Способ получения производных @ -гетероциклил-4-пиперидинаминов или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07D401/12 A61K31/454 A61K31/4545 A61P1/04 

где R, R , R, R и Q имеют приведенные 3 н ачения, вводят во взаимодействие с соответствующим сложным эфиром формулы III:

ЬУ, где L имеет указанные значения,

У - галоген, метилсульфонилокси,

или 4-метилфенилсульфонилокси, в среде инертного растворителя в присутствии основания при температуре от комнатной до температуры дефлегмации среды с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Приоритет по признакам: 0.30.78 при1

R - водород, метил, R - водород, метил, этил, пропил, бутил, циклопропил;R - водород, и Су-алкил, Cj- Сд-циклоалкил, алкил, замещенный одним или двумя заместитeля ли из группы фенил, галоидфенил нитрофенил, галоидметилфенил;

кЗ водород. Галоид, метил, трифторметил;

Q - СН или азот,

L - арил, арилокси, дифенил С -алкил, ди(галоидфенил) е -алкил, 2-пропенил, З-арил-2-пропенил, З-арилокси-2-оксипропил, или радикал 2 - Ср,Н2 где m целое число от 1 до 4 включительно и Z представляет собой 4-арил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-иЛ, С|- С4-алкил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил, 2,З-дигидрр-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил, арилкарбонил 10.01.79. - все остальные радикалы.

Способ получения производных Н-гетероциклил-4-пиперидинаминов формулы 1 : . lA-N-/ 1,ЛЛ где R - водород, метил; R - водород,, метил, этил, пропил, бутил, циклопропил; R - водород, С - с4 - и Су алкил, Cj - С5 -циклоалкил, фенил, галоидфенил, С - С -ешкил, замещенный одним или двумя заместителями из группы фенил, галоидфенил, нитрофенил гапоидме- тилфенил; R - водород, галоид, метил, трифторметил; Сг - СИ или азот; L - С - С.-алкил, замещенный цианогруппой, гидроксилом. С, - С -сшкокси, С - С -алкилкарбонилокси, арилом, арилокси, арилтио или амино, дифенил - Ci - С -алкил, ди-(галоидфенил) - С - С -алкил, 3-циано-3,3-дифенилпропил-, 2-пропенил, З-арил-2-пропенил, 3-арилокси-2-оксипропил, или радикал формы Z-CjnHj, где m - целое число от 1 до 4 включительно и Z представляет собой 4-арил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил, С - С -алкил-4,5-дигидро-5-.оксо-1Н-тетразол-1-ил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил, 2 ,-3-дигидро-1,4-бензодиоксин-б-ил, 2, ,3-дигиДро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил, 2,3-дигидро-З-оксо-1Н-бензоксазин-4-ил

Изобретение относится к органи-гческой химии и касается способа получения новых N-.гетероциклических 4-пиперидинов или их солей, обладающих биологической активностью.

Известная реакция ёшкилированйя аминов ij .

Цель изобретения - получение новых производньйг Н-гетероциклил-4-пиперидинаминов, обладающих биологической активностью и расширягацих арсенал средств воздействия на живой организм.

i Поставленная цель достигается основанным на известной-реакции :способом получения производных . Н-гетёроцикли л-й-пиперидинаминов формулы J : ...

где в - водород, метил;

В. водород, метил, этил, пропил, бутил, циклопропил R - водород, алкил С и С,, циклоалкил C.j- Cf, фенил, галоидфенил, алкил С, замещенный одним или двумя заместителями из группы фенил, галоидфенил, нитрофенил , галоидметилфенил ,

R - водород, галоген, метил,

трифторметил/ Q - группа СН или азот; L - алкил Сд, замещенный цианорруппой, гидроксилом, алкйкйигруппой С4,

