Способ получения 4-тиа-или 4-сульфинил- @ производных Советский патент 1983 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 

Изобретение относится к способу получения новых производных класса простагландинов, а именно производных 4-тиа- или 4-сульфинил-ПГ1 общей формулы

Н

ОH Q-A-Z

Л Hi (1)

j-Ч «A.I

RsO

ОВз

где Q - S или SOf

А - этилен или СН{СН)

В - этилен, транс-винилен;

R, - водород;

R,; - И -пентил

R г водород или ацетил;

2 - СООН, CN или COOW, где W С -С -алкил,

обла,цагощих ценными фармакологическими свойствами.

Известен способ получения различных тиолов из соответствукицих алкилгалогенидов путем взаимодействия с тиомочевиной.с последующим гидролизом полученного промежуточного изотиуронийгалогенида .

Цель изобретения - получение новых производных простациклина.

Цель достигается предлагаемым способом, заключающимся в том, что галогенпроиэводное общей формулы

Н

О-KV

Д -

B-(J-R2

i,o OR,

где В имеют указанные значения;

X- бром или йод,

подвергают взаимодействию с тиомочевиной с последующим подкислением реакционной смеси и полученный тио общей формулы

Н

-г

Bi ()

5зО

ОН

где ,и В имеют указанные знаj.чения,

подвергают взаимодействию с этиленпроизводным общей формулы , «4

( Bg V

Z - имеет указанные значения;Ri и Ry - водород или метил,

или с алкилгалогеМИДОМ общей формулы X-A-Z (V)

где X, А и Z имеют -указанные зна5чения ,

и полученные целевые соединения, в которых Q-S, при желании окисляют с помощью 3-хлорпербензойной кислоты в соединения, в которых Q-SO, с по10 следующим вьаделением целевых продуктов известными методами. .

Пример. (Ацетилмеркаптометил) -6Ц- (За -ацетоксиокт-1-трансенил)-7л-ацетокси-цис-2-оксабицикло

5 {3,3,0)-октан (соединение формулы (IV) , где К-з - ацетил; В трансвинилен; R - водород; R пентил) .

В 19 мл безводного ацетона раст0 воряют 0,956 г (0,002 моль) 3 -йодметил-б - (Зс6-ацетоксиокт-1-трансенил) -7оС-ацетокси-цис-2-оксабицикло (3,3,Ооктана (соединение формулы (II), где X - йод; В, имеют

5 .указанное значение) и при перемешивании добавляют 0,21 г (0,204 моль) меркаптоацетата натрия. Реакционную смесь при перемешивании нагревают на бане до 60°С. Реакцию наблюдают с помощью ТОНКОСЛОЙНОЙ хроматографии, R исходного вещества составляет 0,53 и R продукта составляет 0,47. На силикагеле в качестве элюента используют смесь гексана и этилацетата (1:1). После поглощения исход5 ного вещества реакционную смесь выливают на 40 мл воды с температурой , экстрагируют 3x50 мл эфира, эфирный раствор промывают с 2x20 мл холодной воды, с 20 мл насыщенного

0 раствора хлористого натрия, сушат

над сульфатом магния и концентрируют. Целевое соединение получают в форме вязкого масла в количестве 0,8-0,85 г (94-99%), продукт не нуждается в

5 очистке, но при необходимости продукт можно хроматографировать на силикагеле и элюировать смесью этилацетата и гексана (1:2).

,26 при использовании в каf честве элюента смеси этилацетата и

гексана (1:2). Hi-ЯМР (CDC1,):5,48 (м 2Н); 5,18 (м 1Н); 4,75 (q,lH), 4,48 (м, 1Н); 4,15 (м, 1Н); 3,09 (dd, 2Н); 2,34 (S, ЗН); 2,03 (S, ЗН) и 0,87 (t, ЗН), ррм.

5 Примёр2. 3/3-(Меркаптометил)бр- (ЗЛ-гидроксиокт-1-транс-енил) -7с.гидрокси-цис-2-оксабицикло(3,3,О)октан (соединение формулы (III), где R, и Кд- водород; В - транс-винилен;

0 RJ-H-пентил) „

Растворяют 1,472 г Зр-йодметилбр- (За.-гидроксиокт 1-транс-енил) -7о6гидрокси-цис-2-оксибицикло(3,3,0) октана в 5 мл безводного этанола, к

