Противоопухолевое средство при острых лейкозах,кожных ретикулезах,злокачественных лимфомах,саркомах и раке гортани "спиробромин Советский патент 1985 года по МПК A61K31/499 A61P35/00 

со

ts9

ч|

Изобретение относится к области медицины и касается противоопухолево го и противолейкозного средства. Известен проспидин-дихлорид N,N ди(8-хлор-р-оксипропил)- MN-диспиротрипиперозиния, Проспидин применяетс для лечения больных раком гортани, злокачественными новообразованиями глотки, ретикулезов кожи, ретиноблас том Ги Однако известный препарат токсиче Наиболее близким фармакологически аналогом (по противолейкозяому дейст вию) является 6-меркаптопурин, приме няемьй при монотерапии больных остры лейкозом 2. Однако указанное вещес во не растворимо в воде, в связи с чем оно применяется per оз, и срок наступления лечебного эффекта удлиня ется. Известно применение дихлорида N ,К ди (| -бромпропионш1) -H,N -дкспиротрипи перазиния Спиробрсячин э качестве химического соединения З, Целью изобретения является создание нового препарата, обладакяцего пр тиволейкозньм действием наряду с про тивоопухолевой активностью и не вызы вающее побочных явлений. . Эта цель достигается тем, что при меняется дихлррид N ,М-ди{8-бромпропи нил)-К,М-диспиротрипипера зиния в качестве противоопухолевого средства при острых лейкозах, кожных ретикулезах, злокачественных лимфомах, сар комах и раков гортани. При изучении указанного действия в эксперименте и клинике установлено, что оно способствует регрессии злокачественных лимфом и кожных ретикулезов, а также проявляет зффективность при лечении больных раком гортани, вызывает различной степени и длительности ремиссии при остром лейкозе. Лечению спиролбромином подвергнуто 247 больных острь1м лейкозом, 236 злокачественными лимфомами и кожными ретикулезами и 18 - раком гортани. Для лечения больных острым лейкозом спиробромин вводят внутривенно или внутримьппечно в разовой дозе от 0,2 до 0,8 г, средняя суточная доза обычно составляет 0,5 г, курсовая 5-7 г. Такое лечение спиробромином уже после первого 10-дневного курса приводит к появлению полных клиникогематологических ремиссий. Лечевный эффект, наблюдаемый при применении спиробромина, не уступает эффекту при лечении первичных больных острым лейкозом 6-меркаптопурином. В отличие от 6-меркаптопурина, спиробромин хорошо растворим в воде и применяется парентерально, что ускорйет получение благоприятного ре зультата. Эффективность лечения больных повышается, когда спиробромин вводят в комплексные программы лечения, включакщие, кроме спиробромина, другие химиотерапевтические препараты, например винкристин и п реднизолон (nporpaMNia СВП) или винкристин, циклофосфан и преднизолон (СВЦП), при этом у первичных больных острым лейкозом наблюдаете 56% и 67% полных ремиссий соответственно. Также терапевтический эффект спи{хобромяна. отмечен при рецидиве острогр лейкоза. Лечебный эффект наблю-. дается обычно после 3-4.курсов лечения. Наиболее эффективной оказалась программа лечения СВАМП (спиробромин винкристин, аметоптерин, б-меркаптопурин, преднизолон). Применение такой схемы лечения приводило к получению полных клинических ремиссий и клинического улучшения в 83% сл м1аев, в то время как при назначении обычной программы ВАМП, включающей перечисленные препараты, кроме спиробромина , пололоттельные результаты обмечены только у 58% больных. . Выраженный терапевтический эффект получен при использовании спиробромина для лечения больных со злокачественными лимфомами и кожными ретикулезами,. Все больные находились в периоде выраженных клинических проявлений с многообразием кожных поражений. Заболевание сопровождалось непрерывным мучительна зудом, нарушением общего состояния. Уже после 3-7 внутривенных вливаний спиробромина в дозе 0,2 г ежедневно у больных значительно уменьшился зуд, улучшилось общее состояние, нормализовался сон и аппетит. Под влиянием спиробромина .уменьшилась эритема и экссудация, постепенно рассасывались инфильтративные очаги поражения кожи. Более эффективным лечение спиробромином оказалось у больных с зритемато-сквамозными и инфильтративно-бляшечными очагами, a также у больных с саркомой Капоши. Причем при лечении спиробромй ном больных с саркомой Капоши выражен ный терапевтический эффект получен без применения кортикостероидных гормонов. Также эффективной монотерапия спиробромином оказалась при лечении больных с лимфо- и ретикулосаркомой. Благоприятные результаты получены при лечении спиробромином в дозе 0,5 г в сутки (всего на курс 5 - 12 г больных раком гортани. Из 15 больных находившихся в Ш и IV стадии заболевания, у 7 отмечен вьфаженный объективный эффект, причем у 3 размеры опухоли уменьшились более, чем на 50% Аналогичные результаты получены при лечении проспидином больных со злокачественными лимфомами, кожными ретикулезами и раком гортани. Малая токсичность спиробромина показана в эксперименте и подтверадена клиническими данными. Спиробромин, так и проспидин, при внутривенном и внутримьш1ечном введении в лиофилизированной форме не вызывает у больных побочных тяжелых явлений, несмотря на то, что спиробромин применяется в дозе большей, чем проспидин (средняя суточная доза спиробромина 0,5 г проспидина - 0,2 г - 0,3 г). Дихлорид М , К -ди(/3 бромпропионил) N ,N-диспиротрипиперазиния практичес ки доступен. Способ получения его основан на реакции взаимодействия дихлорида N,N диспиротрипиперазиния с хлорангидридом 1 -бромпропионовой кислоты в присутствии соединений лития (гидроокиси лития) til. Пример. Дихлорид Н,Н-ди(Нбромпропионил)- N,N -диспиротрипйпера зиния. к смеси 3 г дихлорида N ,М -диспиротрипиперазииия, 1,5 г гидроокиси лития, 1 мл воды и 10 мл эфира при интенсивном перемешивании и 5-10 С прибавляют раствор 5,2 хлорангидрида /3-бромпропионовой кислоты. Осадок отфильтровывают, растворяют в воде и к водному раствору прибавляют спирт до вьщелёния осадка целевого продукта. Выделившийся осадок отфильтровывают, промъшают спиртом и сушат до постоянного веса массы. Получают 2 г (35%) дихлорида H,Nди(Я-бромпропионил)- N N; -диспиротрипиперазиния. Дихлорид N,И -ди(Я-бромпропионил) Я ,N -диспиротрипиперазиния представляет собой кристаллический порошок со слегка кремоватым оттенком, растворимый в воде, практически, нерастворимый в 96%-ном спирте, ацетоне, хлороформе, гигроскопичен при повьш1ен;ной влажности. Найдено, %: С 37,8; Н 5,78; N 9,85; С1 12,21 C,gH,2Br2CljN402 Вычислено, %: С 38,10; Н 5,65; N 9,88; С1 12,58. ИК-спектр в вазелиновом масле: 1680 см (СО-амида). ПМР-спектр в 3,11 мд, 3,65 мд (сигналы CHjгрупп из Br-CHj-CHj-CO) и мультиплетный сигнал (3,83-4,20 мг), относящийся к протонам диспиротрипиперазиниевого остатка. Предлагаемое средство не вызывает тяжелых побочных явлений и хорошо переносится больными.

Применение дихлорида H,N -ди