяь достигается спосо бом получения сложноэфирных производны хризантемовой кислоты общей рмугал 1, которому оптич«зки активные или рацемические замещенные 1,4-аиокси 3-метиленциклопентановые производные общей формулы где RI и знак - имеют указанные анане ния. 12 (поавергают взаимодействию в апротонном инертном органическом растворителе в присутствии осйования с производными хризантемовой кислоты общей формулы 00-Z где R , R2 и знаки иэ и - имеют указанные значения; Z представляет собой галоген, мезилокси-, ТОЗИЛОКСИ-, имидазолилгруппу или группу общей формулы , где G .-«лкнл, при необходимости замещенный галогеном, или фенил (алкил оксигруппа, или Z представляет собой группу общей формулы СО-0 гае R, р2 и знаки (je и - имеют указан ные значения, при lO-70t в среае инертного апротонного органического растворителя в присущствии третичного амина, Использование в кач-естве исходных со&аинений сложноэфирных производных хризантемовсй кислоты позволяет получить шшерин с суммарным выходом 54%, сократив при этом количество стадий. Согласно изобретению в качестве апротонных инертных ОЕОаничесКих растворит лей предпочтительно используют ароматические углеводоровы, такие как бензол, толуол, простые эфиры, тйлие как тетрагицрофуран или шаоксав, или галогениро-ванные углеводороды, такие, как хлористый метилен или дихлорэтан. Но могут быть, вспользованы также р творители амидного пша, ткие как диметилформамиа. Особые преимущества дает использование Х.З-чхиазобшшкло (4,3,О) нон-5- ана- Й1БН) и 1,5-диаза6ицикло (5,4,0)-ундец0на (ДБУ). В качестве обнований могут быть использованы различные неорганические или органические основания. Особые преимущества дает использование органических аминов (оснований), таких как триэтиламин, пиридин, имидаэол, Д5Н или ДБУ. В том случае, если значение арил-, арилокси, аралкил- или аралкилоксигруппы, арильный остаток может представлять собой замшаенную или незамещенную

ароматическую группу, содержащую 6-1Р углеродных а теинов, например фенил шга

нафтил. Алкильный остаток может содержать 1-1О углеродных атомов. Наиболее преппочтительными являются прямолнн - 5 ные или разветвленные адкильные группы, соцержашие 1-4 углеродных атома.

Предпочтительной является слецукяцая последовательность действий: сначала соответствующее азктивированное проиавоа- Ю ное кислоты общей формулы Ш растворяют в инертном апротонном органическом pact«ворителе, затем добавляют к этому paciw вору соответх;твующее основание, например третичный амин, и, наконец, к полу- is ченному раствору добавляют порциями раствор этерифицируемого циклопента - производного в апротонном инертном органическом рас творителе.

Огромные преимущества дает и такая 20 последовательность, когда сначала получают требуемое производное хризантемовой кислоты общей формулы п в выбранном апротонном органическом инертном растворителе, затем добавляют этерифициру&- 25 мое циклопента-произвоцное общей формулы I . Такое получение соединений общей формулы Ш особенно предпочтительно, когда 2 имеет значение мезил- тозил-, ими- i дазолилгруппы или группы общей формулы зо -O-CO-Q. Реакция может быть проведена в щироком температурном интервале. Предпочтительная температура реакции лежит в интервале О - . При этих условиях реакция завершается за 1-60 ч,в за- висимости от значения группы 2 в соединениях ойцей формулы Ж. Образующееся , в результате реакции соединение общей

формулы 1 удаляется из реакционной смеси, предпочтительно путем экстракции. В 40 соответствующих случаях может быть использовано, например хрома тографическое разделение... -,.

Пример. 1 /5-ОКСИ-2 -(бутЦ 2-.цис-енил)-3-метилен-циклопентан-4 ил-{4-)-транс-хризантема т.