С4-алкилкарбонилоксигруппой, арилом, арилокси, арилтио или аминогруппой, дифенил - G -C }-алкил, ди-.(галоидфенил) - С - С4-аклил, 3-циано-З/3-дифенилпропил, 2-пропенил, 3-арил-2-пропенил, З-арилокси-2-оксипропил, или радикал формы г-Сп, m целое число от 1 д6 4 включительно и Z представляет собой 4-арил-4 ,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил, Сц- C,j-алкил-4,5-дигидро-5-оксо -1Н-тетразол-1-ил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-б-ил, 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил, 2,3-дигидро- -оксо-1Н-бензоксазинг4-ил, (Ю, 11-дигидро-5Н-бензо-/а, о /-циклогептен-5-илиден)метил, 4-морфолинил, арилкарбонил, ариламинокарбонил Ci( - С4-алкиламинокарбониламино, арилкарбониламино, С4-алкилкарбониламино, аминокарбониламино, ариламинокарбониламино или ариламино, причем арил представляет собой фенил,.замещенный фенил, замещенный фенил, нафталенил, тиенил или пиридинил, вкоторых замещенный фенил имеет 1-3 заместителя, каждый из KflPfoрых независимо, выбран из группы галоид, метил, С4С -алкокси, трифторметил, . гидроксил, нитро, амино,. и из которых один заместитель может быть выбран из группы метилтио, Сл-алкоксикарбонилметокси, фе.нилацетилокси, фенилметоксикарбонилокси, метоксибензоилокси, фенилметокси-(С|G4)-алкилоксикарбонилокси, метилсульфонил, цианометокси,

их солей, заключающийся в том, осуществляют взаимодействие соения общей формулы II :

-(,

где R, R , н, к и Q имеют указанные значения:, с соответствугацим слоным эфиром формулы 111:

L-y, где L - имеет указанные значения, У - галоген, метилсульфонилокси или 4-метилфенилсульфонилокси, в среде инертного растворителя в присутствии основания при температуре от комнатной до температуры дефлегмации среды с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Реакция конденсирования соединения формулы И с соединением формулы 111 осуществляется известным способом в инертном органическом растворителе, таком, как углеводороды, например бензол, метилбензол, диг метилбензол и т.п. низшие алканолы, например, метанол, этанол, 1-бутанол и т.п., кетоны, например 4-метил-2-пентаноны и т.п., N,N-димeтилформамиды (ДМФ), нитробензолы и т.п. ,

Чтобы удалить кислоту, которая выделяется в течение реакции, можно добавить соответствующие основание, например карбонат щелочного металла или кислый карбонат щелочного металла, или органическое основание, например Ы,М-диметилэтанамин или N-(1-метилэтил -2-пропанамин. В некоторых случаях более предпочтительно добавление йодида, предпочтительнее йодида щелочного металла. С целью увеличения скорости реакции можно использовать повышенные температуры.

Реакционный продукт можно выделить из реакционной смеси и, если необходимо, в дальнейшем подвергнуть очистке известными способами.

Соединения формулы Г можно превратить в терапевтически активные нетоксичные соли присоединением кислот в результате обработки соответствугацей кислотой, например неорганической, такой как галогенводородная например соляная,бромистоводородная и т.п.; серной, азотной, фосфорной кислотами и т.п., или органической кислотой, например уксусной, пропановой, 2-оксиуксусной, 2-оксипропановой, 2-оксопропановой, дипропановой, дибутановой,

(2)-2-дибутеновой, (Е)-2-бутеновой, 2-оксидибутановой, 2,3-диоксидибутановой, 2-ОКС.И-1,2,3-паропантрикарбоновой, бензойной, З-фенил-2-пропеновой,ОС-оксибензолуксусной, метан

(,моно)сульфокислотой, ) сульфокислотой, бензол(моно) сульфокислотой, 4-метилбензол(моно) сульфокислотой, циклогексансульфаминовой 2-оксибензойной, 4-амино-2-оксибензойной и другими подобными кислотами.

И наоборот, упомянутые .соли можно превратить в результате обработки Щелочами в свободные основания.

Соединения формулы 1 и их приемлемые с фармацевтической точки зрения соли присоединения кислот являются сильнодейству ющими антигистаминными агентами,которые можно использовать для получения ценных

медикаментов для применения в терапии человека и животных.

Антигистаминные свойства соединений формулы I можно установить при помощи следующего способа

теста) .

