Способ получения производных 1-(4-арилциклогексил)пиперидина или их фармацевтически пригодных солей или их стереоизомерных форм Советский патент 1984 года по МПК C07D401/04 A61K31/438 A61K31/451 A61K31/4523 A61P25/18 C07D211/10 C07D233/32 C07D235/26 

отличающийся тем, что циклогексанон Jt

riOгде R. и Аг имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с пиперидином формулы Itl

где А и R имеют указанные значения.

при перемешивании в инертном растворителе при 30-100 С в атмосфере водорода и в присутствии катализатора палладии на угле, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде его фармацевтически пригодной соли, или его стереоизомерных форм.

Способ получения производных 1-

1

ИзобреГение относится к способу получения новых производных 1-(4-арилциклогексил)пиперидина общей формулы

водород или низший алкил;

е R R водород,циане- окси-, карбоксигруппа, низший алкилкарбонил, бензоил, низший алкил оксикарбонил, феноксикарбонил, низший алкилокси; Аг- фенил,4-фторфенш1,3-метилфенил,3-или Д-метоксифенш1,1,3

-бензодиоксолил-5, 1-или 2-нафталил,

А - двухвалентный радикал формулы О

I

ли формулы

VK-R О Г

где Аг - 4-фторфенил,фенил}

R - водород, низший алкил,фенил, (низший алкил),циано

(низший алкил),амино(низший алкил-окси-низший-алкил,низший алкилкарбонил, ; бензоил или радикал формулы :

- (Q)p - С(Х) - (Y) - R3 ,

3 которой, когда X Y - кислород и р О, тЪ R - низший алкил, m О или 1 и п 1-4,

когда X У - кислород и. р 1, то R3 - низший алкил, m О или 1, п 1-4 и ( NR, где R - водород,низший алкил;

когда X - кислород или сера и р О, то Y NH, m 1, п О, R - низший алкил или фенил;

или его фармацевтически пригодных солей или его стереоизомерных форм, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности. . Известен способ получения замещенных аминов путем каталити 1еского восстановительного аминирования кетонов. Реакцию проводят в инертном растворителе, например спирте, при повышенной температуре в атмосфере водорода, используя такие катализаторы как скелетный никель, платина или палладий на угле l .

