(54) СПОСОБ получения ПРОИЗВОДНЫХ N-ФЕНИЛ-М-(4-ПИПБРИДИНИЛ)АМИДА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
12
: Изобретение относится к способу получения новых химических соединений ряда N-фeнил-N-(4-пипepидинил)- aмидa , имеющих (4,5-дигидро-4-Й-5-оксо-1Н-тетраэол-1-ил) алкильную группу, находящуюся в Г-положёнии
-гГ -СиR
i t
ь
пиперндинового ядра. Эти соединенная рбладают анальгетическими свойствами. . Известен способ получения новых Н-фенил-Н-(4-пиперидинйл)амидов, которые представлены общей структурной формулой
f -f«%)()-|-B«,
где И - водород, низший алкил, цик- 20 лоалкил, фенил , фенил (низший алкил), тиенил, тиенил(низший алкил); R - водород, метил, фенил; R - водород, низший алкил; (низший алкил)оксикарбонил, (низший алкил)оксиметил, (низший алкил)карбонил; J - низший сшкил, циклопропил; Й - водород, низший алкил; 25 водород, галоид, низший алкил, низший алкилокси, трифторметил;п - О или 1; или их солей. Термин низший алкил в том смысле, в каком он используется, обозначает алкильные радикалы нормального или разветвленного строения, содержащие в своем составе от 1 до 6 атомов углерода, такие, например, как метил, этил, 1-метилэтил, 1,1-ди метилэтил, пропил, бутил, пентил, гексил и т.п.; термин циклоалкил относится к циклоалкильным радикалам содержащим в своем составе от 3 до 6. атомов углерода (примерами таких циклоалкильных радикалов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил). Взаимодействие вторичных аминов с алкилгалогенидами приводит к образованию продукта алкилирования Ц . Цель изобретения - получение новы производных N фенил-N-(4-пиперидинил)амида, обладающих ценными свойст вами. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соединения общей формулы 1| соединени общей формулы R-N у-Х N-А/ подвергают взаимодействию с N-фенил -N-(4-пиперидинил)амидом общей форму лы Г1я где R , R, R, R , Р имеют вышеук занные значения, х - водород, когд X - группа формулы 1У ,-(:н-(сно.), у-сн-(снд)п-сн«. 4V И „ Й или X - группа формулы У, когда X водород, 5 и ft имеют указанные вы ше значения; У-галог н, в среде инертного органического растворител в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта или в свободном виде или в виде кислотно адитивной соли. Реакцию 4,5-дигид о- 1Н-те.тразол-5-она формулы II с к-фенил-М-(4-пипе ридинил) а итдом формулы И можно прово дить, используя стандартные методик N-алкилирования. Упомянутую реакцию выгодно проводить в среде подходяще инертного по отношению к реагентам/ органическо1Ю растворителя, такого как ароматический углеводород напри мер бензол, метилбензол, циметилбен зол и т.д., низший алкенол, наприме метанол, этанол, 2-пропанол, 1-бута нол.и т.п.; кетон, например 4-метил -2пентанон и т.д.; простой эфир, например, 1,4-диоксан, дизтиловый эфир и т.п.; N,N -диметилформамид, нитробензол и т.д. Для связывания кислоты, которая выделяется в ходе реакции, можно использовать различные акцепторы кислоты и, в частности, прибавлять к реакционной смеси подходящее неорганическое основание, такое как карбонат щелочного металла или гидрокарбонат щелочного металла, или органическое основание, такое как тризтиламин или N-(1-метилэтил)-2-пропиламин. В некоторых случаях уместно прибавление какой-либо йодистой соли, предпочтительно иодида щелочного металла. Для ускорения реакции используют повышенные температуры. При некоторых обстоятельствах, особенно тогда, когда один из заместителей и и С. представляет собой метильную группу, а другой - атом водорода, в процессе реакции может происходить частичная перегруппировка, приводящая к образованию смеси изомеров положения, в котором соответственно и - метил, а К - атомом водорода, и наоборот ft - атом водорода, а С - метильный радикал. Такие изомеры положения могут быть легко отделены друг от друга с помощью известных методов разделения таких, например, как избирательная кристаллизация из подходящей системы растворителей или колоночная хроматография. Соединения формулы Г, где и. - атом водорода, получают из соответствующего соединения формулы Г, в котором R - фенилметильный радикал, путем дебензилирования последнего обычным способом, например каталитическим гидрогенолизом при использовании подходящего катализатора, такого, например, как палладий на активированном угле. При проведении описанных и последующих синтезов продукты реакции выделяют из реакционной смеси и, если необходимо, подвергают дальнейшей очистке путем использования обычных методов выделения и очистки, 1аироко применяемых в органической химии. Ряд соединений формулы I содержат в своем составе один или несколько асимметрических атомов углерода и, вследствие этого, существуют в различных стереохимически изомерных формах. В случае, когда R или R имеютзначения другие, чем атом водорода, атомы углерода, к которым они присоединены, являются асимметрическими. Дополнительные асимметрические атоюл углерода могут присутствовать в составе низших алкильных групп, включенных в и , ft и и . Хотя при синтезе таких соединений неизбежно получаются смеси, включая рацемические смеси, таких стереоизомеров, эти смеси можно разделить на составляющие их стереохимически чистые изомерные формы с помощью известных методов расщепления (разделения) рацематов, например, путем солеобраэования с оптическими изомерами ди- симметрических карбоновых кислот и избирательной (дробной) кристаллизации получаемых таким образом солей. Стереоизомерные формы соединений формулы I входят в круг соединений, охватываемых формулой Г.