Зсццита крыс от действия- соединения , вызывающего гибель животного.

Это соединение представляет собой смесь олигомеров, полученную в результате конденсирования пара-метоКси-м-метилфенатиламина и формальдегида, и проявляет себя как сильнодействующий, вызывающий выделение гистамина, агент. Защита от летального циркулирующего коллапса, который вызывается присутствием этого соединения, дает возможность количественной оценки антигистаминной активности проверяемого соединения. В эксперименте используют самцов крыс семейства Вистар весом 240-260 г. После периода голодания в течейие ночи крыс переносят

в лабораторные условия (температуga 21+1 °С, относительная влажность 65+5%).;:

Крысы подвергаются действию проверяемого соединения, которое можно

применять вместе с растворителем (раствор хлорида натрия). 0,9% соединения вводится в организм крысы либо подкожным, либо стоматическим способом. Спустя один час после описанной .обработки крысам внутривенно

вводится испытываемое соединение, которое перед самым введением растворяется в воде в дозе 0,5 мг/кг (о,2 мл/100 г веса животного). В

контрольных экспериментах, где используют 250 крыс, всем крысам вво дят растворитель, всем крысам контрольной группы вводится стандартная доза испытываемого соединения. Спустя 4 ч в живых остается не более 2,8% животных. Такой результат эксперимента можно рассматривать как надежный критерий защитного эффекта применения исследуемого лекарственного препарата.

Соединения формулы I и их приемлемые с фармацевтической точки зрения соли присоединения кислот обладают высокой активностью в описанном эксперименте они обладают защитным эффектом и предохраняют животных от летального воздействия, которое вызывает указанное соединение , и вводятся подкожным или стоматическим, способом в дозах, не превышающих 2,5 мг/кг. Предлагаемые соединения эффективны даже в дозах ниже 0,16 мг/кг.

Ввиду их сильной антигистаминной активности, предлагаемые соединения можно применять в самых разнообразных фармацевтических формах. Чтобы приготовить фармацевтичес- . кую композицию, эффективное антигистаминное количество одного из со динений (в форме основания или соли присоединения кислоты) , в качестве активного ингредиента тщателно перемешивается с приемлемым с фармацевтической зрения носителем/причем в качестве носителя можно выбрать самые разнообразные материсшы, в зависимости от требуемой формы применения препарата. Такие фармацевтические композиции в предпочтительном варианте находятся в виде единичных доз, пригодных для применения, предпочтительно стоматическим, прямокишечным и парентераль ным способом. Например, для получения композиций в форме доз для стоматического применения мойсно использовать любую из известных фармацевтческих сред, например воду, гликоли масло, спирты и т,п,, при приготовлении жидких препаратов для стоматического применения - суспензии, сиропы, эликсиры и растворы. Твердые носители; такие, как крахмал, сахар, каолин, смазочные материалы-носители, диспергируквдие агенты и т,п, можно использовать при приготовлении порошков, гранул, капсул и таблеток. Ввиду.лх простого применения для получения стоматических единичных доз пред почтительно использоват таблетки и капсулы; в этом случае

используют твердые фармацевтические носители. Для получения парентеральных композиций (в общем случае) носитель содержит стерильную воду, которая составляетбольшую часть носителя, могут содержаться также другие ингредиенты, например для увеличения растворимости. Можно приготовить растворы для инъекций, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь растворов солей и глюкозы. Можно также приготовить суспензии для инъекций, в которых используются соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т,п. Присоединенные соли кислоты соединения формулы 1 , благодаря их более высокой растворимости по сравнению с соответствующей формой основания, более пригодны для получения водяных композиций,

в частности, предпочтительно упомянутые фармацевтические композиции получать в форме единичных доз, так как в этом случае значительно облегчается применение препарата и улучшается равномерность использования его в течение необходимого промежутка времени. Формы единичных доз относятся к физически дискретным единицам, которые используются в качестве единичных доз, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, которое вычисляется, исходя изнеобходимого терапевтического эффекта, вместе с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких форм единичных доз являются таблетки, капсулы, гранулы, пакетики порошков, вафли, растворы или суспензии для инъекций, полные чайные ложки, полные столовые ложки и т,п, или отдельные доли упомянуты единичных доз,

