Способ получения конденсированных производных пиримидина в виде рацематов или оптических изомеров Советский патент 1985 года по МПК C07D471/04 A61K31/517 A61P37/08 

где R - R, n и X имеют указанные

значения,

обрабатывают карбонатом щелочного

металла при комнатной температуре

1181546

с последующим выделением цел -вого продукта в виде раце мата или оптического изоме ра.

Способ получения конденсированных производных пиримидина общей формулы /R (CH2) , HI о где R - водород или алкил с 1-4 атомами углерода; R алкил с 1-4 атомами углерода -j Rj, - галоген, водород или фенил} RI - алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода,, карбокси-циано-, карбогидразидогруппа, фенил, алкиламинокарбонил с 1-4 атомами углерода, формшт или алкил С 1-4 атомами углерода i R - алкил с 1-4 атомами углерода или фенилу Ry - алкил с 1-4 атомами углерода , и RJ- вместе с общим атомом. гати R азота образуют пиперидиновый цикл, П 0 или 1, или 2, в виде рацематов или оптических изомеров , о т л ичающийся тем, что соединения общей формулы ccH2) HI о СЛ где R-Rj и п имеют указанные знаС чения, или их оптические изомеры подвергают взаимодействию с солью иминия общей формулы fRi.e /х1 .е 00 Нб- HJ СЛ ; где R и имеют указанные значеОд ния -, X - галоген, при О-150 с и полученное соединение общей формулы х / ( «to-NjlvR, Ri . b

Изобретение относится к новым производным конденсированных пиримидинов или оптических изомеров которые обладают фармакологической активностью и используются в с тезе биологически активных соедине ний. . Известна реакция аминометиленирования активированной метиленовбй группы азолов при действии солей иминия при 0-150 С с последующей обработкой карбонатом щелочного металла при комнатной температуре 1. Цель изобретения - способ получ ния новых производных пиримидина, KOTojMiie могут быть использованы в синтезе биологически активных веществ. Поставленная цель достигается согласно способу получения конденс рованных производных пиримидина об щей формулы (сн.н, .где R - водород или алкил с 1-4 атомами углерода R - алкил с 1-4 атомами углерода-R - галоген, водород или фенил R. - алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода, карбокси-, циано-, карбогидразидогруп па, фенил, алкиламинокарбо нил с 1-4 атомами углерода фррмил или алкил с 1-4 ато мами углеродаj R - алкил с 1-4 атомами .углеро да ипи фенил; R - алкил с 1-4 атомами углерода, или R и Ry вместе с общим атомом азота образуют пиперидиновый «0 или 1, или 2, в виде рацемаили их оптических изомеров, ючающемуся в том, что соединеобщей формулы (.Кг «1с.тУСк, 1 5 , R - RJ и п имеют указанные зная, ли их оптические изомеры подают взаимодействию с солью имиобщей формулы ХлтП где R и R5 имеют указанные значения-, X - галоген, при О - и полученное соединение общей формулы М v I (сн,. 1 о где R - Ry, п и X имеют указанные значения, обрабатьшают карбйнатом щелочного металла при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или оптического изомера. Пример 1. 3,7 г диметилформамида прибавляют по каплям при 5-10С к раствору, содержащему 5,6 г фосгена в 50 мл дихлорметана. К полученной суспензии прибав ляют по каплям при 25-30 с раствор 3-этоксикарбонш1-6-метил-4-ок со-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а пиримидина ( г) в 20 м дихлорметана и перемешивания ;в течение 2 ч отгоняют растворитель. Твердый остаток суспендируют в эфи ре , нерастворившиеся кристаллы отфильтровьгеают и сушат. Получают 15,2 г (93%) хлорида 3-этоксикарбонил-6-метил-9-(диметилиминометил)-4-ОКСО-6,7,8,9-тетрагидро-АН-пиридор ,2-а пиримидина с т. пл. (с разложением). . Найдено, %: С 55,08, Н 6,81, N 12,78j Сг 10,90. C yHjiOlNjOj Вычислено, %: С.54,94; Н 6,77; 12,86; С1 10,82. Пример 2. 15,2 г хлорида 3-этоксикарбонил-6-метил-9-(диметилиминометил)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидина суспендируют в 40 мл (20 вес.об.%-ного) водного раствора карбоната натрия. Выпавшие крис таллы отфильтровывают и сушат. Получают 11,5 г (85%) 3-этоксикарбонил-6-метил-9-(диметиламинометилен)-4-оксо-4Н-пири,цо l ,2-а пиримидина, который плавится после перекристаллизации из этанола при 135-137 С. Найдено, %: С 61,52-, Н 7,33$ N 14,29. Ci4H2iNj03 Вычислено, %: С 61,84; Н 7,27 N 14,42. Примеры 3-10. 10,0 ммоль .исходного вещества (табл. 1) раст воряют в 7,3 г диметилфоиамида и к реакционной смеси при 15-20С добавляют 3,1 г треххлористого фос фора. Реакционную смесь при комнат ной температуре перемешивают в течение 2 ч и затем выпивают на 30 льда. 20 вес/об.%-ным водным раствором карбоната натрия устанавливают рН раствора 6-6,5. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промьша nt водой, сушат и перекристаллизов вают. Полученные соединения и их физические характеристики приведены в табл. 1. 464 Примеры 11-13. 10,0 ммоль исходного вещества (табл. 2) растворяют в 15 мл дихлорэтана.. К раствору при 15-20С добавляют 1,5 г диметилформамида и 3,1 г треххлористого фосфора. Реакционную смесь в течение получаса при комнатной температуре и затем в течение 2 ч при перемешивают и выливают на 20 г льда.20 вес/об.%-ным водным раствором карбоната натрия устанавливают рН реакционной смеси 6,5-7. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют 2-15 мл дихлорэтана. Объединенные органические фазы сушат безводным сульфатом натрия. Дихлорэтан отгоняют и к остатку добавляют эфир. Вьтавшие кристаллы отфильтровьшают, промьгеают водой, сушат и затем кипятят с эфиром. Полученные соединения и их физические характеристики приведены в табл. 2. Примеры 14-17. 10,0 ммоль исходного вещества (табл. 3) раСтворяют в 7,3 г диметилформамида. К реакционной смеси при 15-20 0 добавляют 4,3 г оксохлорида фосфора. Реакционную смесь перемешивают полчаса при комнатной температуре и 1 ч на кипящей водяной бане, затем охлажденную реакционную смесь выливают на 30 г льда. 20 вес/об.%-ным водным раствором карбоната натрия. устанавливают рН полученного раствора 6,5-7,0. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и затем кристаллизуют. Полученные соединения и их физические характеристики приведены в табл. 3. Примеры 18-21. 5,0 ммоль исходного вещества (табл. 4) растворяют в 7 мл дихлорэтана. К раствору последовательно добавляют 1,3 N-метилформанилида и 1,5 г оксохлорида фосфора. Реакционную смесь 30 мин перемешивают ripn комнатной температуре и затем 2 ч кипятят. После охлаждения реакционную смесь выливают на 10 г льда и 20 вес/об.%-ным раствором карбодата натрия устанавливают рН 7. Органическую и водную фазы разделяют и водный слой встряхивают с мл диэлорэтана. Объединенные органические растворы сушат безводным сульфатом натрия и затем дихлорэтан отгоняют. Остаток от перегонки обрабатывают спиртом, а затем 10 мл эфира. Выпадающие при охлаждении кристаллы отфильтровьшают, промьшают эфиром и сушат.

