Способ получения производных 1-(4-арилциклогексил)пиперидина или их солей с кислотами, или их стереоизомеров Советский патент 1984 года по МПК C07D471/10 A61K31/438 A61K31/4418 A61P25/18 C07D211/28 C07D233/02 

Изобретение относится к способ получения новых производных 1(4арилциклогексил) пиперидина общей формулы

О

НС

1

V-N-RI X

.....- «at-K ™

Аг

1

Аг

Af

фенил или 4-фторфеЕ-аилf 2-тиенил, 2-пиридики,7. i 1 - низший ал кил, циане (низший) алкил,бензил. амкно(низший) ешкил или радикал формулы

X Cj,(NH),r.C-CY)

п О или целое число от 1 до З; Р О или Ij

У - атом кислорода или серы атом кислорода или группа

.N(

где R

атом водорода или низший

1 алкил р фенил Tft О или 1; ,

2 атом водорода, или низший алкил, при условии, когда - атом кислорода а каждый из тир обозначает 1, тогда 2 отличен от водорода г или при условии, когда р 1,, то 11 отлично от О,

или их солей с кислотами, ..-ьти их ст реоизомеров, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами.

Указанные соединения могут бнлть использованы в медицине.

Известно взаимодействие алкилгалгенидов или сульфонилоксипроизводны с аминами. Реакцию обычно проводят в среде инертного органического расворителя в присутствии акцептора кислоты при нагревании ij ..

Известен способ получения близ ки по структуре производных 1-(4 ,, 4-ди-фенилциклогексил) пиперидинов, обла- дающих транквилизирующим действием,,. а также производных 4-циано-4 фени,;1 циклогексанаминов, обладагащих спазмолитическим и нейролептическим свойством 2 .

Цель изобретения разработка способа получения новых производных 1- 4-арилциклогексил) -пиперидина, которые обладают противорвогной и психотропной активностью.

Поставленная цель достигается способом получения производных 1-(4арилцикгюгексил) пиперидина приведенНой общей формулы 1 или их солей с кислотами, или их стереоизомеров,. заключающимся в том, что соединение Общей формулы

:мс /

,

Аг

Аг

Где Af имеет указанные значения, подвергают Бза:1модействию с соединением общей, йормулы

Ч, W(О

. т-де R, им;ест указанные значения,

атом галогена или сульфонил:оксигруппа. например метршсульфонилокс;- - или 4-метилфенилсульфокилоксигруппа ,

я среде инертного органического растворитблля; такого как ароматический у гле водород,, низший алканол, кет он, гфостой эфир, V ,,к -диметилформамид или нитробензол,- при нагревании от 30 до 100 С Б прис ТстЕии основания и цел€;вой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с :ислотой, или в виде стереоизомеров. Соедкиеник общей фор1У1улы 1 могут быть гфеврашены Б терапевтически активные кислые сшдитивные соли путем обработки их соответствующей кислотой , например неорганической, такой как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная и др., или органической кислотой, такой как уксусная, пропагювая,, 2-оксиуксускаЯг 2-оксипропановая, 2-оксопропановая, пропандикарбоновая, бутандикарбоновая, /Z/- 2- бу такарб оновая, /Е / 2-бу тандикарбонозая, 2-оксибутандикарбоновая, 2 3-диоксибутандикарбоновая, 2-окси1,2, 3-пропантр;- карбоновая, бензойная .3-фенил 2 -пропеновая, oi -оксибензолуксуская, метс1нсульфокислота, этан-сульфокислота, безолсульфокислота, 4-мегкшбензолсульфокислота, циклогексансульфаминовая, 2-оксибензойная, 4-ам:ино-2-оксибензойная и другие кислоты.

-юходнтгле соединения общей формуль U -изЕестны или их получагот известными способами.

П р и м е р 1,Приготовление промежуточнг ьх соединений.

75 -:, .;ткл-4 оксо-1-пиперидинкарбО :с1-Шс1т:: и 50 ч. 4-фторбензоламина добазляют по каплям к 220 ч, уксусной кислоты. Эту смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем в нее добавляют по каплям раствор 23 ч. цианида катрия в 63 ч. воды при комнатной температуре (экзотермическая реакция) . После завершения процесса добавляют вч-орую порцию 2 ч. цианида натрия, и всю смесь перемешивают в течение ночи. Реакциоянук смесь влиаают в смесь 440 ч. воды, 440 ч. раствора гидроокиси аммония и 525 ч. трихлорметана. Трихлорметановую фазу

отделяют и водный слой экстрагируют трихлорметаном. Соединенные органические слои промывают водой, высушивают и выпаривают, в результате чего получают 127,5 ч. этил-4-циано(4фторфеНИЛаминов-1-пиперидинкарбоксилата после выпаривания. 127,5 ч. этил-4-циа но-4-( 4-фторфениламино) -1пиперидинкарбоксилата добавляют по каплям к 360 ч. концентрированной серной кислоты экзотермическая реак ция, температура повышается до 50°С) После завершения добавления всю смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь вливают в измельченный лед и добавляют 250 ч. воды. Реакционную смесь подщелачивают раствором гидроокиси натрия при 40-50°С, в результате чего происходит осаждение продукта. Продукт отфильтровывают, промыва ют водой и затем он поглощается кипящим трихлорметаном. Последний дважды промывают водой, высушивают и выпаривают, в результате чего получают 82,1 ч. сырого 4-карбамоил-4-(4фторфениламино)-1-пиперидикарбоксилата.