Цель изобретения - разработка на основе Известного метода, способа получения новых соединений, обладающих психотропными и противорвотными свойствами. Поставленная цель достигается тем что согласно способу получения производных 1-(4-арилциклогексил)пипери дина приведенной формулы (Г) или их фармацевтически пригодных солей, или их стереоизомерных форм, заключающемуся в том, что циклогексанон формуliOгде R и АгV имеют указанные значаподвергают взаимодействию с пиперидином формулы К (Ш) где А и R имеют указанные вьппе значенияпри перемешивании в инертном раство рителе при 30-100 С в атмосфере водорода и в присутствии катализатора палладия на угле, и целевой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде его фармацевтически пригодной соли, или его стереоизомерных форм. Пригодными для данной цели растворителями являются, например, вода низшие алканолы, такие как метанол, 2-пропанол и так далее, простые цик лические зфиры, такие как 1,4-диоксан и другие, гапогенированные угле водороды, такие как трихлорметан и другие, N N,-димeтилфopмaмид, диметилсульфоксид и другие, либо смесь двзгх или более указанных растворите лей. Для того, чтобы не допустить нежелательное дальнейшее гидрирование некоторых функциональных групп химических реагентов и продуктов реакции, желательно вводить в реакционную смесь каталитический яд, например тиофен. Соединения формулы (1) могут быт превращены в фармацевтически активные кислые аддитивные соли путем обработки их соответствзпощей кислотой, например неорганической кислотой, такой как галоидоводородная кислота, например соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, как серная кислота, фосфорная кисло та, или органической кислотой, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, 2-оксиуксусная кислота, 2-оксипропионовая кислота, 2-оксопро пионовая кислота, пропандикислота, бутандикислота, (Е)-2-бутандикислота, (Е-)-2-бутандикислота, 2-оксибутандикислота, 2,3-диоксибутандикислота, 2-окси-1,2,3-пропантрикарбоновая кислота, бензойная кислота 3-феиил-2-пропеновая кислота, об,-оксибензолуксусная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфо- , кислота, 4-метилбензолсульфокислота, циклогексансульфаминовая кислота, 2-оксибензойная кислота, 4-амино-2-оксибензойная кислота и другие -кислоты. В зависимости от типа замещения в кольце циклогексила соединения формулы (I) могут иметь две геометрически изомерные формы, форму цис-изомера и форму транс-изомера. Частые геометрические изомерныеформы соединений формулы (1) могут быть получены в соответствии с хоро,шо известными процессами отделения геометрических изомеров друг от друга с помощью физических методов, например хроматографии с противоточным распределением, хроматографии с использованием разделительной колонки и так далее. Чистые -стереохимически изомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных продуктов при условии протекания стереоспецифических реакций. Исходные соединения являются известными продуктами или могут быть получены известными методами. Соединения формулы (I), их фармацевтически пригодные кислые аддитивные соли и их геометрически активные изомерные формы обладают сильными психотропньи i и противорвотным действиями. Психотропное и противорвотное действие данных соединений доказано экспериментальными данными, полученными при испытаниях на крысах с введением в организм одновременно эпоморфина, триптамина и норэпинефрина (норадреналина) и при испытании на собаках с введением апоморфина. Аналогом по структуре соединений формулы (1) являются 1-(4,4-дифенш1циклогексил) пиперидины,.обладающие анальгезирующей и противовоспалительной активностью, а также расширяющим коронарные сосуды, понижающим давление и психотронным действием РЗ Однако противорвотное действие известных соединений не известно. Аналогом по применению является аминази обладакиций как. нейролептическим, так и противорвотньгм действием З. Указанные соединения формулы (t) могут применяться в виде порошков, таблеток ив других лекарственных формах. П р и м е р 1. Соединения форму лы (I) ... К части раствора, содержащего 2 вес. ч тиофена в 40 частях этанола, добавляли 2,2 части 1-(4-фторфенил)-4-оксоциклогексанкарбонитрила, Z-7-части 1-(4-фторфенил)-3-метил-t,3,8-триазаспиро(4,5)-декан-4-она и 90 ч 2-метоксиэтинола. Смесь подвергали гидрированию при нормаль ном давлении и при 50 С с использо ванием 2 частей катализатора палла дия на угле (10%). После расходования рассчитанного колйчества водоро да катализатор отфильтровьгеали и

фильтрат выпаривали. Остаток после вьшаривания очищали на хроматографической колонке, наполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси трихлорметана с метанолом в соотношении 98:2 ( по объем Из первой фракции (А-изомер) элюент вьтаривали, остаток перекристаллизо .вывали из смеси 2,2-оксй-бис-пропана. с метанолом, в результате чего получали 0,5 части (11%) (А)-1-(4-фторфенил)-4-(1 -(4-фторфенил)-3-метил-4-оксо-1,3,в-триазаспиро(4,5 -децил-8-)-циклогёксанкарбонитрила. т.пл. 187,1 С. Из второй фракции (В-изомер) выпаривали, элюент. Остаток кристаллизовали из смеси 2,2-окси-биспропана и метанола, в результате чего получали 1,5 части (33%) (В)-1-(4-фторфенил) -4-(1-)4-фторфенил/-3-метил-4-оксо-1,3,8-триазаспиро(4,0)-децил-8) циклогёксанкарбонитрила, т. Ш1. 158,5 °С. Осуществляя процесс аналогичным образом, получали также монохлоргид рйт(А)-8(4-ацетил-4-)4-фторфенш1(ци логексил-)-1-(4-фторфенил)1,3,8-три азаспиро (4, 5) -декан-4-она, т.пл. 258,9°С, монохлоргидрат(В)-8-(4-ацетил-4-)4-фторфенил(циклогексил-1-(4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро( 5)-декан-4-она, т. пл. 286,б С и другие соединения, указанные в табл. 1 и 2.