Полученные соединения и их физические характеристики приведены в табл. 4.

П р .и м е р ы 22-29. 10,0 ммол исходного вещества (табл. 5) растворяют в 7,3 г диметилформамвда. К реакционной смеси при 15-20 С добавляют 3,1 г оксохлорида фосфора. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной TeMnepaTyiie, 1 ч при 55-60°С и затем 30 мин при . Образующуюся соль 9-(диметилиминометил)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1 ,2-а пиримидина без выделения гидролизируют « следующим способом до 9-формйл-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидина: охлажденную до комнатной температуры реакционную смесь вьшивают на лед и 20 вес/об.%-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН раствора 6-6,5. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промьтают водой, сушат и кристаллизуют из приведенного в табл. 5 растворителя.

Полученные соединения и их физические характеристики приведены в табл. 5.

Пример 30. 10,0 ммоль 6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1 ,2-а2пиримидина растворяют в 7,3 г диметнлформамида. К раствору при 15-20 С прибавляют по каплям 1,55 г оксохлорида фосфора. Затем реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 24 ч. Образующуюся соль 9-(диметилиминометил)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1 ,2-аЗпиримидина без выделения гидролизируют следующим способом до 9-формил-6-метил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидина: смесь выливают на 30 г льда и 20 вес/об.%-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН раствора 6-6,5. Получают 0,96 г продукта. Маточный раствор встряхивают с 2-10 мл бензола Объединенные бензольные экстракты су :ат безводным сульфатом натрия.

растворитель отгоняют и остаток обрабатывают зтанолом..

Получают 0,44 г продукта, общий вькод 73%.

Найдено, %:

С 62,74; Н 6,41;

N 14,51.

С в пг гОаВычислено,

%: С 62,49-, Н 6,30; N 14,57.

Примеры 31-33. 10,0 ммоль исходного вещества (табл. 6) растворяют в 7,3 г диметилформамида. К реакционной смеси при 15-20 С добавляют 3,1 г оксохлорида фосфора. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, 1 ч при 55-60С и 30 мин при 90с. Образующуюся соль 9-(диметилиминометил)-:4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4НпиридоС1 2-aJпиpимидинa без выделения переводят следующим способом в 9-этоксиметилен-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-aJnHpHMHдин: реакционную смесь обрабатывают 20 мл этанола, абсолютированного этилатом магния, затем 1 ч перемешивают при , выливают в 100 мл воды и 20 вес./об.%-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН 7 Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из приведенного в таблице растворителя.

Полученные соединения и их физические характеристики приведены в табл. 6.