Вследствие наличия основных свойств соединения формулы I могут быть превращены в соответствующие терапевтически активные и нетоксичные соли с кислотами путем обработки соединения I подходящей кислотой, к числу которых относятся некоторые неорганические кислоты, такие как галоидоводородные кислоты (соляная кислота, бромистоводородная кислота и т.п.), серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.д., также такие органические кислоты, как уксусная кислота, гликолевая кислота, 2-оксипропановая (молочная) кислота, пировиноградная кислота, пропандикарбоновая кислота, бутандикарбоновая кислота, (Z)-2-бутендикарбрновая кислота,(Е)-2-бутендикарбоновая кислота, 2-оксибутандикарбоновая кислота, 2,3-диоксибутандикарбоновая кислота, 2-окси-1,2,З-йропантрикарбоновая кислота, бензойная кислота, 3,7Фенил-2- пропеновая кислота, , oL -оксифенялуксусная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-метилбензолсульфо- кислота (п-толуолсульфокислота), циклогексансульфаминовая кислота «t - 6ксибензойная кислота, 4-амино-2-оксибензойная кислота и другие подобные кислоты. Указанные соли могут быть
Q превращены обратно в свободные основания путем обработки щелочью. I Соединения формулы X и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами обладают очень интересными фарма кологическими свойствами. Они являются сильнодействующими морфиноподобными анальгетиками и могут использоваться как таковые для подавления болевых ощущений у теплокровных животных.
0 Полезные анальгезируюцие (обезболивающие) свойства соединений формулы I и их солей с кислотами со всей очевидностью следуют из результатов, полученных в ходе выполнения теста
5 по удалению хвоста у крыс. Результаты, приведенные в таблице, указывают величину L.ED , т.е. минимальную 100%-ную эффективную дозу в мг/кг при внутривенном введении, а также
. продолжительность (выраженную в минутах) эффекта обезболивания, вызванного введением указанной дозы. Предпочтительная группа соединен формулы Т представлена теми соедине ниями, в которых R является низигим алкильным. радикалом. Именно эти пре почтительные соединения относятся к сильнодействующим анальгетикам, име ющим короткую продолжительность дей ствия. Анальгетики, обладакицие таким коротким периодом обезболивающе го действия, являются весьма желательными средствами в тех случаях, когда необходимо снять (устранить) острую непереносимую боль на сравнительно короткий период времени, например в анестезиологии. Ввиду того, что соединения предложенного изобретения проявляют высокую анальгезирующую активность, их можно формулировать для целей введения в различные фармацевтические формы. Для получения фармацевти ческих композиций эффективное аналь гезирующее (обезболиванвдее) количес во конкретного соединения, взятого в виде свободного основания или в виде соли с кислотой, комбинируют с образованием тщательно гомогёнизированной смеси с фармацевтически прием лемым носителем, который может принимать самые разнообразные формы в зависимости от вида препарата, желательного для введения, например в виде препаратов с.дозировкой актив ного ингредиента, рассчитанной на одно введение, т.е. в единично-дозировочной форме, пригодной для введения в организм пероральным путем, ректальным путем (через прямую кишку} или путем парентеральных инъекци При получении композиций в виде доз для перорального введения можно использовать любые фармацевтические среды (носители, разбавители)
такие как вода, гликоли, масла,спирты и т.п. в случае, когда ставится задача получить жидкие препараты для перорального приема, такие как суспензии, сиропы, элексиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, различные смазки и замасливатели, связующие вещества, дезинтегрирующие вещества и т.д. - в случае, когда целью является получение твердых препаратов для перорального введени а именно - порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкости введения (приема внутрь), таблетки и капсулы представляют наиболее выгодную и удобную форму дозировки препарата для перорального введения, при изготовлении которой использу-ются твердые фармацевтические носители. При получении композиций для парентерального введения упомянутый носитель представляет собой обычно стерильную воду, по крайней мере, на ее долю приходится большая часть используемого носителя (разбавителя),
летки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакетики с порошками, облатки, инъектируелые растворы или суспензии, микстуры для приема по полной чайной ложке, микстуры для приема по полной столовой ложке и т.д., а также отдельные упаковки, содержащие множество таких единично-дозировочных форм.