2 ч. образца выкристаллизовывают из абсолютного этанола, в результате чего получают 1 ч. этил-4-карбамоиламино -1-пиперидинкарбоксилата, т.пл, 187°С.

К раствору 6,9 ч. параформальдегида в 100 ч. N ,N-диметилформамида добавляют отдельными порциями 46,3ч этил-4-карбомоил-4-(фторфениламино) 1-пиперидинкарбоксилата. Всю смесь перемииивают и нагревают с обратным холодильником при кипении в течение 20 ч. Затем отгоняют 50 ч. растворителя (т-ра отгонки 142-152°с). Добав ляют вторую порцию 1 ч.параформальдегида в 50 ч. N ,Я-диметилформамида, и перемешивание и нагревание с обратным холодильником продолжают в течение 48 ч. N ,-Диметилформамид

отгоняют до остаточного объема примерно 50 ч, и дистиллят выливают в воду. Воду декантируют, и осадок экстрагируют трихлорметацом. Экстрак промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток после выпаривания смешивают (с растиранием) с 2,2-окси-бис-пропаном, в результате чего получают 17,5 ч. этил1- (,4-фторфенил) -4-ОКСО-1, 3, 8-триазаспиро(4,5) -декан-8-карбоксилат, т.пл. 153°С.

Пример 2.К перемешанной и охлажденной (до температуры ниже С) смеси 16 ч, этил-1-(4-фторфенил)-4оксо-1, 3, 8-триазаспиро (4, 51 -декан-8карбоксилата, 200 ч. диметилсульфоксида и 20U ч. бензола добавляют 3,Ь ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия. После перемешивания в течение одного часа при температуре ниже 5°С добавляют по каплям 10 ч. иодометана при данной температуре. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь вливают в воду, и образующиеся слои разделяют. Водную фазу экстрагируют толуолом. Экстракты промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают 14,7 ч. (88%) этил-1-(4-фторфенил)-3-метил4-ОКСО-1,3,8-триазоспиро 4,5 -декан8-карбоксилата в виде остаточного продукта выпаривания.

Аналогичным образом приготавливают этил-1-(4-фторфеннл)-4-оксо-3(фенилметил)-1,3,8-триазоспиро (4,6) декан-8-карбоксилат.

П р и м е р 3. Смес ь 14,7 ч. этил-1- ( 4-фторфенил) -З-метил-4-оксо1,3,В-триазаспиро(4,5)декан-8-карбоксилата, 16 ч. гидроокиси натрия и 160 ч. 1-бутанола перемешивают и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционую смесь выпаривают и осадок после выпаривания растворяют в воде. Про|цукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт промывают водой, высушивают фильтруют и выпаривают. Остаток перекристализовывается из смеси 2,2окси-бис-пропана с метаном, в результате чего получают 2,7 ч. (23%) 1-(4-фторметил)-З-метил-1,3,8-триазаспиро(4,5)декан-4-она.

Аналогичным образом получают 1- (4-фторфенил) -1, 3 ,8-триазаспиро(4,5) -декан-4-он и 1 - 4-фторфенил -3(.фенилметил)-1, 3, 8-триазаспиро 4,5 декан-4-он в виде моноглоргидрата т.пл. 185°С.

П р и м е р 4. Смесь 221 ч. 2-фторбензолацетонитрила, 700 ч. 30%-ного раствора метилата натрия и 900 ч. димет ил бензола перемиииваиот в течение 5 мин. Затем добавляют по каплям 309 ч. метил-2-пропаноата (экзотермическая реакция, температура повышается до ). После завершения добавления перемешивание продолжают в течение ночи при кипении с обратным холодильником. Метанол отгоняют до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет . После охлаждения добавляют по каплям 1000 ч. 6 н.раствора соляной кислоты и всю смесь перемешивают при одновременном кипячении с обратным холодильником в течение 5 мин. При охлаждении слои разделяются. Органическую фазу высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток после выпаривания перемешивают и кипятят с :Обратным холодильником в течение 4 ч вместе с 500 ч. уксусной кислоты, 500 ч. воды и 500 ч. раствора соляной кислоты. После охлаждения продукт экстрагируют трехлорметаном. Экстракт промывают пос-педонательно водой, разбавленным раствором гидрата окиси натрия и снова водой до нейтрализации, высушивают, фильтруют и вьшаривают. Остаток выпаривания выкристаллизовывают из 2-пропанолар в результате чего получают 134,5 ч. 1-(4-фторфенил)-4-оксоциклогексанкарбонитрила, . 91,8С.