5 pacjTBOpy добавляют 0,3 г тиомочевины

и раствор нагревают при перемешивании до поглощения исходного веществ Реакция протекает примерно 60-80 ч. RJ йод-соединения общей формулы (II) составляет 0,38 при элюировани со смесью гексана и ацетона (1:1). Образовавшаяся соль тиурония остается практически в начальной стадии. По окончании реакции удаляют этанол путем концентрирования в ротационном испарителе и остаток растворяют в 5 мл 1 М раствора гидроксида натрия и перемешивают 4 ч при 80°С. После охлаждения реакционную iсмесь разбавляют- с 10 мл воды, под;кисляют с 2 мл 1 М раствора бисуль|фата натрия и экстрагируют 3x30 мл .эфира. Эфирный раствор промывают :10 мл насыщенного раствора хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя .получают 1,063 г (94,7%) целевого соединения в форме масла, ,33 при элюировании смесью гексана и ацетона -(Г:). Полученный продукт в 5 мл пиридина обрабатывают с 2 мл ацетангидрида при комнатной температуре в течение 14 ч и получают идентичное с продуктом примера 1 трацетил-производное.

Примерз. 4-Тиа-р-ПГ1(-метиловый эфир (соединение формулы(I) где Q-S; Аг-СН -СН ; Z -СООН ; В - транс-винилен; - водород; Rg -Н -пентил) ,

0,601 г (0,022 моль) полученного в примере 2 продукта растворяют в 20 мл безводного спирта, к раствору добавляют 0,8 мл метилового эфира акриловой кислоты и при перемешивании к реакционной смеси добавляют пару капель 5%-ного этанольного расвора этилата натрия. Реакция проходит при комнатной температуре за 1-2 ч. Ход реакции наблюдают на тонком слое силикагеля с использованием в качестве элюента смеси гексана и ацетона (1:1).

R целевого соединения 0,33; R исходного соединения 0,27. По окончании реакции этанол удаляют из реакигионной смеси путем .упаривания в реакционном испарителе и остаток хроматографируют на 100 г силикагельной колонке со смесью гексана и ацетона (1:1) в качестве элюента. Получают 0,678 г (88%) целевого соединения.

(CDCl) ; 5., 5 (м, 2Н) ; 4,43 (q, 1Н); 4,16 (м, 1Н); 4,06 (м, 1Н); 3,66 (S, ЗН); 3,61 (м, 1Н) 2,84-2,85 (м, 7Н); 2,5-1,15 (м,15Н) и 0,84 (t,3H), ррм.

П р и м е р 4. 3(R,S)-Meтил-4тиa-/ -ПГI -мeтилoвый эфир (соединение формулы (1), где Q,Z, и В имеют значения, указанные в примере 3; А - СН(СНз)-СН2).

Действуют по методике примера Т, но вместо метилового эфира акриловой кислоты применяют 0,8 мл метилового эфира кротоновой кислоты. Получают целевое соединение с выходом 68% в

форме хроматографически неразделяемой эпимерной смеси. Компоненты отличаются в абсолютной стерической конфигурации метиловых заместителей у третьего углеродного атома.

R.,31 со смесью гексан-ацетои (1:1) .

(CDC1):5,53 (м, 2Н); 4,45 (q, 1Н); 4,25-3,97 (м, 2Н); 3,67 (S, ЗН); 3,60 (м, 1Н); 3,22

(м, 1Н); 2,56-1,18 (м, 2ОН); 1,33 (2d, ЗН, I 7,5 Гц) и 0,87 (t, ЗН), ррм.

П р и м е р 5. 4-Тиа-/ -ПГ1,-нитРЧ- (соединение формулы (I) , где

А, В, Q имеют значения, указанные в примере 3; ) .

Действуют по методике примера 3, но вместо акрилового эфира применяют 0,8 мл акрилонитрила. Получают 0,629 г (89%) целевого соединения в форме бесцветного масла.

R|-0,21 со смесью ацетон-гексан (1:1). ИК(пленка): 3300-3100 (ассоциированный ОН) и 2190 (CN).

Примерб. 4-Тиа-р-ПГ1 (соединение формулы (I), где A,B, и Q имеют значения, указанные в примере 3; Z - СООН).

0,386 Г (0,001 моль) полученного

по примеру 3 4-тиаметилового эфира растворяют в 10 мл метанола и при перемешивании добавляют 2 мл 0,5 М раствора гидроюсида натрия. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 24 ч. В течение этого времени эфир полностью омыляется, так как на тонкослойной хроматограмме со смесью гексана и ацетона (1:1) в качестве элюента

исчезает соответствующее эфиру пятно R.0,27 и появляется едва движущееся из стартовой точки пятно). Метанол эатем удаляют на ротационнс 1 испарителе и остаток подкисляют с 1 мл

1 М раствора бисульфата натрия и экстрагируют с помощью 30 мл смеси эфир-этилацетат (1:1). Органический раствор промывают с 2x5 мл насыщенного раствора хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют и в качестве остатка получают 0,360 г (96,9%) целевого соединения в виде кристаллического вещества, которое может перекристаллизовываться из смеси эфира и гексана или этилацетата и гексана.