Пример 34. К смеси, содержащей 5,0 ммоль 3-фенил-6-мет.ш1-4-ОКСО-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидина и 1,77 г N,N-диэтилбeнзaмидa, добавляют при 15-20°С 1,5 г оксохлорида-фосфора. Реакционную смесь перемешивают полчаса при и затем 1 ч при 90 С. Образующуюся соль 9-(диэтилиминофенилметил)-3-фенил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидина без выделения гидролизируют следующим способом: к реакционной смеси после охлаждения добавляют 15 г ледяной воды и затем перемешивают в течении получаса. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Получают 0,6 г (34,8%) 9- б нзоил-3-фенил-6.-метил-4-оксо-1 ,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо 1-,2-а пйримидина. После перекристаллизации :из этанола соединение плавится :при . . Найдено, %: С 76,41i Н 5,83-, N 8,25. Cj2H2oNiOi. Вычислено, %: С 76,72$ Н 5,85/ N 8,13. . , Пример 35. К смеси, сод жащей 10,0 ммоль 3-этоксикарбонил -6-метил-4-оксо-6., 7,8,9-тeтpaгидp -4H-пиpидot1,2-а пиримидина и 3,54 г К,Ы-диэтилбензамида, при 15-20 С добавляют 3,1 г оксохлори фосфора. Реакционную смесь, переме вают полчаса при и затем 1 ч при 90 С. Образующуюся соль 9-(ди этилиминофенилметил)-3-этоксикарб НИЛ-4-РКСО-6,7,8,9-тетраг рщро-4Н-пиридор ,2-а}пиримидина без выде ния переводят в 9-(диэтилaминoфeнилмeтилeн)-3-зтoкcикapбoнил-4-ок со-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо fl,2-ajпиримидин следующим способом. Охлажденную реакционную смес выливают на 30 г льда. Подкисленную реакционную смесь экстрагирую 315 мл эфира. Водный раствор нейтрализуют 20 вес/об.%-ным раст вором карбоната натрия и затем экстрагируют 3-.30 мл бензола. Объ диненные бензольные фракции сушат безводным сульфатом натрия и зате бензол отгоняют. Маслянистый остаток перемешивают с 10 мл 0,5 N раствора соляной кислоты 1 ч при комнатной температуре и 1 ч при . Вьтадающие после охлаждения кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают. 1,25 г (36,8%) 9-бензоил-3-этоксикарбонил-6-метил-4-оксо-1 .,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо.1 ,2-аЗпиримцдина. После перекристаллизации из этанола соеди. нение плавится при 166-167 0. Найдено, %: С 67,24; Н 5,92: i N 8,18. C jHjgN O,. .Вычислено, %: С 67, Н 5,92; N 8,23. Пример 36. 2,18 г 6-метил -2,3-(1-метилтриметилен)-4-оксо -6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо Cl,2-а пиримидина растворяют в 7,3 г диметилформамида. К реакцио ной смеси при 15-20 С и пегремедпиванйи прибавляют по каплям 3,1 г 5468 оксохлорида фосфора. Реакционную смесь перемешивают в течение 90 мин, Образующийся хлорид 6-метил-79-(диметилиминометил)-2,3-(1-метилтриметилен)-4-ОКСО-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пИридо 1,2-аj пиримидина перерабатывают без выделения следующим способом: реакционную смесь выливают на 50 г льда и перемешивают 15 мин, причем гидролизуют до 6-метил-9-(диметиламинометилен)-2,3-(1-метиптриметилен)-4-ОКСО-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидина 20 вес/об.%ным раствором карбоната натрия (устанавливают рН реакционной смеси 7). Выпадающие кристалл1л отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 1,18т (46%) 6-метил-9-формил-2.3-(1-метилтриметилен)-4-оксо- 1 ,6,7,8-тетрагидро-Н-пиридо 1,2-а пиримццина. После перекристаллизации из этанола соединение плавится при . Найдено, %: С 68,45; Н 7,32; N 11,38. C H jNjOj. Вычислено, С 68,27; Н 7,37,N 11,37. Пример 37. К смеси, содержащей 0,95 г З-циано-6-метил-4-ОКСО-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидина и 1 ,5 N-метилпирролидона, добавляют 2,3 г оксохлорида фосфора. Реакционную, смесь перемешивают полчаса при комнатной температуре, 1 ч при и 1 ч на кипящей водяной бане. Охлажденную реакционную смесь выливают на 15 г льда и затем экстрагируют с 210 мл хлороформа. 20 вес/об.%-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН водной фазы 6,5-7,0. Вьшадающий в осадок продукт отфильтровьшают, промьшают водой и сушат, Получают 0,6 г (44%) 3-циано-6-метш1-4-оксо-9-(К-метил-2-пирролидинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-aJ пири- . мидина. После перекристаллизации из этилацетата соединение плавится при 151-152с. Найдено, I: С 66,20; Н 6,76; 20,79. C. ..... Вычислено %: С 66,65j Н 6,70; N20,77. 9 , Пример 38. 3,28 г (i-)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а}пиримидина ( +133°, /с 2ft, метанол) растворяют в 14,6 F диметилформамида. К реакционной смеси при 15-20 С добавляют 3,06 г оксохлорида фосфора. Реакционную смесь оставляют стоять 24 ч при комнатной температуре и затем выпивают на 60 г мелкоизмельченного льда. 20 вес/об.%ным раствором карбоната натрия устанавливают рН раствора 6,5-7,0. Реакционную смесь экстрагируют 3-30 мл бензола. Объединенные бензольные фракции сушат безводным сульфатом натрия, затем бензол отгоняют. К остатку добавляют 15 мл диэтилового эфира. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, про мывают дизтиловым эфиром и сушат Получают 1,5 г (40%) (+)-9-формил-6-метил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо 1 ,2-а пиримидина, который плавится при 102-104С. (oLl° н-25% /с 2/, метанол). Пример 39. 