Аналогично получают 4-оксо-1-(4фенилметоксифенил -1-циклогексанкарбонитрил в виде остатка выпаривания и 4-бензалил-4 (4 фторфенил)циклогексанон в виде остатка выпаривания.

П р и м е р 5. Смесь 65 ч. 4-оксо1-(4-фенилметоксифенил)-1-циклогекса карбонила, 15,7 ч, 1,2-этандиола, 0,2 ,ч, 4-метилбензолсульфокислоты и 360 ч. метилбензола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи в аппарате с водоотделением. Реакционную смесь охлаждают. последовательно промывают водой, 5%-ным раствором гидрата окиси натрия и снова водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток выпаривания перекристаллизовывают из 2-пропансхла, в резуль-тате чего получают 33,5 ч. (47%) 8-4-(фенипметоксифенил 1,4-диоксаспиро (4,5) декан-В-карбонитрила.

Аналогично получают 8-(1,3-бензодиоксап-5-ил)-1, 4-диоксаспиро(4,51 декан-8-карбонитрил и 8-{4-фторфенил) 1, 4-диоксаспиро (,4, 5) -декан-8-карбонитрил; т.пл. 96,б°С.

. П р и м е р 6. Смесь 283,5 ч. Ь { 4-метоксифенил) 1, 4-диоксаспиро (4,5)-декан-6-карбонитрила, 168 ч, . гидрата окиси калия и 1100 ч,..

1,2-энадиала перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и фильтруют. Фильтрат подкисляют концентрированным раствором соляной кислоты и продукт, экстрагируют трихлорметаном. Экстрак промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток после выпа--ривания суспензируют в 21-пропаноле. Продукт Фильтруют и высушивают в результате чего получают 245 ч. (83,8%) 8-(4-метоксифенил-1,4-диоксаспиро (4,5)декан-8-карбоновой кислоты.

Аналогично получают 8-(4-фторфенил)-1,4-диоксаспиро(4,5) -декан-8карбоновую кислоту.

Пример. К перемешенному раствору металата натрия, предварительно приготовленному из 1,3 ч. натрия в 160 ч метанола, добавляют 13 ч, 1-(4-фторфенил)-4-оксоцикло гексанкарбоновой кислоты, и всю смесь перемешивают и кипятят с обрат.ным холодильником в течение 1 ч.

После охлаждения до комнатной температуры добавляют по каплям 22,8 ч. йодометана. После пркращения добавления всю смесь кипятят с обратным холодильником, и перемешивание продолжают в течение ночи при той же температуре. Реакционную смесь выпаривают, и остаточный продукт выпаривания растворяют в трихлорметане. Органическую фазу промывают последовательно водой, 5%-ным раствором гидрата .окиси натрия и снова водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток выпаривания очищают, пропуская через хроматографическую колонку, заполненную силикагелем, используя три; лорметан в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент .выпаривают, в результате чего получают 5 ч. (Зб%) метил-1-(4-фторфенил4-оксоциклогексанкарбоксилата в виде маслянистого осадка.

Аналогично получают бутил-1-(4фторфенил)-4-оксициклогексанкарбоксилат.

Пример 8. Смесь 245 ч. 8-(4метоксифенил)-ly 4-диоксаспиро(4,5)декан-8-карбоноБОй кислоты, 150 ч. хлористого тионш ш и 1350 ч. бензола перемешивают сначала в течение 30 мин при комнатной температуре и затем в течение 4. ч. при кипении с обратный холодильником. Реакционную смесь выпаривают, в результате чего получают 275 ч. 8-(4-метоксифенил)1,4-диоксаспиро (4,5) -декан-3-карбонилхлорида.

Аналогично псшучают В-(4-фторфенил) 1,4-диоксаспиро (4,5)-декан-8карбонштхлорид,

Пример9. В перемешанную смесь из 24В ч. метил-З-метил-4оксо-1-пиперидинкарбоксилата в 660 ч уксусной кислоты добавляют 150 ч. i4-фторбензоламина, и всю массу перемешивают в течение 30 мин. После охлаждения с помощью ледяной бани по каплям при комнатной температуре добавляют раствор из 69 ч. цианида натрия в . воды. По завершении этой операции продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение суток.

Твердый продукт отфильтровывают и промывают 2,2-окси-бис-пропаном и петролейным эфиром, а результате чего получают 230 ч. метил-4-циано4 Д4-фторфенил) амино -З-метил-1-пиперидинкарбоксилата, т.пл. 90 С.