Пример 1, Смесь из 2 ч., 2-(бромэтокси) бензола, 3 ч, 1 -(фенилметил)-N-(4-пиперидинил| -1Нбензимидазол-2-амина, 2 ч, карбоната натрия, 0,1 ч, йодида калия и 90 ч, N,Н-диметилформамида перемешивают в течение ночи при , Реакционную смесь охлаждают и сливают в воду. Продукт экстрагируют метилбензолом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в гидрохлорид и 2-пропаноне. Соль отделяют и сушат, в результате чего получают 3,5 ч, (70%) н-Г1-(2-феноксиэтил)-4-пиперидинил -1-(фенилметил) 1Н-бензимидазол-2-аминхлордигидрат моногидрата с т.пл, 197,6С,

Пример 2, В соответствии с процедурой примера 1 и используя эквивалентные количества соответствующнх исходных материалов получают соединения в форме свободных оснований или в форме присоединенных солей кислот в результате взаимодействия свободного основания с подходящей кислотой, представленны в табл. 1 и 2. .

Пример 3. Смесь из 2,4 ч. (2-бромэтил)бензола, 6 ч. 5(6)-фтор-1 (4-фторфенилметил )-N- (4-пиперидинил) -1Н-бензимидазол-2-аминбромгидрата, 4 ч. карбоната натрия, 0,2 ч. йодида калия и 240 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и дефлегмируют в течение ночи с использованием сепаратора воды. Реакционную смесь охлаждают и сливают в воду. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют три раза трихлор(«етаном. Соединенные органические .фазы сушат, филыруют и выпаривают.. Остаток очищают при помощи колонки хроматографии . на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (97:3, объемные пропорции в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток отделяют при помощи колонки хроматографии на сликагеле с использованием смеси этилацетата и метанола (93t7, объемные пропорции) в качестве элюента. Первую фракцию А-изомер) собирают и элюент выпаривают. Остаток промывают смесью 2 ,2-окси-511С -пропана, и петролейного э.фира и сушат, в результате чего образуется 1 ч. (17,5% б-фтор-1-( 4-фторфенилметил)-N-( 1-фенилэтил)-4-пиперидинил-1Н-бензи мидазол-2-амина с т.пл. 178,.

Вторую фракцию (в-изомер) собирают и элюент выпаривают. Остаток промывают смесью 2 ,2.-окси-8г с-пропана и петролейного эфира и сушат, в результате чего образуется 1,2 Ч.. 5-фтор-1-( 4-фторфенилметил-)-N-l-(2-фенилэтил) -4-пиперидинил) -1Н-бензимидазол-2-аминмоногидрата с т.пл. 188,8°С.

Пример 4. Смесь из 4 ч. 1- ( 3-хлорпропил) -1,3-дигидро-З- (1-метилэтенил)-2Н-бензимидазол-2-она, 1 ч. 1-(фенилметил)-Ы-(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-аминбромцигидрата, 5 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. йодида калия и 135 ч. N,N-диметилформамида перемешивают и поддерживают при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь сливают в воду и продукт экстрагируют метилбензолом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в соль хлоргидрата в 2-пропаноле. После перемешивания в течение 1 ч растворитель выпаривают, а остаток помещают в воду. Свободное основание высвобождают известными способами при помощи гидрата окиси аммония,

а продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют ;из этанола. Продукт отделяют фильтрацией и сушат, в результате чего образуется 3,3 ч. (45,7%) 1,3-дигидро-1- (фенилметил) -1Н-бензимидазол-2- иламино -1-пиперидинил пропил -2Н-бензи шда зол-2-она с т.пл. 243,1°С.