2,1 t- (12,4 ммоль) 1,4 -диоксви -2 -(бyтw2-циc-eншI)-3-мeтилeнциJшoпентана растворяют в 4 мл безводного бензола. Полученный раствор охлаждаю - 50 в бане со льдом до . В раствор добавляют 1,2 мл (14,8 ммоль) пиридина и после этого - по каплям в течение часа при 1О-15С 2,43 г (АЗммоль ; хлорангидрида (+ )-тра но-хризан те йовой кио ts лоты в 20 мл бензола. По окончании добавления охлаждение прекращают и реакционную смесь перемещивают еще ч

при комнатой температуре. Ход реакции контролируют по данным тсшкосяойной хроматографии (на пластинах с силикаг лем в системе петропейаый эфвp:этшtaaвi тат 4:1).

По окончание реакцни реалхснонную смесь разбав гают 40 мл бензола и промывают 25 мл 1 н. соляной кислоты. Солянокислотный слой экстрагируют 2О мл бензола, оргавические фазы объединяют и встряхивают с 25 мл 5%-нрго раствора бикарбоната натрия. Затем сушат над безводным сульфатом натрия. Бензол отгоняют при уменьшенном давлении. При этом получают 3,5 г указанного в названии примера сырого продукта.

Полученный сырой продукт хроматографнруют на 2ОО г сшгакагеля, элюирун смесью петрол вый эфир:этвпацетат 4:1. Фракции со | О,53 объединяют и упаривают прн уменьшенном- давл&- НИИ при , Таким образом получают 2,83г (71,34i) l-/i-OKCH-2 -(. -цио-енш1)-3-метанщенднклопентан-4 -ил-(+)-трс(НС-с1рвзантемата. Rf 0,53 на пластинах с силикагелем (ч. Мегс1 Б системе, петролейный эфир: этилацетат 4:1).,

ИК-епектр (ппеяка):г,с,,ц(ч при 35ОО, 2940, 1725, 143О, 1880, 1180, Ц5О 1110, 850см- . .

Найдено,%Ю 75,8 j Н 10,2.

С20 НздО Моп.вес. 318,46.

Рассчитано,%Ю 75,43; Н 9,49.

Описанные результаты получают, если вместо пиридина используют триэтиламин в эквимотшрном колвчестве.

ПМР-спектр (вСЛСЕа): 4,2-Ш (1Н, ); 4,92т (1Н, Н); 5,4-5,7 m (ЗН, , Н-8, Н-15); 5,2 и 5,34т (2Н, Н-11)} 1Д2 в 1,275 и 5 (ЗН, ЗН, Н-;1 I-18)f 1,715 (6Н, Н-20, Н-21). Сигвеаал в ПМР-спектре прописаны от дельным атомам формулы 18 Л

20 б) Л.СОО

.2/

Сяособом примера 1 путем использов

НИН соответствукндюс исходных соединет нй получают следующие соединения:

1 /3-окси-2- -(Нис-л ен тадиенш1-2,4 )- -З-мвтилекцнклопентан-4 -ил-()-тр0нрхризантадат; j мол. вес 330,47 Rf 0,59 (смесь петролейного эфира и этилацетата 3:1). Найаено,%: С 75,2s Н. 8.9,. Рассчитано,%: С 76,32 ; Н 9,15. 1 р -окси-2у5 -(цис-бугенил- 2-) типенаикМ опеятан 4 5 (2,2-йИмвтип-3-{2,2--дихлорвинил)-unKnonponaH-lil - , карбоксила т;Рг 0,31 (смесь петролейного эфира Н этилацетата 3:1). Найаено,%: С 59,8; Н 6,4|С1 2О,0. C lgHAAOaCt { мол. вес 359,29. Рассчитано,%: С 60,17; Н 6,73; С1 19,74, . °1-А -Oкcи- 2 -(цис бутенш1 2) типенциклопентан 4/5 ,2-аиметш1 3- - (2,2-дифторвинил )циклопропан-ljEap6oKсила1 RC 0,34 (смесь петролейного эфира и этилацетата 3:1). Найаено,%: С 65,9; Н 7,2; F 11,О. .Fp ; Мои.вес 326,38. Рассчитано,%: С 66,24; Н 7,41; F 11,64. П р и м е р 2. 1 -Оксй 2 а-(,нс-енш1)3-метиленцшслопентан-«4 -ил- (-ь )-тра НС хризан гама т. О,358 г (1-трс нс-хризантемоврй кислоты (2,13 ммопь) -растворяют в 3 мл беавоаного бензола, и в раствор цобавля ют 2,94 МП (21,3 ммоль) триэтиламина. К полученной при этом суспензии прибав по каплям при перемешивании 272 м (226 МП, 1,59 ммоль) бензилового эфира хлормуравьиной кислоты. К полученной реакционной смеси добавляют 270,6 мг (1,в1ммолъ) 1/Ь , 4/5-циокси-2р.-(бут- -2-циС енил)-3-метйленциклопентана в 2 мл бензола. Реакционную смесь перемешивают в течение 16ч. при 70 С. Полученную таким образом реакционную смесь разбавляют 2О мл бензола и промывают 15 мл 2 Н. соляной кислоты. Солянокисдо-гаую фазу дважды экстрагируют пориия ми по 10 мл бензола. Органическую фазу объединяют Н встряхивают с Ю мл 5%-но го раствора бикарбоната натрия, вьюушивают над безводным сульфатом натрия, затем отгоняют бензол при уменьшенном давлении. При этом получают 320 мг сырого продукта, который хроматографируют на пластийе с сипикагелем в системе nei ролейный эфир:этш1ацет&т. 4:1. Фракции;с величиной 0,53 объединяют и упаривают при уменьшенном давлении при 4О С. Таким получают 158 мг (31%) 1 -Окси-2/5 -(6yiv-2-U,Hcенил)-3-метиленциклопентан-4 -ил-()tpwHC -хризантема та. Физико-химические характеристики это го соединения такие же, как в примере 1 Найдено,%: С 74,8; Н 1О,2. С2оНздО. Мол.вес. 318,46. Рассчитано,%: С 75,43; Н 9,49. Примерз. 1/3-Юкси-2/ -(бут -2-Цис-енил)-3-метиленциклопентан-4 1 -ил- ()-Трсз1НС-хризан тема т. Действуют так же, как в примере 2, с тем отличием, что к бензол- и триэтил- аминсоаержашему раствору хлорангидрида (+)-Трс(НС-хризантемовой кислоты добавляют 298,8 мг (1,59 ммоль) хлорангидрида (-1-)-транс-хризантемовой кислоты в 1 мл бензола. При этом получают 137 мг (27%) указанного в названии примера соединения, физико-химические характеристики которого совпадают с физико-химическими константами, приведенным в примере 1. Найдено,%: С 76,0; Н 9,9. Моя. вес. 318,46 Рассчитано,%: С 75,43; Н 9,49. Пример 4, 1|J -Окси-2 - бутип«2-цис-енил)-3- 4егаленцшшопентан-4 А ил-(+)-Транс-хризантемат. Действуют так же, как в примере 2, с тем отличием, что к бензол- и триэтия- аминсодержашему раствору ()-транс- хризантемовой кислоты ао впяют 182,1мг (1,59 ммоль) метансульфинипхлорида в 1 мл бензола. В качестве продукта, реакции получают 2О8 мг указанного в названии примера соединения, которое полностью идентично продукту, полученному в примере 1. Тот же продукт получают, когда вместо мета сульфонилхлорида используют тодуолсульфо- нилхлорид. Найдено,%: С 75,2; Н 9,5. Cg HgjjO . Мол.вес. 318,46 Рассчитано,%: С 75,43; Н 9,49. . П р и м е р 5. 