11,8 г (+)-3-этоксикарбонил-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тет рагидро-4Н-пиридо 1 ,2-а пиримидина (о.р +122,5 , с 2, этанол) растворяют в 70 мл дихлорэтана. При 15-20 С добавляют 7,3 г диметилформамида и 15,3 г оксохлорида фосфора. Реакционную смесь перемешивают полчаса при ком натной температуре и 2 ч при 60 С. Реакционную смесь охлаждают и выливают на 1 50 г льда. 20 вес/об, %-ным раствором карбоната натрия устанавли вают рН реакционной смеси 6,5-7 ,О.Дв фазы разделяют и водную фазу экстраги руют мл дихлорэтана.Объединенн дихлорэтановые фракции сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и к остатку добавляю 50 мл диэтилового эфира. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промыва ют диэтиловымэфиром и сушат. Получают 11,4 г (78Z) (-)-З-этоксикарбонил-9-(диметиламинометилен)-6-метш1-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-аJпиримидина После перекристаллизации из этилацетата соединение плавится при 115-116°С. ( ) , с 2, метанол). Пример. 40. 23,6 г (+)-3гоксикарбонил-6-метил-4-оксо4610-6,7,8,9-тетраг1Здро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидина ( +112,5, с 2, этанол) растворяют в 73 г диметилформамида. К раствору при 15-20 С добавляют 30,6 г оксохлорида фосфора. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают на 300 г мелкоколртого льда и 20 вес/об.%-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН 7. Раствор экстрагируют 4100 мл бензола. Объединенные бензольные фракции сушат безводным сульфатом натрия, и затем отгоняют бензол. Оставшееся масло растворяют в 130 мл 0,5 N раствора соляной кислоты и перемешивают 1 ч при комнатной температуре и 1 ч при . 20 вес/ /об.%-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН двухфазной реакционной смеси 5. Затем реакционную смесь встряхивают с 1-100 и 2-50 мл бензола. Объединенные бензольные фракции сушат безводным сульфатом натрия. Бензол отгоняют и к остатку добавляют 40 мл диэтилового эфира и 10 мл петролейного эфира. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промьгеают эфиром и сушат. Получают 17,2 г (65%) (+)-3-этоксикарбонил-6-метил-9-формил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-аЗпиримидина. Соединение очищают методом хроматографии на колонке (силикагель), после чего оно плавится при 93-94 С. ( +39, с 2, метанол). Пример 41. 5,0 мМ 9-(Ы-фенил-Ы-метиламинометилен)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидина растворяют в 3,6 г диметилформамида. К раствору прибавляют по каплям при 15-20 С 1,55 г оксохиорида фосфора. Реакционную смесь перемешивают полчаса при комнатной температуре и 1 ч на кипящей водяной бане. Охлажденную реакционную смесь выливают на 15 г мелкоизмельченного льда и 20 вес/об.%-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН раствора 6,5-7,0. Выпадающие кристаллы отфильтровьшают и промывают водой. Получают 0,9 г (58%) 9-(N-фeнил-N-мeтилaминoмeтилeн)-3-фopмил-6метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н- -пиридо 1,2-аЗпиримидиНа. После пе11 . рекристаллизации из этанола соединение плавится при 260-261 С. Пример42. 5,0 ммоль 3-эт с жарбонил-А-оксо б,7,8,9-тетрагид ропирроло- 1 (2-а7пиримидина растворяют в 7,Q-дихлорэтана и к раствору добавляют 0,73 -г диметилформамида и 1,55 г оксохпорнра фосфора. Реак ционную смесь перемешивают полчаса при комнатной температуре, 1 ч при и полчаса на кипящей водяной бане. Охлажденную реакционную смес выливают на 15 г мелкоизмельченного льда и 20 вес/об,%-ным раствором карбоната натрия устанавливают при рН 6,5-7,0. Фазы разделяют. Водный слой экстрагируют 2-10 м дихлорэтана. Объединенные органиче кие слои сушат безводным .сульфатом натрия и отгоняют растворитель. К маслянистому остатку добавляют 10 м диэтилового .эфира и кристаллы отфильтровывают . Получают 0,75 г (58%) 8-(диметил аминометилен)-З-этоксикарбонил-4-ок со-4,6,7,8-тетрагидропирроло 1,2-aJпиримидина, т. пл. . Найдено, %: С 59,30j Н 6,50; N 15,96. 13 п эОзВычислено, Т.: С 59,18; Н 6,37; N 15,78. кл Пример 43. 5,0 ммоль 3-циа но-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидина растворяют в 7,0 мл дихлорэтана. К смеси добавляют 1,2 форманилида и 1,55 г оксохлорида фосфора. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре, выливают на 15 г мелкоизмельченного льда и 20 вес/об.%-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН 6,5-7,0. Фа зы разделяют и водный слой экстрагируют 2-10 мл дихлорэтана. Объединенные органические слои сушат безводным сульфатом натрия и затем отгоняют, растворитель. Маслянистый остаток обрабатывают этанолом, затем его.кристаллизуют из смеси этанол - диэтиловый эфир. Получают 0,85 г (58%) З-циано-9-(фениламинометилен)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-ЗН-пиридо 1 ,2-а пиримйдина. После перекристаллизации из этанола он плавится при 207°С. 46 Найдено, %: С 69,86; Н 5,74, N 19,02. . Вычислено, %: С 69,85; Н 5,50} N 19,17. Пример 44. О,95 г З-циано-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а2пиримидина растворяют в 3,1 диметилформамида. К реакционной смеси добавляют 1,55 г оксохлорида фосфора при 15-20 С, затем 2 ч перемешивают при.