Ввиду того, что предложенные соединения обладают выраженной анальгезической (обезболивающей) активностью, вполне очевидным является то, что они,обеспечивают способпредотвращения боли или борьбы с болевыми ощущениями у теплокровных животных путем систематического введения эффективного болеутоляющего (обезволивающего) количества соединения формулы Г или его соли с фармацевтически приемлемой кислотой в смеси с подходящим фармацевтическим носителем или разбавителем..
Хотя количество активного ингредиента-анальгетика , предназначенного
для введения,.может варьироваться в хотя в состав композиции могут быть включены и другие ингрециекты для повышения растворимости основного (активного) компонента получаемой композиции. Следует указать на возможность получения раствора для инъекций, в которых носитель представляет собой солевой раствор, раствор глюкозы или смешанный глюкозо-солевой раствор. Кроме того, можно получать так называемые инъектируемые суспензии, имея в виду, что при этом можно использовать подходящие жидкие носители, суспендируквдие агенты и т.п. Соли соединений формулы I с фармацевтически приемлемыми кислотами благодаря их повышенной растворимости в водных средах, по сравнению с соответствующими свободными основаниями, являются более пригодными веществами для получения водных фармацевтических композиций, Особенно выгодно составление упоминутых фармацевтических композиций (рецептур) в единично-дозировочной форме для облегчения- введения препаР в организм и обеспечения однородности и равномерности дозирования. Термин единично-дозировочная форма относится к физически дискретным фармацевтическим енвдицам, при ° качестве дозы для одного прима,причем каждая такая единица,содержащая заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитывается таким образом, чтобы вызывать желаемый терапевтический эффект в комбинации с требуемым фармацевтическим нос 1телем. Примерами таких единично-дозировочных форм являются таблетки (включая таблетки с зарубкой для разламывания пополам или на ольшее число частей, а также табдовольно широких пределах , зависящих от конкретных обстоятельств, в большинстве случаев эффективными найдены дозы в диапазоне от примерно 0,01 мг/кг до 1 мг/кг, вводимые однократно или многократно (повторно).
Пример 1. К перемешиваемой смеси,вес.ч.: этилизоцианат 14,2; азид натрия 29,2 и сухой тетрагидрофуран 135 прибавляют раствор хлористого алюминия 35 вес.ч. в сухого тетрагидрофурана 225 вес.ч.Перемешивание продолжают в течение ночи при температуре кипения реакционной смеси.Далее реакционную смесь охлаждают и подкисляют 6 н.раствором соляной кислоты. Подкисленную смесь упаривают досуха и продукт экстрагируют четыре раза 2-пропаноном. Объединенные экстраты высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток после упаривания сушат в течение ночи и получают 18 вес.ч. (65%) целевого 1-этМл-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-она..
Пример 2. По примеру 1 и, используя эквивалентное количество циклогексилизоцианата и 2-пропилиэоциана а, в качестве исходных соединений получают соответственно:. 1-циклогексил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-он; и 1,4-дигидро-1-(1-метилэтил)-5Н-тетразол-5 он в качестве остатка.
П р им е р 3. К 990 вес.ч. тетрагидрофурана, охлажденного на ледяной бане, прибавляют порциями 156 вес.ч. хлористого алюминия и полученную смесь энергично перемешивают до тех пор, пока все твердое ве. щество не перейдет в раствор. Этот
раствор быстро прибавляют к переме. шиваемой суспензии 208 вес.ч азида натрия в 225 вес.ч. сухого тетрагидрофурана, после чего перемешивание реакционной смеси продолжают еще в течение 1 ч при температуре кипения. После охлаждения до комнатной темпе.ратуры к реакционной смеси прибавляют по каплям раствор 54 вес.ч. хлорангидрида масляной кислоты в 225 вес.ч. тетрагидрофурана, поддерживая температуру ниже 30°С. Затем реакционную смесь медленно нагревают до кипения и перемешивание при этой температуре продолжают всю ночь. После охлаждеНИН реакционную cMeqb подкисляют, до авляя 800 вес.ч. 6 и.раствора соля ной кислоты, и упаривают. Остаток после упаривания перемешивают в растворе бикарбоната натрИя,прибавляют к смеси хлороформ и после энергично.го встряхивания водный и органический слой разделяют в делительной . воронке. Водную фазу подкисляют концентрирюванной соляной кислотой и растворитель упаривают. Остаток перемешивают -В ацетоне. Образовавшийся при этом оссщок отфильтровывают н
фильтрат упаривают. В итоге получают в остатке после упаривания 32 вес.ч 1,4-дигидро-1-пропил-5Н тетразол-5-она.
-«.