В соответствии С аналогичной процедурой и используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов получают (4-фторфенилметил)-1Н-бензимидазол-2-иламино -1-пиперидинил -пропил -1,3-дигидро-2Н-бензимидазрл-2-он с т.пл. 327,6®С; l-,(4-фторфенилметил) -1Н-бензимидазол-2-иламиHoJ-3-метил-1пиперидий11л -пропил ,3-дигидро-2Н-бензимйдазол-2-он хлордигидрат-2-пропанолат (1:1} с т.пл. 244,10с; 3-(4-фторфенилметил)-ЗН-имидазо Ji ,5-в пиридин-2-иламино -1-пиперидинил -пропил -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол2-он, т.пл. 202, 1,3-дигидро-1-Г3- 4-(1-фенил-1Н-бенэимидазол-27-иламино) -1-пиперидцнил пропил) -2Н-бензимидазол-2-он, т.пл. 185, :i- 3-{4- 1- (4-фторфенил) -1Н-бензимидазол-2-иламино .-1-пиперидинил1| прпил-1,3-дигидро-2Ы-бензимидазол-2он, т. пл. 188,9°С, 1,3-дигидро-1- З- f4- фенилметил) -ЗН-имидазо114,5-в пиридин-2-иламино -1-пипердинил -пропил} -2Н-бензимидаэол-2-он,т.пл. 221,7 с.

Пример 5. .Смесь из 2,3 ч. 2-(4-метоксифенил)-этил метансульфоната, 4,9 ч. 1-( 4-фторфенил)метил -N-(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амин бромдигидрата, 3,2 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. йодида калия и 90 ч. N,Н-диметилформамида перемешивают в течение ночи при 70°С. Реакционную смесь сливают в воду. Продукт экстрагируют метилбензолом. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают очистке на колонке для хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (98:2 объемные пропорции) в качестве элюента. Чистые фрации собирают и элюент выпаривают. Остаток .кристаллизуют из 2,2-окси-.StiC-пропана, в результате чего обрзуется 2,2 ч. (48%) 1-(4-фторфенилметил) (4-метоксифенил) этил-4-пиперидинил -1Н-бензимидазол-2-амина, т.пл. 172,.