комнатной температуре. После этого смесь разлагают 10 мл абсолютированного этилат магния этанола и полчаса кипятят. Расслоившуюся реакционную смесь выливают в 50 мл ледяной воды, причем рН смеси постоянно поддерживается равным 7 с помощью 20 вес/об.%-ног6 раствора карбоната натрия. Выпадающие кристаллы отфильтровывают и промьтают водой. Получают 0,9 г (74%) З-циано-9-этоксиметилен-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо f 1,2-аЗ пиримидина. После перекристаллизации из этанола соединение не дает депрессии температуры плавления смешанной пробы с продуктом, полученным ранее. Пример 45. Аналогично примеру 44 получают, исходя из 3-зтоксикарбонил-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидина, .З-этоксикарбонил-9-этоксиметилен-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидин. Соединение не дает депрессии температуры плавления с продуктом -смешанной пробы, полученным ранее. Пример 46. 5,0 ммоль 3-циано-6-метил-4-окср-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1 ,2-aJпиpимидина растворяют в 10 мл диэлорэтана. К раствору добавляют 1,3 г N-метилформанилида и 1,5 г оксохлорида фосфора. Охлажденную реакционную смесь выливают на 10 г льда. 20 вес/об.%-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН раствора 7. Органическую и водную фазы разделяют и водный слой экстрагируют 2-10 мл дихлорэтана. Объединенные дихлорэтановые фракции сушат безводным сульфатом натрия. После фильтрации дихлорэтан отгоняют. Остаток обрабатывают этанолом. Остаток кристаллизуют из смеси 5 мл тилацетата и 15 мл диэтилового эфира. Вьтадающие кристаллы охлаж дают, отфильтровьтают и промьтают этилацетатом. Получают 1,25 г (82%) З-циано-ме тил-9-(N-метиланилинометилен)-4-ОКСО-6, ,В, 9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-ajпиримидина, который по ле перекристаллизации из этилацет та плавится при 161-163 С. Найдено, %: С 70,53; Н 6,03; N 18,03. . Вычислено, %: С 70,57; Н 5,92; N 18,29. Пример 47. 50 ммоль 3-метоксикарбоншт-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо tl,2-а пиримвдина перемешивают 30 мин при комнатной температуре и 60 мин с флегмой в смеси, соде жащей 70 мл дихлорэтана, 7,3 г Н,Ы-диметилформамида и 15,3 г оксохлорида фосфора. Охлажденную реакционную смесь вьшивают на 150 г льда и 20 вес/об.%-ным раствором карбоната натрия доводят ее до нейтральной реакции. Две фазы разделяют и водный слой экстрагируют 275 мл дихлорэтана. Объединенные органические фазы сушат безводным сульфатом натрия и затем концентрируют. Остаток обрабатьшают этилацетатом, затем кристаллизуют его из этанола (30 мл). Получают 7,8 г (70%) 3-метоксикарбонил-6-метил-9-диметиламинометилен-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидйна, который после перекристаллизации из этанола плавится при 180С. Найдено, %: С 60,30; Н 7,10; N 14,96. C.-,|Hi9NjOj. Вычислено, %: С 60,03; Н 6,91; N 15,17. Пример 48. 5,0 ммоль 6,8-диметил-4-Ьксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидин-3-карбоксамида растворяют в 3,15 г диметилформамида. К реакционной , смеси прибавляют по каплям при 20 1,5 г оксохлорида фосфора. Затем реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь, рН которой с помощью 20 вес/об.%-ного ,ра .твора карбоната натрия доводят 6.14 до нейтрального, выливают на 15 г льда. Выпадающие кристаллы после охлаждения отфильтровывают и промывают водой. . Получают 1 г (78%) З-циано-6,8-диметил-9-диметиламинометилен-4-оксо-б, 7,8,9-тетрагидро- 4Н-пиридо tl,2-аЗпиримидина, который после перекристаллизации из этанола плавится при 133-135 0. Найдено, %: С 65,28; Н 7,13 N 21,56. . Вычислено, %: С 65,095 Н 7,02N 21,69. Пример 49. 5,0 ммоль 3-этил-2,6-диметил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагииро-4Н-пиридо tl 2 а пиримвдина растворяют в 3,65 г диметипформамида. К реакционной смеси добавляют при 15-20 0 1,5 г оксохлорида фосфора. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, 1 ч при Г 55-60 с и полчаса при 90°С. Образующуюся соль З-этил-9-диметилимино-. метил-2,6-диметил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо l,2-a пиримидина без выделения гидролизуют следующим способом в З-этил-9-формил-2,6-диметш1-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пйридо 1,2-а пиримидин: охлажденную реакционную смесь выливают на 15 г льдаи 20 вес/об.%-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН раствора 6,0-6,5. Вьтадающие кристаллы отфильтровьгеают и промьгеают водой. Получают 0,85 г (72,5%) кристаллического вещества, которое после перекристаллизации из этилацетата плавится при . Найдено, %: С 66,64; Н 7,74; N 11,96. C H gNaOz. Вычислено %: С 66,60-, Н N 11,86, Пример 50. 3,8 ммоль 2-феншт-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо Cl,2-а пиримидина суспендируют в 3 г диметилформамида.р К реакционной смеси при 15-20 С прибавляют по каплям 1,5 г оксохлорида фосфора. Затем смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре и 2 ч при 55-60С. Охлажденную реакционную смесь вьшивают на 15 г льда и 20 вес/об.%-ным. раствором