Приме р4. По примеру 3 и, используя в качестве исходного вещества эквивалентные количества соответствующих ацилхлоридов, получают следующие соединения: 1-(1,1-диметИлэтил)-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-он в виде остатка послеупаривания;
1,4-дигидро-1-пентил-5Н-тетразол-5-он;
1,4-дигидро-1-(2-фенилэтил)-5Н-тетразол-5-он в виде твердого остатка; 1,4-дигидро-1-(Фенилметил)-5Н-тгтраЗОЛ-5-ОН; т.пл.152с и 1-циклопропил-1,4-дигидро-5Н-тетраЗОЛ-5-ОН; т.пл.128с.
Пример 5. Смесь 22 вес.ч. 1-этил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-она 45 вес.ч. 1-бром-2-хлорэтан.а, 26 вес.ч. карбоната натрия, 0,3вес.ч йодистого кали,я ч 240 вес.ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с водоотделительной насадкой Дина-Старка в течение ночи. Далее реакционную смесь охлаждают, добавляют к ней воду, энергично-встряхивают и водный и органический слой разделяют в делительной воронке. Водную фазу экстрагируют три раза свежими порциями метиленхлорида. Объединенны органические фазы выс-ушивйют, фильтруют и упаривают. Остаток после упаривания очищают методом колоночной хроматографии из силикагеля, используя хлороформ в качестве элюен.та. Чистьте фракции собирают и элюент упаривают.. В остатке прлучают 28,4 вес. (выход 80%) 1-2-ХЛОРЭТИЛ-4-ЭТИЛ-1,4Дигидро-5Н-тетразол-5-она.
П р и м е р 6. Воспроизводят методику примера 5 и используя в качестве исходных веществ различные 1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-оны и соответствующие бромхлоралканы, получают следующие 1-(хлоралкил)-1,4-дигидро-5-тетразол-5-оны:1-(2-хлорэтил)-1,4-дигидро-4-пропил-5Н-тетразол-5-он в виде остатка после упаривания элюата.; 1-(2-хлорэтйл)-1,4-ДИГИДРО-4-(1-ме1тилзтил)-5Н-тетразол-.5-он в виде остатка после упаривания элюата; 1-(2-хлорэтил)-4-(1,1-лиметилэтил)-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-он в виде остатка после упаривания элюата; 1- (2-хлорэтил)-1,4-дигидро-4-пентил-5Н-тетраэол-5-он в виде остатка; 1-(2-хлорэтил)-4-циклогексил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-он в виде остатка после упаривания элюата полученного в результате колоночной хроматографии продукта на силикагеле; 1-(2-хлорэтил)-1,4-ДИГИДРО-4-(2-фенилэтил) -5Н-тетразол-5-он в виде остатка после упаривания элюата 1-(3-хлорпропил)-4-этил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-он в виде остатка; 1-(2-хлорэтил)-1,4-диг ро-4-(фенилметил) -5Н-тетр-,зол-5-он в виде остатка после упаривания элюата; 1-(2-хлорэтил)-4-циклопропил-1,4-дигидро-5Н тетразол-5-он в виде остатка после упаривания элюата.
Пример 7. Смесь 49 вес.ч. йодистого, метила, 10,5 вес,ч.1-(2 -хлорэтиЛ) -1,4 -дигидро-5Н-тетраз6л-5-рна, 15-вес,ч. карбоната натрия, 0,2 вес.ч. йодистого калия и 240 вес.ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят в течение ночи с водоотделительной насадкой Дина-Старка. Далее реакционную смесь охлаждают, прибавляют к ней 100 вес,ч. воды и слои (водный и органический) разделяют в делительной ворюнке. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы высушивают над подходящим осушителем, фильтруют и упаривают досуха. Остаток после упаривания очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании трихлорметана в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элю,ент упаривают в вакууме. В остатке после упаривания получают 15 вес.ч. (85% выход) целевого 1,4-дигидро-1-(2-иодэтил)-4-метил-ЗН-тетразол-5-она.
Пример 8.Смесь 19,6 вес.ч. 2-(2-тиенил)этил-4-метилбензолсульфоната, 10 вес.ч. 1-(2-хлорэтил)-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-она, io вес.ч карбоната натрия и 90 вес.ч. N,N -диметилформамида перемешивают и нагревают в течение ночи при . Реакционную смесь охлаждают, добавляют к ней 100 вес.ч. воды и продукт трижды экстрагируют толуолом. Объединенные экстраты высушивают, фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Остаток после упаривания очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлороформа и петролейного эфира (70:30 по объему) .Чистые фракции,собранные с помощью коллекто{ а, объединяют и растворитель-элюент, упаривают. В остатке получают 15 вес.ч. (46,5% выход) 1-(2-хлорзтил)-1,4г -дигидро-4- 2-(2-тиенил)этил -5Н-тетразол-5-она.