П р и м е р 6. В соответствии с процедурой примера 5 и используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов получают соединения в форме свободного основния или в форме соли присоединения кислоты в результате взаимодействия свободного основания с подходящей кислотой, представленные в табл. 3. Пример 7. Смесь 2,8 ч. 2-(2-тиенил этил -4-метилбензолсул фоната, 4,9 ч. 1-1 4-фторфенил)метил -N-(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол2-амин бромдигидрата, 2,1 ч, карбоната натрия, 0,1 ч. йодида калия и 90 ч, N,И-диметилформамида перемешивают в течение ночи при , Реа ционную смесь охлаждают и сливают в воду. Продукт экстрагируют метилбензолом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают, остаток подвергают очистке на колонке для хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (98:2, объемные пропорции) в качест ве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт фильтруют и сушат, в результате чего образуется 2,3 ч (53%) 1-(4-фтор фенилметил) 2-(2-тиэнил этил -4-пиперидинил5 -Ш-бензиг/шдазол2-амина с т.пл. 151,6°С. В соответствии с той же процедурой и используя: эквивалентные количества соответствующих исходных материалов получают 1-(фeнилмeтил) 2-(2-тиенил этил -4-пиперидинил -1Н-бензимидазол-2-аминхлоридигидрат моногидрат, т.пл. 259 273°с; 1-(4-фтррфенилмётил) 2-(1-нафталинин этил -4-пипериди нил -Ш-бензимидазол-2-амин. т.пл. 143,1си 3-(4-фторфенилметил -М-1 1- 2-(2-тиенил) этилЗ-4-пипериди нил -ЗН-имидазо 4 ,5-1} пиридин-2-амин, т.пл. 176,2с. Следуя процедуре примера 7, полу чают (2-бром-4-метоксифенил этил 1-4-пиперидин илJ-l-(4-фтopфeнил меткл -1Н бензймидазол 2-амин; т.пл. 133, (R 47,195). Пример В. В перемешиваемую и охлаждаемую ниже 5°С смесь 3,3 ч Н-метил-Ы-t l-(2-фенилэтил)-4-пиперидинил -г-1Н-бензимидазол-2-амина, 100 ч. диметилсульфоксида и 90 ч бензола добавляют 0,65 ч, 30%-ной дисперсии гидрата натрия. После перемешивания в течение 30 мин в смесь добавляют 1,5 ч. 1-(хлорметил -4-фторбензола и перемешивание продолжают в течение ночи, смесь нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь сливают на воду и продукт эксрагируют метил бензолом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают.. Остаток превращают в хлоргидрат в 2-пропаноне. Соль отделяют фильтрацией и кристаллизуют из 2-прЬпан6ла, в результс(,те чего получают 2,В ч. (54,4%j 1-(4-фторфенил) метил -к-метил-К- 1-(2-фенилэтил)-4-пиперидинил -1Н-бензимидазол-12-амин хлордигидрата, т.пл. 246,, I В соответствии с аналогичной процедурой и используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов получают 1-(4-хлорфенил) метил -N-Ll-(2-фенилэтил)-4-пиперидинил - М-Сфенилметил) -1Н-бензимидазол-2-амин, т.пл. 13Вс 1-Ц2-метоксифенил) -метил -N- {l С2-фенилэтил) -4-пиперидинил.-н (фенилметил) -1Н-бензимидазол-2-амин, т.пл. 148,3°С,-. 1-{(4-метоксифенил) метил -N-tl- (2-фенилэтил) -4-пиперидинилЗ-Н- (фенилметил)-1Н-бензимидазол-2-амин, т.пл. 122, 1-(4-фторфенил)метил -N-l-(2-фенилэтил)-4-пиперидинил -N-(фенилметил -1Н-бензимидазол-2-амин, т.пл. 139,3 С, 1- (4-метилфенил) метил (2-фенилэтил) -4-пиперидинил -К- фенилметил)-1Н-бензимидазол-2-амин, т.пл. 123, 1-(2-хлорфенилметил)(2-фенилэтил -4-пиперидинил -N-(фенилметил)-1Н-бензимидазол2-амин, т.пл. 105, 1-бутил-N- i-(2-фенилэтил -4-пиперидинил N-(фенилметил)-1Н- бензимидазол-2-амин, т.пл. 76,5°с; 1-этил-Ы- 1- (2-фенилэтил) -4-пиперидинил | -N-(фенилметил)-1Н-бензимидазол 2-аминхлордигидрат дигидрат, т.пл. 157,2°С. Пример.9. Смесь из 1,6 ч 1-(1-хлорэтил)-2-фторбензола, 3,2 ч. N-Ll-12-фенилзтил)-4-пиперидинил -1Н-бензимидазол-2-амина, 1 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. йодида калия и 120 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и дефлегмируют в течение ночи при этом необходимо использовать сепаратор воды. Реакционную смесь охлаждают, сливают на воду, при этом слои разделяются. Органическую фазу сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают очистке на колонке хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола (98:2, объемные пропорции) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2,2-окси-&ис-пропана. Продукт отделяют фильтрацией и сушат, в результате чего получают 1,В ч. (40,(4-фторфенил)этил -Нtl- (2-фенилэтил)-4-пиперидинил1 -1Н-бензимидазол-2-амина,т.пл. Г61,. П р и. м е р, 10. В соответствии с процедурами примеров 5 и 6 и используя эквивалентные количества соответствующих исходных материал получают соединения в форме свободного орнования или вформе присоединенной соли кислоты после взаимодействия свободного основания с соответствующей кислотой, представленные в табл. 4.

Данные элементного анализа приведены в табл. 5.

Пример 11. Смесь из 3,2 ч. N-{1-(2-фенилэтил)-4-пиперидинил) -1Н-бензимидазол-2-амина, 2,9 ч. 2-(2-тиенил)этил-4-метилбен.золсульфоната, ч. карбоната натрия и 135 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и дефлегмируют в течение ночи в присутствии отделителя воды. Реакционную смесь сливают на воду и слои разделяют. Органическую фазу сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают очистке при помощи колонки для хроматографии на силикагеле, используя смесь трихлорметана и метанола (98:2, объемные пропорции в качестве элюента.. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 2,2-окси-5ис -пропана и 2-пропанона в результате чего получают 1 ч. (23,2%) N-.1- (2-фенилэтил) -4-пиперидинил (2-тиенил) этил -1Н-бензимидазол-2-амина с т.пл. 118,. Пример 12. в перемешиваемую и охлаждаемую (ниже 5с) смесь из 4 ч. ,(2-фенилэтил)-4-пиперидинил - -(фенилметил) -1Н-бензимдазола-2-амина, 100 ч. диметилсуль.фоксида и 90 ч. бензола добавляют 0,5 ч дисперсии СЗО%) гидрида натрия После перемешивания в течение 30 мин