15

карбоната натрия устанавливают рН раствора 7. Вьтадающее кристалличекое вещество отфильтровьгеают и промывают водой.

Получают 1,1 г (89,4) 2-фенил-3-формил-6-метил-9-диметиламинометилен-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-ajпиримидина. После перекристаллизации из этанола соединение плавится при 205 С.

Найдено, %: С 69,85; Н 6,67; N 13,08.

.

Вычислено, %: С 70,34; Н 6,52; N 12,95.

Пример 51. 1,5 ммоль 7-этоксикарбонил-З-фенил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо l , пиримидина кипятят 1 ч в смеси 5 мл дихлорэтана, 0,22 г ди- метилформамида и 0,Л6 г оксохлорида фосфора. Охлажденную реакционную смесь выливают на 5 г льда и 20 вес/об.%-ным раствором карбоната натрия устанавливают значение рН 7. Фазы.разделяют и водный слой экстрагируют мл дихлорэтана. Объединенные органические фазы сушат безводным, сульфатом натрия и растворитель отгоняют. Оставшийся 9-диметиламинометилен-7-эт ок сик арбо нил-3-фенил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо .1,2-аЗпиримидин без вьщеления гидролизуют следующим способом: перемешивают 3 ч при комнатной температуре в 3 мл 0,5N раствора соляной кислоты. Выпадающее кристаллическое вещество отфильтровывают и промьгоают водой. Получают 0,3 г (61%) 7-этоксикарбо нил-3-фенил-9-формил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо l,2-а пиримидина, который после перекристаллизации из этанола плавится при .

Найдено, Z: С 66,80; Н 5,63, N 8,48.

Ci8Hi{i.N204Вычислено, %: С 66,25; Н 5,56; N 8,58.

Пример 52.5,О ммоль 6-метил-4-оксо-2-пиперидил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидина растворяют в 3,65 г диметилформамида. К реакционной смеси при 15-20 С добавляют 1,5 г оксохлорида фосфора. Смесь перемешивают 6 ч при комнатной температуре и

54616

затем выпивают на 20 г льда. 20 вес/об.%-ным раствором карбоната натрия устанавливают значение рН 6,0-6,5. Нейтральный раствор экстрагируют мл бензола. Объединенные бензольные фракции сушат безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют. Остаток обрабатывают этилацетатом. Маслянистое

вещество растирают с петролейным эфиром.

Получают 0,6 г (43%) 9-формил-6-метил-4-оксо-2-пипериДил-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо

1,2-а}пиримидина, который после перекристаллизации из этанола плАвнтся при 20б-207°С.

Найдено, %: С 64,84; Н 7,74; N 15,40.

.NjOj. .

Вычислено, %: С 65,43; Н 7,69; N 15,26.

Пример53. 10,0 ммоль 3-этоксикарбонилэтил-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а2пиримидипа растворяют в 7,3 г диметилформамида. К реакционной смеси при 20°С прибавляют по каплям 3,1 г оксохлорида фосфора.

Затем смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и 2 ч при 60 С. Реакционную-смесь охлаждают и выливают на 30 г льда. 20 вес/об.%-ным раствором карбоната

натрия устанавливают рН 7. Выпадающее кристаллическое вещество после охлаждения отфильтровывают и промывают водой.

Получают 2,2 г (79%) 3-этокс.икар

бонилэтил-9-формш1-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2га пиримидина, который после перекристаллизации из этанола плавится при 112°С.

Найдено, %: С 61,62, Н 7,02, N 9,51.

.

Вычислено, %: С 61,63-, Н6,90; N 9,58.