П р и м е р 9. К 4,5 вес.ч. сульфинилхлорида прибавляют по каплям при перемешивании смесь 13 вес.ч. N- l-(2-окси-2-фенилэтил)-4-(метоксиметил)-4-пипepидинил2-N-фeнилпpoпaнамида (гидрохлорида) и 260 вес.ч. метиленхлорида. После завершения прибавления полученную смесь перемешивают и кип.ятят с обратным холодильником в течение нескольких часов. Далее реакционную смесь .охлаждают и растворитель упаривают. Остаток после упаривания обраСатывают ацетоном. Смесь фильтруют и фильтрат обрабатывают активированным углем. Последний отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток, полученный в результате упаривания, церекристаллизовывают из смеси ацетона и 2,2 -окси-бис-пропана (т.е. ди-н-пропилового эфира). Выкристаллизовавшийся,продукт отделяют фильтрованием и высушивают до постоянного веса. В итоге получают
10 9,2 вес.ч. (61,7% от теории) целевого моногидрохлорида N-fl-(2-хлор-2-фенилэтйл)-4-(метоксиметил)-4-пиперидинил}-Ы-фенилпропанг№1Ида с тектературой плавления 145,3°С.
15
П р и м е р 10. Смесь 45 вес.ч. 2-метилоксирана, 83 вес.ч.N -f4-(метоксиметил)-4-пиперидинилД-N-фенилпропанамида, 25 вес.ч. бикарбоната натрий,450 вес.ч. бензола и 80 вес.ч.
20 метанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Далее реакционную смесь упаривают и остаток Обрабатывают водой. Из этой смеси продукт экстрагируют хлороформом. Полученный хлорофор5менный экстракт выслушивают,фильтруют и упаривают досуха. Остаток после упаривания превращают в соответствующую соляно-кислую соль в среде 2-пропанола. Осадок соли отфильтро0вывают и перекристаллизовывают иэ смеси 2,2 -окси-бис-пропана и 2-пропансла, получая в итоге вес.ч. (37% от теории) моногидрохлорида {2-окси-пропил) -4- (метоксийе5тил)-4-пиперединил -Н-фенилпропанамида.
К 14 вес.ч.сульфииилхлорида прибавляют по каплям при перемешивании раствор 37 вес.ч. (2-oкcипpoпил)-4-(мeтoкcимeтил)-4 -пиперидинил 0-N-фенилпропанамида в 360 вес.ч. мётиленхлорида. После завершения прибавления раствора перемешивание продолжают в течение ночи при температуре кипения реакционной смеси. Затем
5 реакционную смесь упаривают и остаток суспензируют в ацетоне. Продукт отфильтровывают и сушат до постоянного веса. В итоге получают 31,5вес.ч. (85% от теории) N - i-(2-xлopпpoпил)0-4-мeтoкcимeтил) -4-пипериди1Л|л -N-фенилпропанамиДа в виде моногидрохлорида .
Пример 11. Смесь 1,8 вес.ч. 1-(2-хлорэтил)-4-этил-1,4-дигидро5-5Н-тетразол-5-она, 3,.45 вес.ч. (метоксиметил) -4-пипериди.гил)-N-фенилпропанамида, 5 вес.ч. карбоната натрия, 0,2 вес.ч. йодистого калия и 240 вес.ч. 4-метил-2-пентано0на перемешивают и кипятят в течение ночи с водоотделительной насадкой Дина-Старка. Затем реакционную смесь выливают в воду и образовавшиеся слои разделяют в делительной воронке. Органическую фазу сушат, фильтруют и упа5ривают досуха. Остаток после упаривания о ищают колоночной хроматограф ей на силикагеле, используя смесь хлороформа и метанола (97:3 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают, объединяют и элюент упаривают. Остаток превращают в солянокислую соль (гидрохлорид) в среде изопропилового спирта. Образовавшуюся соль отфильтровывают и перекри таллизовывают из ацетона, получая в итоге 1,5 вес.ч. (33,3% от теоретически возможного выхода) целевого продукта - моногидрата моногидрохлорида N -fl-{2- (4-ЭТИЛ-4,5-дигидро-5г -оксо-1Н-тетразол-1-ил)(ме токсиметил)-4-пиперидинил2-Н-фенилпр панамида с температурой плавления 140,. Пример 12. Воспроизведение методики примера 11 при использовани эквивалентных количеств соответствукадих исходных веществ дает следующие соединения (после обработки свободного основания подходящей кислото эти соединения получают в виде соотвртствующих солей): Моногидрат оксалата (1:2) (4 5-дигидро-5-оксо-4-пропил-1Н-тетразо ) (Метоксиметил) 4-пипери дйнил -К-фенилПропанамид; т.пл. 103,8 )1-{l- 2-(4,5-дигидро-(1-метилэтил) -5-оксо-1Н-тетразол-1-ил) (Метоксиметил) -4-пиперидинил -Н-фенилпропанамид в виде моногидрата мононитрата; т.пл. 104,. Метиловый эфир 1-{2-(4,Б-дигидро-З-оксо-4- (2- (2-тиенил) этил)-1Н-тетра-;; зол-1-ил этилЗ-4- ||(1-оксопропил) фениламино -4-пиперидинкарбоновой кисл ты в виде оксалата (1:1) с т.