.при температуре ниже 5°С в смесь добавляют 1,3 ч. хлорметилбензола. и перемешивание продолжают в течение 4 ч., при этом смеси .дают возможность нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь сливают на воду и продукт экстрагируют метилбензолом. Экстракт сушат,фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают очистке на колонке хроматографии на силикагелё с использованием смеси трихлорметана и метанола (97:3, объемные пропорции) в качестве элюента. Чистые фракции собирают а элюент выпаривают. Остаток превращают в нитрат в 2-пропаноне. Соль выделяют фильтрацией и сушат, в результате чего получают 1,5 ч. (24%) (2-фенилэтил)-4-пипериди.нилЗ-н ,1-5-ис- {фенилметил)1Н-бензимида:зол-2-аминдинитрата с т.пл. 15б,9с

Пример 13. Смесь из 1,2 ч. З-бром-1-пропена, 4 ч. 4-t2- 4-.1- /4-фторфенилметил)-1Н-бензимидазол-2-иламино -1-пиридинил этил -фенола, 1,4 ч. карбоната калия и 160 ч. 2-пропанона перемешивают и дефлегмируют в течение ночи. Реакционную часть фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток подвергают

очистке на колонке хроматографии на силикагелё с использованием смеси три спорметана и метанола (98:2, объемные пропорции) в качестве элю ента. Чистые фракции собирают и

элюент выпаривают. Остаток превращают в хлоргидрат в 2-пропаноне. Соль отделяют фильтрацией и сушат, в результате чего получают 1ч. (19 ,9%) 1-(4-фторфенилметил)-N-tir2- 4-(2-пропенилокси) фенил этил г-4-пиперидинил -Ш-бензимидазол-/-аминхлоргидрата с т.пл. 224.7°С.

Пример 14. .Cjiecb.. и,з 15 ч. тионилхлорида, 4 ч. 4-tl-(4-фтopфенилметил)-1Н-бензимидазол-2-иламинб -1-пип ридинэтанолхлордйгидратаи 375 ч. трихлорметана перемешивают и дефлегмируют в течение ночи-. Выпавший в осадок продукт выделяют

фильтрацией и сушат, в результате чего получают 13 ч. (83%) (2-хлорэтил)-4-пиперидинил1-1- (4;-фторфенилметил)-1Н-бензимидазол-2-аминхлоргидрата с т. пл. 260°С.

П р и м е р 15. В перемешиваемую смесь из 4,5 ч. (4-фторфенилметил) -1Н-бензимидазол-2-иламино -1-пиперидинэтанола, 2 ч. N,K-диэтилэтанамина и 195 ч. дихлорметана по каплям добавляют раствор 1,7 ч. 4-метоксибензоилхлорида в дихлорметане. После завершения . добавления перемешивание продолжают -в течение ночи при комнатной температуре. Далее добавляют воду и слои разделяют. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают очистке на колонке хроматографии на силикагелё с использованием смеси трихлорметана и метанола (98:2, объемные пропорции) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превраидают в хлоргидрат в

2-пропаноне. Соль выделяют фильтрацией и сушат, в результате чего-получают 2,5 ч. (43,5%) 2-{4-1-(4-фтор фенилметил -1Н-бензимидазол-2-иламило)-1-пиперидйнил этил-4-метоксибензоата, хлордигидрата гемигидрата с

т.пл. 189,2°С.