Пример 54. Аналогично примеру 50 получают, исходя из 10 мМ (+)-3-карбокси-6-метшт-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидина ( +116,

с 2, метанол), 1,2 г (38%)

(-)-3-карбокси-9-диметиламинометилен-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1 52-аЗпиримидина. После 17 перекристаллизации из этанола соединение при (aiij -497° + 5, с 1, метантэл) , Пример 55. Аналогично пр меру 46 получают исходя из 10,0 м 3-этоксикарбонил-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тётраг1Щро-4Н-пиридо Р,2-ajпиримидина, 2,3 г Ы-формилпиперидина и 3,1 г оксохлорида фос фора 3-, 25 г (98%) 3-этоксикарбонип -9-пипер1адинометиле -6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-аЗпиримидина. После перекристаллизации из этанола соединение не дает депрессии температуры плав ления смешанной пробы с соединение полученным ранее. Пример 56. 10,0 ммоль 3,6-диметил-4-оксо-6,7,8,9-тетраги оо-4Н-пиридо 1,2-aJ пиримидина растворяют в 20 мл дихлорэтана. Ре акционную смесь перемешивают с 2,3 г N-формилпиперидина и 3,1 г оксохлорида фосфора 30 мин при ком натной температуре и 1 ч при кипячении. Охлажденную реакционную сме выливают на 20 г льда, 20 вес/об. ным раствором карбоната натрия ус танавливают значение рН 7. Фазы р деляют и водный слой экстрагируют мл дихлорэтана. Объединенные дихлорэтановые фракции сушат суль том натрия, затем отгоняют раство ритель. Образующийся 3,6-диметил-9-пиперидинометипен-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидин перемешивают в 15 мл раствора соляной кислоты 1 при комнатной температуре. Осаждаю щийся кристаллический продукт отфильтровывают и промьгоают водой.Получают 1,1 г (53%) 9-формил-3,6-диметил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо Cl ,2-а пиримвдина. После перекристаллизации из этанола соединение не дает депрессии температуры плавления с продуктом полученным по примеру 26. Пример 57. Аналогично при мерам 11-13, используя в качестве исходного вещества 3-этоксикарбоНИЛ-4-ОКсо-4,6,7,8,9,10-гексагидро азепино 1,2-ajпиримидин, получа;ют 3-этоксикарбонил-9-(диметиламинометилен)-4-ОКСО-4,6,7,8,9,10-гексагидроазепино 1,2-а пиримидин с выходом 52%, т. пл. 138°С. 46 18 Найдено, %: С 61,93-, Н 7,38, N 14,51. is ziNjOj. Вычислено, %: С 61,84 Н 7,2; N 14,42. Пример 58. Аналогично примерам 11-13, используя в качестве исходного вещества 3-этоксикарбонил-6-метил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагадропирроло Cl ,2-аЗпирим1адин, полу чают 3-этоксикарбонил-9-(диметиламинометилен)-6-метил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло l,2-аJ пиримидин с выходом 60%, который после кристаллизации из этилацетата плавится при . Найдено, %: С 60,90j Н 7,06v N 15,04. . Вычислено, %: С 60,64j Н 6,91; N 15,15. Пример 59. Аналогично примерам 3-10, используя в качестве исходного вещества З-карбокси-4-оксо-4-6,7,8-тетрагидропирроло 1,2-а пиримидин, получают 9- диметиламинометилец}-З-карбокси-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло 1,2-аЗ пиримидин с выходом 81%, который после кристаллизации из диметилформамкда плавится при 292295С. Найдено, %: С 56,25; Н 5,66, N 17,76. C HijNjOj. Вычислено, %: С 56,16; Н 5,57; N 17,86. Пример 60. Аналогично примерам 22-29, используя в качестве исходного вещества 2,3-триметилен-7-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо С1,2-аЗ пиримидин, получают 2, 3-триметилен-7-метил-9-формил-4-ОКСО-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-aJпиp J идин с выходом 25%, который после выделения на хроматографической колонке с окисью алюминия (элюент - бенэол) плавится при 137с. Найдено, %: С 66,95; Н 6,85; N 12,20. . Вычислено, %: С 67,22j-H 6,94 N12,06. Пример 61. 10,0 ымопь 2,3-тетраметилен-4-оксо-6,7,8,919-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-aJ пиримидина растворяют в 7,3 г диметилформамида и при 15-20 С добавляют 3, 1 фосфороксихлорида. Реакционную смесь в течение 2 ч перемешивают при и в течение 1 ч на кипящей водяной бане, затем охлаждают и выливают на 30 г льда, рН полученного раствора посредством 20%-н го водного раствора карбоната натрия доводят до 7,0. Вьщелившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают водой и затем вьюушивают получают 2,3-тетраметилен-9-формил -4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пири дор ,2-а пиримидин с выходом 67%, который после вьщеления на хроматографической колонке на кизельгеле-60.(Мерк, 0,2-0,5 мм) (злюэнт бензол) плавится при 160-161С. Найдено, %: С 67,14; Н 6,87; N 11,94. C jHigNjOs. Вычислено, %: С 67,22; Н 6,94 N 12,06. Пример 62. Аналогично при меру 61, используя в качестве исходного вещества 2,3-тетраметилен-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо р,2-а пиримидин, получают 2,3-тетраметилен-6-метил-96-формил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пирир,о 1,2-а пиримидин с выходом 58%, который плавится при 128с. Найдено, %: С 67,95; Н 7,23i N 11,55. Ci H-ijNzOi. Вычислено, %: С 68,27 Н 7,36; N 11,38. Фармакологические данные. Возникающие за счет взаимодействия .между антигенами и антителами аллергические реакции протекают в различных органах и тканях по разному. Одной из наиболее частых форм аллергии является астма. Для .ее лечения широко применяется динатрийхромоглюкат (кромолиннатрий) (1,3-$ис(2-карбоксихромон-5-илокси)-2-гидроксипропан, интал). Действие соединений общей формулы t превосход1гг действие динатрийхромглюката. В табл. 7 приводятся данные результатов экспериментов по тесту пассивной кожной анафилаксии. Эти эксперименты проводились на крысах. Токсичность соединений общей формулы (t) ничтожна и применительно к крысам и мьшгам составляет в общем LD... 500 мг/кг при перораль; 50 ном введении. vO о «4 iriIT . о R a tt о n Ю . 1Л о u я о c; §g-g&g