пл. 162,. . N- {1-1з-(4-этил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил)пропилЗ-4-(метоксиметул)-4- пиперидинил -Н -фёнилпропанамид в виде полугидрата гидрохлорида с т.пл. 182°С; и К-tl-{2- 4,5-ДИГИДРО-5-ОКСО-4-(фенилметил)-1Н-тетразол-1-ил -этил}-4-.(метоксиметил)-4-пиперидинил2-Й-фенилпропанами в виде щавелевокислой соли (оксалата (1:1) с т.пл.166,4С. j Пример 13. Смесь 3,6 aec.f. 1-(2-хлорэтил) -4-этил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-она, 6,4 вес.ч. гйдро хлорида метилового эфира (l OKсопропил) -N-фeнилaминo|| -4-пиперидинкарбоновой кислоты, 4 вес.ч. карбоната натрия, О,1 вес.ч. йодистого ка лия и 240 вес.ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят в течение ночи с водоотделительной насадкой, Дина-Старка. Полученную реакционную смесь охлаждают и выливают в воду. Органическую фазу отделяют, высушивают над подходящим осушителем, фильтруют и упаривают досуха. Остаток после упаривания очищают колоноч ной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлороформа и метанола в соотношении 97:3 по объему. Чистые фракции собирают, объединяют и элюент-растворитель упаривают в вакууме. Остаток превращают в щавелевокислую соль путем добавления щавелевой кислоты в среде ацетона. Образовавшийся осадок соли отфильтровывают и сушат до постоянного веса. В итоге получают 1,5 вес.ч. (13% от теоретически возможного выхода) оксалата (2:3) метилового эфира 1-Г2-(4-ЭТИЛ-4,5-дигид-г po-5-oкco-lH-тeтpaзoл-l-ил) этил7-4- С( 1-оксопропил)фениламино1-4-пипе- . ридинкарбоновой кислоты с Т.ПЛ. 158,. П р и м е р 14. По методике при- мера 13 и при использовании эквивалентных количеств соответствующих исходных веществ получаются г авелевокислые соли (оксалаты) следующих соединений: метиловый эфир (4,5-дигидро-5-оксо-4-пропил-1Н-тетразол-1-ил) этилj -4- (l-oкcoпpoпил)фeнилaминoJ-4-.пиперидинкарбоновой кислоты в виде оксалата (1:1) с т.пл. 168,4с метиловый эфир ,5-дигидро-4-(1-метилэтил)-5-оксо-1Н-тетразол-1- . {(1-оксопропил)фениламино -4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде оксалата (1:1) с т.пл. 184,2°С} метиловый эфир 1-{2- 4-(1,1-диметилэтил)-4,5-дигидpo-5-oкco-lH-тeтpaзoл-l-ил этил}-4- (1-оксопропил)фениламино -4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде оксалата (1:1) с т.пл. 168,lC; метиловый эфир (4,5-дигидро-5-рксо-4-пентил-1Н-тетразол-1-ил) Г(1-оксопр6пйл)фениламино -4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде оксалата (1:1) с т.цл. 153,5С; метиловый эфир (4-циклогексил-4,5-дигидро-5-окс6-1Н-тетразол-1ил) (1-оксопропил)фениламино -4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде оксалата (1:1) с т.пл,. 173С;: метиловый эфир 1-{2- 4,5-дигидро-5-оксо 4-(2-фенилэтил)-1Н-тётразол-1ил этил}-4- {1-оксопропил)фениламино -4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде оксатала (2:3) с т.пл. 162,2С: метиловый эфир 1-{2-t4 ,5-дигидро-5-ОКСО-.4- (фенилметил) -1Н-тетразол-1ил С(1-оксопропил)фениламиHoJ-4-пиперидинкарбонрвой кислоты в виде оксалата (1:1) с т.пл. 191,7С; метиловый эфир 1-{2-Г(4-циклопропил)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил -этил -4- (1-оксопропил)фениламино -4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде полугидрата щавелевокислой соли состава 2:3, имеющей т.пл. 155,9С; метиловый эфир i-Г2-(4-этил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол- -«л) этилД-4-(фениламино)-4-пиперидинкарбон6вой кислоты в.виде щавелевокислой соли состава 2:3, имеющей температу ру плавления . Пример 15. Смесь 2,55 вес. 1,4-ДИГИДРО-1-12-иодэтил)-4-метил-5Н-тетразол-5-она, 3,45 вес.ч. N (метоксиметил)-4-пиперидинил} -фенилпропанамида, 2 вес.ч. карбона та натрия, 0,2 вес.ч. йодистого калия и 160 вес.ч. 4-метил-2-пантанона перемешивают и кипятят в течение ночи с водоотделительной насадкой Дина-Старка.