оксибис-пропана с метанолом, в результате чего получали 4,5 части (49%) (В)-1-(4-фторфенил)-4-(1-)4-фторфе НИЛ(4-оксо-3-фе нилметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5)-децил-8)цикПример 2. К1 части раствора, содержащего 2 вес.ч тиофена в 40 частях этанола, добав ляли 4,34 части 1-(4-фторфенил)-4-оксоциклогексанкарбонитрила, 6,3 части монохлоргидрата 1-(4-фторфенил)-3-(фенилметил)l-t,3,8-триазаспиро(4,5)-декан-4-она,. 5 частей ацетата калия и 100 частей 2-метоксиэтанола. Всю смесь гидрировали при нормальном давлении и при 50 С с использованием двух частей катализатора палладия на угле (10%). После расходования рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывали и фильтрат вьтаривали. Остаток растворяли в воде и раствор подщелачивали гидратом окиси натрия. Полученньй продукт экстрагировали трихлорметаном. Экстракт промывали водой, высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток кристаллизовали из смеси 2,2-окси-бис-пропана с метанолом. Продукт отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси 2,2погексанкарбонитрила, с т.пл.131 С. Осуществляя аналогично процесс восстановительного аминирования и используя эквивaJ|eнтныe количества соответствующих исходных материалов, получают продукты, указанные в табл. 3. Пример 3. Биологическая активность. 1. Испытение на крысах с введением одновременно апоморфина (АРО), триптамина (ТРУ), инорэпинефрина (NOR). Экспериментальные животные, используемые в данном испытании, представляли собой взрослые мужские особи крыс Wistar (весом 240 + 10 г). После суточного голодания осуществляли подкожную инъекцию (1 мл/100 г) водного раствора исследуемого соединения и помещали этих крыс в отдельные клетки для наблюдения. Через тридцать минут осуществляли внутривенную инъекцию хлоргидрата апоморфина (доза 1,25 мг/кг), и в течение одного часа наблюдали наличие или отсутствие вызванных апоморфином симптомов: возбужденность и стереотипное жевание. Через 1 час осуществляли внутривенную инъекцию триптамина (ТРУ) дозой АО мг/кг и отмечали вызванные триптамином двусторонние тонические судороги. Через 2 ч. после первоначальной инъекции (время 120 минут) осуществляли внутривенную инъекцию норэпинефрина (дозой ,1,25 мг/кг) (NOR) и выявляли возможный смертельньй исход по прошествии 60 мин.

Соединения,- перечисленные в табл. 4, 5 и 6, вводили путем подкожной инъекции в организм бельгийских с,обак различными дозами, и по

«

ATI

.HCI

CgH4-4FОСИ

C H -4FHCI

CjH

1,3-бензоди-ОСН оксолил-5

C H -30-CHj .

осн

HCI

Сб«5 ОСН CfeHsпрошествии одного часа в них вводили стандартную дозу (0,31 мг/кг) апоморфина путем подкожной инъекции

В табл. 4, 5 и 6 даются значения ЕДдд для ряда исследуемых соединений. В данном случае величина ЕДсэто доза исследуемого соединения, которая защищает 50% животных от вызванной апоморфином рвоты.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать новые соединения формулы (Г), обладающие по сравнению с аналогом по структуре не только психотропным, но и противрвотным действием.

Таблица 1

300 191,3 264,7 189,7

50 70 30

50,3 / 61 47,9

(d

и s с;

V3

rt

H

Таблица 3

- апоморфин ТРУ - триптамин; ч JJOR - норэпинефрин (норадреналин) .

Таблица

17 Таблица 5

Основание 0,16

В НС1 0,63

В Основание 0,04

В

В - - 0,16

Hjв НС1 5

в Основание -.

в НС HjO jвНС1 10

в Основание tO

в

Cp-NH-C H,

В

0,16

19

20 Т а б л и ц ,а 6

1095878

О и

/

о