В соответствии с аналогичной процедурой и используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов получают также следующие

соединения: l-(4-фтор| енилметил -1Н-бе113Имидазол-2- иламино -1-пиперидинил этил фенил -бензолацетат, т.пл. 135,10с, 4- 2- 4-tl-(4-фторфенилметил -1Н-бензимидазол-2-иламино -1- пиперидинил 5этил фенил. -метоксибензоат, т. пл. 157,1°С, (4-фторфенилметил)-1Нбензимидазол-2-иламино -1-пиперидинил этия фенил метилкарбонат, т.пл.

134,5С и (4- 2-{4- 1-(4-фторфенилметил)-1Н-ёензимйдаэол-2-иламиноТ 1-пиперидинил этил фенил|-фенилметилкарбонат, т.пл. 147,80С.

Пример 16. В перемешиваемую смесь 3,8 ч. и- 1- 2-аминоэтил)1 -4-пиперидинил -1- (4-фторфенилметил} -1Н-бенэимидазол-2-амина, 1.ч. N,N-диэтилэтанамина и 195 ч. дихлорметана по каплям добавляют раствор 1,7 ч. 4-метоксибензоилхлорида в дихлорметане. После завершения добавлёиия перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре . Реакционную смесь сливают на воду и слои разделяют. Органическую фазу сушат, фильтруют и выпаi ривают. Остаток подвергают очистке на колонке хроматографии над силикагелем с использованием смеси трихлорметана и метанола (98:2, объемные пропорции) в качестве злюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в в соль хлоргидрата в 2-пропаноле. Соль выделяют фильтрацией и сушат, в результате чего получают 1ч.

И-Ц2- 4- 1- (4-фторфенилметил)-1Н-бензимидазол-2-иламиноЗ -1-пиперидинил -этил2 -4-метокси-Н- {4-метрксибензо41л) бензамидхлордигидрата с т.пл. 161,.

При р 17. Смесь из 5,5 ч. Н- l- (1Н.бёнзимидазол-2-ил) -4-пиперидинил -I-(фенилметил) -1Н-бензимидазол-2-аминдинитрата, 1,5 ч. 1-(хлорметил)-4-фторбензола, 5 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. йодида калия и 120 ч. 4-метил-2-пентанона перемепй1вают и дефлегмйруют в течение ночи с применением сепаратора воды. Реакционную смесь сливают на воду и слои разделяют. Органическую фа1зу сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают очистке колонкой хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола((98:2 ,объемные пропорции) в качестве элвзента.Чистые фракции собирают, а элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из Смеси 4-метил-2-пентанона и 2,2-окси-5цс-пропана. Продукт выделяют фильтрованием и сушат, в результате чего получают 1,5 ч. (28,3%) (4-фторфенилметил)1Н-бензимидазол-2-ил -4- пиперидинйл- - (фенилметил)-1Н-бензимидазол-2-амина с т.пл. 163,.

м

« а

S .

R

Р

а

ЕН

V

ав c О

о

Г1

о |

м

о

с

л

О см

ос«

X

9

н о

О

33

Ж N

,(N

о

ж о

tf

к

X

и

i f

Сч

Ж

а

lr

к X «о

h I

и

1Л

ш «о

m

тЧ ГчС4

о

«S

О)

ж

i

V о

n о

з: N

о о

ав о

о

X

ж и

«л

ж и

f«l ы

jy

сч

V

«-и

/

г

t

04

СД

м

Л

и

сч

v

О гЧ

VO см

а

гм

А R

о о

РО

СО

1Л

ik

г

1Л

ш о

чом

н

тЧ т-1

гН

I

с

н и I

Ч

Ж

Ж

С

ч

ем

ш

ее и

К

о

а

I

е

с

(ГЧ

«/

а:

к

О

0°

VO

и

ж

ж

ж

ж

ж

cJ

Ж

и

:

VO

и

I

fe

I

т

л)

.а

S R

ю «о

E

vo

ч

«,

1 о

S

PI

да

я я n о

о о

о

S S

m

з:

ж

з:

ж

X

з:

00

t

Ч

г 00 г

1Л со

00

со

00

00

ГГ

Ч

Таблица 5

49

69,44

69,05

48,832

50

1056902

Продолжение табл. 5

13,84

13,96

6,26 6,44