1J3 KCK-2j9 ...(6yTw2Дис-енил)-3-метиленциклопентан-4 А -ил- -(+)-Трс(Нс-хризантема т. Действуют так же, ак в примере 2 с тем отличием, что к триэтиламинсодержа- шему бемэольному раствору (+)-Траиохризантемовой кислоты вместо 272 мг (1,59 ммоль) бензилового эфира хлормуравьиной кислоды добавляют 191,8 мг (1,59 ммолъ) пивалоилхлорида. В качестве продукта реакции получают 127,4 мг (25%) указанного в названии примера соединения, которое полностью идентично продукту, полученному в прим&ре 1. Найдено,%: С 74,9; Н 9,1. GgjjHjjjO. Мол.вес. 318,46 Рассчитано,%: С 75.43; Н 9,49. П p и м e p 6. 1/Ь-Окси-2 |Ь-(пент-2-Ч1,)-3-метилеициклопентан-4 р- -ил- (1) -тра НС -X ризан тема т. Действуют так же, как в .примере 1, . с тем отличием, что вместо 2Д г {12,4 ммоль) 1 /1 , 4| -циокси-2|3-(бур-2-и,ис-енил)-3-метиленциклопентана б& рут навеску 1 , 4 -аиокси-2-|а-(пент -2-и,ис-енил)-3-метиленцшслопёнтана, рав ную 2,26г (12,4 ммоль). В качестве продукта реакции получают 2,9 г (70,5%) соецинения указанного в названии примера. RP 0,55 (элюируют смесью петролейного эфира с этилацетатом на пластинах с силккагелем Me rck, 60 Т25 Н -ПМР-спектр () - 4,2т (ГН, Н-1); 4,92т(1Н, Н-4); 5,4-5,7ni (ЗН, Н-7, H-S, Н-14); O,99j: (ЗН, Н-20); 5,2 и 5,34т (2Н, Н-11); 1,12 и 1,273 и 5 (ЗН и ЗН, Н-18, Н-19); 1,713 (6Н, Н-20, Н-21). . С -ЯМР-спектр, ррт : 3 С-1 72,3O С-2 49,19; С-3 151; С-4 74,48; С-5 4О,30; С-6 34,99; С-7 126,84; С-8 121,14; С-9 2О,68; С-Ю 14,26; С-11 111,36; С-12 172,17, С-13 34,99; С-14 32,80; С-15 133,О6; С-16 135,52; G-17 28,73; С-18 2О,44; С-19 22,21; С-20 25,50; С-21 18,47. Найцено,%: С 74,7; Н 9,6. С. . Мол.вес. 332,48. Р ассчитано,%: С 75,86; Н 9,70. П р и мер 7. 1/i-Oкcи-2-YЗ-(пpoп-2-eнил )-3-метиленциклопен тан-4 ft -ил(+)-тро(нс-хризантемат, Действуют так же, как в примере 1, . с тем отличием, что берут 1,91 г ( (12,4 ммоль) 1 fi , 4/5 -аиокси-.(прО -2-енил)-3-метиленциклопентана. Получают 2,87 г (76%) соединения, указанного в названии примера. J Rf 0,52 (на пластине с силикателемМвгс1с 60 Г254 при элюировании сиетемой петролейный эфир:эт 1пацетат 1:4). ПМР-спектр (еВСе)б : 4,22 (1Н Н-1); 4,95т (1Н, Н-4); 5,38-5,72т (4Н, Н-7, Н-8, Н-8, Н-15); 5,2 и 5,34 1п(2Н, Н-1); 1,12 и 1,265 иЗ (ЗНи ЗН, Н-18 и Н-19); 1,713 (6Н, Н-2О, Н-21). Найаено,%: С 73,5; Н 9,0. Мол.вес. 304,43. Рассчитано,%: С 74,96; Н 9,27. П р и м е р 8. 1/5-OKCW-2 р-(бyт-2 цno-eнил)-Змeтилeнциклoпeнтaн-4 л-И№(+)-tpc(HC-эризантемат. 10 18 Действуют так же, как в примере 2, с тем отличием, что к раствору (+)-rptsiHc хризантемовой кислоты, содержащему бензол и триэтиламин, добавляют 334 мг (1,59 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты. В качестве продукта реакции получают 33 6,4 мг (66%) указанного в названии примера соединения, которое полностью идентично продукту, полученному в примере 1. Найдено,% С 75,0; Н 9,2. G HjoOj . Мол.вес. 318,4а Рассчитано,%: С 75, 9,49. П р и м е р 9. 1 -Окси-2 -(бу«.2ц,1лс -енил)-3-метиленциклопента-4 р ип(+)-транс-хризантемат. Действуют так же, как в примере 1, с тем отличием, что сначала 181,3 мг (1,59 ммоль) трифторуксусной кислоты растворяют в 1 мл бензола, после чего в раствор добавляют 2,94 мл (2,13 ммо/ триэтиламина и затем - 397 мг (2,13 ммоль) хлорангидрида ()-трс(нсхриаантемовой кислоты. В качестве продукта реакции получают 219,2 мг (43%) указанного в,.названии примера соединения, которое полностью идентично продукту, полученному в примере 1. Найдено,% : С 75,3;Н 9,1. 