Далее реакционную смесь охлаждают, прибавляют к ней 100 вес воды и образовавшиеся слои (водный иорганический) разделяют с помощью делительной воронки. Полученную вод ную фазу дополнительно экстрагируют метилёнхлоридом. Объединенные органические фазы высушивают нгщ подходи йщим осушителем, фильтруют и упари вают досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании в качестве элюента смеси хлороформа и метанола (97: по объему). Чистые фракции собирают объединяют и упаривают с целью отгонки элюента. Остаток после упаривания превращают в щавелевокислую соль путем добавления щавелевой кислоты в среде ацетона. Образовавшийся при этом осадок соли отделяют от маточного раствора филь трованием и перекрйсталлизовывают и ацетона, в итоге получают 2,1 вес.ч (42% от теоретически возможного выV л N./ X X А t.,,f , г лл1,л хода) целевого N-{l-f2-(4,5-дигидро -4-метил-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил)этил -4-(метоксиметил)-4-пиперидинил}-N-фенилпропанамида в виде оксалата состава 1;1, имеющего т.пл.155,9С. Пример 16. По методике примера 15, получают метиловый эфир (4,5-ДИГИДРО-4-метил-5-оксо-.1Н-тетразол-1-ил) 1(1-оксопропил)фениламино -4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде щавелевокислой соли состава 1:1, имеющей т.пл. 185,9С, путем взаимодействия 1,4-дигидро-1-(2-иодэтил)-4-метил-5Н-тетразол-5-она с метиловым эфиром 4-(1-оксопропил)фениламино -4-пиперидинкарбоновой кислоты. Пример 17. Смесь 3 вес.ч. 1-этил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-она 9,4 вес.ч. N - 1-(2-хлорпропил)-4-(метоксиметил)-4-пиперидинил -М-фенилпропаНамида, 2,5 вес.ч. карбоната натрия, 2,5 вес.ч. N,N -диэтилэтанамйна (т.е. триэтиламина) и 90 вес.ч. Н,Н -диметилформамида перемешивают и нагревают в течение ночи при 70°С. Затем реакционную смесь охлаждают, прибавляют к ней 100 вес.ч. воды и трижды экстрагируют продукт свежими порциями толуола. Объединенные толуольные вытяжки высушивают над подходящим осушителем, фильтруют, и упаривают в вакууме досуха. Остаток после упаривания дважды очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя первый раз в качестве элюента смесь хлороформа и метанола (97:3 по объему), и второй раз смесь этилацетата и этанола (99:1 по объему). Чистые фракции собирают, объединяют и упаривают с целью отгонки злюента. Остаток превращают и солянокислую соль, используя в качестве среды смесь ацетона и дипропилового эфира. Образовавшийся осадок соли отделяют фильтрованием и сушат до постоянного веса. В итоге получают 2,1 вес.ч, (18% от теории) N -{1- 2-(4-этил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил)-1-метилэтид -4-(метоксиметил)-4-пиперидинил}-N-фенилпропанамида в виде моногидрохлорида с т.пл. 185,. Пример 18. Смесь 1,2 вес.ч. 1-этил-1,4-дигидро-5Н-титразол-5-она, 3,9 Bec.4.N - ti-(2-xлopпpoпил)-4- (метоксиметил)-4-пиперидинил -N-фи илпропанамид моногидрохлорида. 2 вее.ч. карбонарга 1атрия, 0,1 вес.ч. йодистого калия и 120 вес.ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в. течение ночи, используя для азеотропной отгонки воды водоотделительную насадку Дина-Старка. Далее реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и образовавшиеся слои (водный и органический) разделяют в делительной / , л, о Л, Jtfyn jn ft ронке. Органическую фазу высушивают фильтруют над подходящим осушителем, фильтрую и упаривают досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлороформа и метанола (99:1 по объему). Чистые фракции собирают и упаривают.с целью удаления элюентарастворителя. Остаток превращают в азотнокислую сольнитрат в среде ацетона. Полученную соль отфильтровывают и дважды перекрис гшлизовываютг первый раз из смеси дипропилового эфира и затем из ацетона. В итоге получают 1,5 вес.ч. (30% от теоретически возможного выхода) целейого N-{l- 2(4-этйл-4,5-дигидро-5-оксо- 1Н-тетразол-1-ил) -1-метилэтилЗ-4(метоксиметил)-4-пиперидинилЗ-Н-фенилпропанамида в виде мононитрата, имеющего т.пл. 14б,бс. Пример 19. По методике примеа 18 получают мононитрат (4,5-дигидро-5-оксо-4-фенил-1Н-тетазол-1-ил)-1-метилэтил -4-(метоксиетил)-4-пиперидинил -N-фениламида, меющий т.