R О

я ь г

§

л

я m

(-

so (UQ

со fi

vO

ГО

СЧ

о

«M

I

о о

CM

5 и

чо (

л CQ

О

m о I

О)

m

, U gg.

0)

, r ts

о j ON as

& о о s

iii Ь 00 I я

04) « о I

d t s « P.tM

9 I Э

S

1vO vO S - CO I I

& ft ft (U

2

I «

. ,i

кк о f-,

чs U rt

Ih iri p

0, о Ьо

I I uб

t-s

иж I Ip.

«ta g o

OSS „

oя f- 00I я

p,с 0) -as I

яs s r t- cX

X( I I I(U vO vOо.-.

COs I Ip.-

40

1Л

см vO CT соr o

о -

o s

in 00

CO

O 00

« A

CM CM

vO VO

;

n

s

и

ON r.

I I I I-t

« ел SB flJ Г

00 I CvJ

« О

S. ё

:04 ж t:

t аз о «sо

о Г-Ч

О) 0) oS

.. ICO I cd

fttt оId& о t о t

«I оftо I1 p. CM

P M о к f.

0 rt

(U s . о 0)

s «

о vO I t

h 00 Ite

.(U ffiI

- о g I

Й00 о S CM Zr CM

m «(-

i I«

O vD о ,-,

cd -

INO о

I I

COI I

3

VO. 00

vO

sr vO

00 vO

04

о

ю

. t к ь « о w s I a«-

a

%o r

см «

in о

о

o

sr

- sf

r«

vC

vO

o

0

00 00

о

M

«

h

vO

СП

.

r.

r

Яп

gl& .§§

1 -

0 «

ITl

VO

r

О I

О (4 g К К P. S

Ь ж 10) 5 О h P.

u Id sr t. „ SI 0) .5 „ Ж -4- h В g.

Ills

л« r-I

) 00 I nt

o a: с

« о I

jB vf t h U 00 I (t)

JSIS r. n. еч

X ys H tf f

- - 0) VO S .-.

f

I 2 I u«- as

t« Э y о о ed о 5 ilj X a о. e$ ц

PO I

f.00 - «J

U I I

2r. о S

I A

I « ct о I .1 vo acvi 40 I g. « о sf о t.-

о ts

CN|

CNI

X) f4

PO

О vO

СЧ

РЧ

«Л

yi

«

«n

Р

fo

vO

es fs

cs

(S

fO

r

г.

vO

чО

t4

o

°r. аГ

EC л

R

Id n

O О

Т Г

о

Ёо i и

g. Г F &

ct-o- o ас с II «- I-I

- /-Ч ОО I «

:а,

is ,CN

X «H W

0 VOX -.

&

371181546

Испытуемые соединения

Динатрийхромоглюкат

8-С(фвниламино)метилен3-3-карбокси-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло f1,2-га |пиримидинацетат

8-(фeнилaминo)мeтшleнJ-3-кapбoкcи-6-мeтил-4-oкco-4,6,7,8-тетрагидропирроло О,2-а}пиримидин

9-(Гидроксифеннпаминр) метиленЗ 3-карбокси-6-метил-4-ОКСО-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо Ql,2-aJпиримидин .

9- (З-Метилфениламино)метелен }-3-карбокси-6-метил-4-ОКСО-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо- 1,2-aJпиpимидин

9- (2-Карбоксифениламино)метилен -3-карбокси-6-меТИЛ-4-СГКСО-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1 ,2-а2пиримидин

9-(4-Карбоксиметш1фениламино)метилен -3-карбокси-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидин

9-(3-Пиридиламино)метилен -3-карбокси-6-метш1-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а j пиримодин

38 Таблица 7

/i М/кг, в PGA-тесте

1,0 15,4 20,2

4,1 0,8.

t,1

5,8

2,4