318,46. Рассчитано,%: С 75,43; Н 9,49. Пример 10. 1/&-Окс -2р-(бут -2-цис-енил)-3-метиленцшшопентан-4 /3 -ил-()-транс-хризантемат. Действуют так же, как в примере 9, с тем отличием, что используют 289,9мг .(4,26 ммоль) имидазола. В качестве продукта реакции получают 214,1 мг (42,%) указанного в названии примера соединения, которое полностью идентично продукту, полученному в примере 1. Найдено,% : : 74,9;Н 9,0. HgoOj . Мол.вес. 318,46. РассчиганоД: С 75,43; Н 9,49. Пример, показывающий дальнейщее превращение целевых продуктов. 3-Метшь-2-(бут 2-ци6-енил)-1-оксо-циклопена -2-.ен-4-ил{ч-)-транс-щ изантемат (цин&рин 1). 2г (6,28 ммоль) 1 -Окси-2э -(бут-2-.и,ио-енил)-3-метиленциклойентан-4 /J -ил(-Ь)-транс-Щ5изантемата pacTBOpsaoT в 18 мл ацетона,, перегнанного над перманганатом калия. Полученный раствор охлаждают до О - (-5)С и к раствору в течение получаса добавляют по каплям при перемешивании 3,52 г (9,42 ммоль) реагента Янсена (26,7 г оксида хрома (1У) и 23 мл концентрированной серной кислоты. 91О88 разбавленных водой до 100 мл). При проведении реакции следуют методу тонкослойной :фоматографии (на пластинке вз свпикагелЯ| которую проявляют смесью петролейного эфира с этиладетатом 4:1). Через ЗО мин после добавления избыток окисляющего средства разлагают 2 мл иаопропанола, после чего реакционную смесь разбавляют 5О мл воды. Водную фазу Экстрагируют трехкратно, каждый j)aa 20 мл петролейного эфира. Органичес кую зу упаривают и высушивают над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняют растворитель при и умень шенном давлении. Получают 1,9 г соеди йения, указанного в названии примера. . Полученный таким путем сырой по степени чистоты продукт хроматографв руют на пластинке из силикагеля с применением смеси петролейного эфира с этилацетатом (4:1). Фракции с показателем Rг 6,66 соеаиняют и упаривают при уменьшенном давлении 40С. Получают 1,51 г (76,3%) целевого соединения в чистом виде. R - 0,66 (сялйкагелевая пластинка С. Mehcic , проявление в смеси петролейного эфира с этилаце атом 4:1). ИК-спектр (пленка): ;1/мс(кс при 2900, 1715, 1660, 1180, 144О, 11ОО и 84О см. Как вщшо из представленных примеров, рспользование предлагаемых соединений позволяет значительно увеличить выход шшерина и упростить процесс его получения.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИ, ЧЕСКИ АКТИВНЫХ ИЛИ РАЦЕМИЧЕСКИХ СЛОЖНОЭФИРНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ХРИЗАНТЕМОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы ОН соо снг где воаороц, С -С.-алкил, CL-CU 1 -алкенил, R и 2 С -С.-аякил или галоген; знак (/4 обозначает ot - и/или - поло« жение; знак - обозначает - положение, отличающийся тем, что оптически активное или рацемическое замещен ное 1,4-аиокси-3-метиленааклопентановое производное общей формулы ОН но снг где R и знак - имеют указанные значения, подвергают взаимодействию в апротонном инертном органическом растворителе в присутствии основания с производным хризантемовой кисло1Ы общей формулы § (У) R2 и знакилл и где ( имеют указанные значения; Z представляет собой галоген, О OG 00 О езилокси-, тозилокс -, имидазолил-труппу или группу общей формулы -OuCO-Q, где Q С-С алкил,при необходимости замещенный галогеном, или фенил (алкил С. О5 оксигруппа, или 2 представляет собой группу общей формулы СНз -TC 2 У -- СО-О R где R, R2 и знаки л и - имеют указанные значения, при 10-70°С в среде инертного апротонного органического растворителя в присутствий третичного амина.