пл. 151,гС, путем взаимоействия 1,4-дигидро-1-фенил-5Н-тетазол-5-она с (2-хлорпропил)-4(метоксиметил)4-пиперидинил -N-феилпропанамидмоногидрохлорида. Пример 20. Смесь 3 вес.ч. 1-ЭТИЛ-1,4-дигидро-5Н-тетраэол-5-она 8 Bec.H.N - l-(2-хлор-2-фенилэтил)-4-(метоксиметил)-4-пиперидинил -W-фенилпропанамида, 0,2 вес.ч. йодист го калия, 5 вес.ч. карбоната натрия и 13 вес.ч. N,N-диметилформамида пе ремешивают и нагревают в течение ночи при 7О°С.Далее реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и прибавляют к ней 150 вес.ч. воды, после чего продукт экстрагируют три раза свежими порциями толуола. Объединенные экстраты высушивают, фильтруют и упариваю. Твердый остаток после упаривания очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании в качестве элюента смеси хлороформа и метанола в отношении 97:3 по объему. Чистые фракции собирают и упаривают с целью удаления элюента. Остаток после упаривания перекристаллиэовывают из смеси петролейного эфира и дипропилового эфира. Выкристаллизовавшийся продукт отделяют фильтрованием, высушивают до постоянного веса и получают в ито ге 5,7 вес.ч. (65% от теоретически возможного выхода) целевого N - i- 2-(4-ЭТИЛ-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетра зол-1-ил)-2-фенэтил -4-(метоксиМетил -4-пиперидинил г-Н-фенилпропанамина с т.пл. 125,7°С. Пример 21. Смесь 3 вес.ч. 1-ЭТИЛ-1,4-дйгидро-5Н-тетраэол-5-она 9.4вес.ч. N - l-(2 хлорпропил)-4-(метоксиметил)-4-пиперидинил -N-фенилпропанамида моногидрохлорида, 2.5вес.ч. N,N -диэтилэтанамика (триэтиламина), 2,5 вес.ч. карбоната нат рия и 90 вес.ч. N|N -диметилформамида перемешивают и нагревают в течение ночи при . Затем реакционную смесь охлаждают и прибавляют к ней 100 вес.ч. воды. Продукт экстрагирую трижды свежими порциями толуола.Объе диненные экстраты высушивают, фильтруют от осушителя и упаривают досуха Остаток после упаривания очищают дву кратной колоночной хроматографией на силикагеле. Первый раз хроматографию продукта проводятпри использовании в качестве элюента смеси хлоро форм-метанол (97:3 по объему), тогда как при повторном хроматографировании в качестве элюента используют смесь зтилацетата и этанола в отноше НИИ 99:1 по объему. Чистые фракции собирают и упаривают в вакууме с целью отгонки элюента. Остаток после упаривания превращают в солянокислую соль, пропуская хлористый водород в раствор вещества в смеси ацетона и 2,2 -окси-бис-пропана. Выпавшую в осадок соль отделяют фильтрованием, сушат до постоянного веса и получают в итоге 3,9 вес.ч. (33,4% от теоре тиЧески возможного выхода) М- 1-Г2-(4-ЭТИЛ-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетраэол-1-ил)пропил 4- (метоксиметил)4пиперидинил - 4 - фенилпропанамида моногидрохлорида, имеющего т.пл. 192.7 С. Пример 22. Смесь 5,7 вес.ч. метилового эфира (4-этил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил)этил -4-(фениламино)-4-пиперидинкарбоновой кислоты, 1,9 вес.ч. хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты, 2,7 вес.ч. триэтиламина и 68 вес.ч. толуола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают,прибавляют 100 вес.ч. воды и слои разделяют с помощью делительной воронки. Органическую фазу высушивают, осушитель отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток после упаривания очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании в качестве элюента смеси хлороформа и метанола -(98:2 по объему). Чистые фракции собирают и обрабатывают 1 вес.ч. щавелевой кис-, лоты. Образовавшуюся щавелевокислую соль (оксалат) отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси ацетона и 2,2-окси-бис-пропана. В итоге получают 1,5 вес.ч. (17,5% от теоретически возможного выхода) целевого метилового эфира 4- Г(циклoпpoпилкapбoнил)фeнилaминoJ (4-ЭТИЛ-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил)этил -4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде щавелевокислой соли состава 2:3, имеющей т.пл. 181,5°С. Формула изобретения Способ получения производных М -фенил-N-(4-пиперидинил)амида общей формулы Т
-(сн)„-dHСБiй
где Ч - водород, низший алкил, циклоалкйл, фенил, фенил (низший , 5
алкил), тиенил, тиенил (низший алкил);