R.j-0,18 при использовании в качестве элюента смеси бензол-диоксануксусная кислота (20:10:1).

П р и м е р 7. 4-сульфинил-,/ nrif-метиловый эфир (соединение формулы (I), где AfBj Z,, имеют значения, указанные в примере 3; Q - SO) . 1,00 г (0,0026 моль) полученного по примеру 3 4-тиа-ПГ1 -метилового эфира растворяют в 20 мл безводного дихлорметана, раствор охлаждают до О С и при перемешивании малыми пор циями в течение 15 мин добавляют 0,55 г (0,0032 моль) 3-хлорпербензойной кислоты. После дальнейших 30 мин перемешивания раствор промывают в воронке для встряхивания с 5 мл насыщенного раствора бикарбоната, натрия, 5 мл 5%-ного раствора бисульфата натрия и 2x5 мл воды. Смесь сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме. Получают сырой продукт в количестве 0,845 г (81%). R,,106 со смесь ацетон-гексан (1:2). С терапевтической точки зрения тормозящее агрегацию крови, перефер чески сосудорасширяющее и дитопротективное действие известного бтрук турного аналога предлагаемых соединений простациклина является очень значительным, однако терапевтическай применимость ограничивается чрезвычс1йной нестабильностью проста циклина. Период полураспада в водном растворе при нейтральном рН сос тавляет только 3,5 мин. С терапевти ческой точки зрения как более пригодными, чем простациклин, могут рассматриваться такие вещества, которые при сохранении биологической активности являются намного стабиль нее, чем простациклин. Соединения общей формулы (I) соответствуют упо мянутым критериям и одновременно по казыва от намного большую стабильнос С точки зрения термической и гидрол тической стабильности вещества являются стойкими в крайних рН-областяк. Кроме того, некоторые соехдинения общей формулы (Г) показывают более высокую селективность, чем простациклин. Тормозящее агрегацию тромбоцитов, вызванную с помощью ADP соотв. коллагена, действие изучалось по Борну. В таблице показана концентрация активного вещества, которая на 50% тормозит агрегацию обогащенную в тромбощ|ты плазмы крови РРР , 4-Тиа200 нг/мл 2 мкг/мл (Na-соль) 4-ТиаПГ1,-метило2,5 мг/мл 25 мг/мл вый эфир Гемодинамическое действие активных веществ изучалось на кошках: 4-тиа-ПГ1;, только при дозе 10 мг/мл влияет на кровообращение в такой степени, как ПГ1$ при дозе 1 мкг/кг. Это показывает существенное снижение нежелательных побочных действий; 4-тиа-ПГ1 расслабляет трахею морских свинок. Релаксация не может тормозиться с помощью индерала - 1-изопропиламино-3-(-1-нафтил-окси)-пропан-2-ола. Степень релаксации при дозе 4-тиа-ПГ1 1мкг/мл составляет 50%, при дозе 4-тиа-ПГ1 10 мкг/мл83%. . Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить новые производные класса простациклина, имеющие преимущества перед известными структурньми аналогами.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ТИА- ИЛИ 4-СУЛЬФИНИЛ-ПГ11 ПРОИЗВОДНЫХ Общей формулы. . Н О-k u-A-Z «5 В-С-К2 окз где Q - S или SO; А - этилен или СН(СН)СН2; В - этилен, транс-винилен; R - водород; R2 - Н-пентил; R - водород или ацетил; Z - СООН, CN или COOW, где W Of QI - алкил, отличающийс я.тем, что галогенпроиэводное общей формулы И о-рх ..л С-В2 вБтО ОВг где В имеют указанные значения; X - бром или йод, подвергают взаимодействию с тиомочевиной с последуквдим подкислением .реакционной смеси и полученный тиол общей формулы где и В имеют указанные эна- 5Э ;чения «Л подвергают взаимодействию с этилен.производным общей формулы В4 Й СН2 х Е. 1П где Z - имеет указанные значе;:.с ния; R4 и R5 водород или метил, или с алкилгалогенидом общей формулы 4;i. X-A-Z, о: где X, А и Z имеют указанные значения, и полученные целевые соединения, в которых Q-S, при желании окисляют с помощью 3хлорпербензойной кислоты в соединения, в которых Q-SO с последуюйшм .выделением целевых продуктов.