К 1880 ч, концентрированной серно кислоты добавляют порциями 320 ч. метил-4-циан-4- И-фторфенил) аминоТ З-метил-1-пиперидинкарбоксилата, и температуре дают достичь 50°С.

По завершении этой операции продолжают перемешивание, сначала в течение 5 ч, при , а затем в

течение ночи, при этом смеси дают охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь вьлливают на измельченный лед, подщелоченный концентрированным раствором гидроокиси аммония, лри температуре ниже 40°С, и продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Полутвердый продукт кипятят в 400 ч. ацетона.

После охлаждения до комнатной температуры нерастворенный продукт .отфильтровывают (фильтрат убирают) и кипятят в 400 ч. ацетонитрила. После охлаждения до комнатной температуры продукт отфильтровывают и кипятят в 1200 ч. 2-пропанапа. Нерас воренную часть отфильтровывают и убирают. После охлаждения фильтрата продукт осаждают. Отфильтровывают и высушивают его, в результате чего получают 21,3 ч. В-метил-4-(аминокарбонил) -4-(. 4-фторфенил) амино -3метил-1-пиперидинкарбоксилата, т.пл. 223,5°С.

Из фильтрата, который был убран, осаждают продукт. Его отфильтровывают и кристаллизуют из 160 ч. ацетонитрила, в результате чего получают 20.5 ч. А-метил-4-(аминокарбонил) 4-(4-фторфенил) амино -З-метил-1пиперилинкарбоксилата, т.пл. 189,5°С

Пример 10. Смесь из 22,3 ч. А-метил-4-(аминокарбонил)-4(4-фторфенил)амино -З-метил-1-пиперидинкарбоксилата, 86 ч. 40%-ного раствора формальдегида и 47 ч. К ,N -диметилформамида перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3 . дней. Реакционную смесь выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в толуоле и воде. Толуольную фазу отделяют, промывают водой, высушивают, отфильтровывают и выпаривают, в результате чего получают 27 ч. А-метил1- (4-фторфенил)-3-(оксиметил -б-меТЙЛ-4-ОКСО-1,3,8-триазаспиро(4,5) декан-8-карбоксилата в виде маслянистого остатка.

Подобным образом получают В-метнл. 1-(4-фторфенил) -3-(оксиметил -6метил-4-oKco-l, 3, 8-триазаспиро 4,5 декан-3-карбоксилат в виде маслянистого остатка. I.....

П р и м е р 11. Смесь из 27 ч. А-метил-1- (4-фторфенил) -3 окси-. метил -6-метил-4-оксо-1 ,.3, 8-триазаспиро 4,5 декан-8-карбоксш1ата, 43 ч. гидроокиси калия и 276 ч. 2-пропанапа перемешивают и нагревают .с обратным холодильником в течение 5,50 ч. Реакционную смесь выпаривают Остаток растворяют в 250 ч. воды. Затем 2-пропанол выпаривают. Водный раствор перемешивают при 80°С в течение 30 мин при атмосферном давлёНИИ. Массу охлаждают до комнатной температуры, продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают последовательно водой и разбавленным раствором соляной кислоты и сливают с остатка. Водокислую фазу отделяют, подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрия, и продукт снова экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Из 12 ч. ацетонит,рила выкристаллизовывают маслянистый остаток, в результате чего получают

ч

,7,8 ч. А-1-(4-фторфенил -б-метил , 3 ,8-триазаспиро 4 ,5 декан-4-она, т.пл. 156°С.

Аналогично получают В-1- (4-фторфениJз -6-метил-1, 3 , 8-триазаспиро 4, 5 декан-4-он, т.пл. 172,б°С.

Пример12. К перемешанной и охлажденной(с0°С) смеси 49,5 ч, 40%-ного раствора N-метилметанамина, 93 ч. карбоната натрия и 1000 ч. воды добавляют по каплям раствор 124 ч. 8-(метоксифенил)-1,4-диоксаспиро(4,5) декан-8-карбонилхлорида в 675 ч. метилбензола. После прекращения добавления перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Слои расделятот, и органическую фазу промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают 128 ч. ( 100%) 8- (4-метоксифенил)- N,N димeтил-1, 4-диоксаспиро (4,5) -декан-8карбоксамида.

Пример 13. К 120 ч. абсолютного этанола добавляют по каплям раствор 102 ч. 8-(4-фторфенил)-2,4диоксаспиро(4,5} -декан-8-карбонилхлорида в 27, ч. толуола при одновременном охлаждении. После прекращения добавления всю реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при кипении. Реакционную смесь охлаждают, прог лвают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают 95 ч. (90,6%) этил-Ь-(4фторфенил)-,4-диоксаспиро(4/5) декан6-карбоксилата. 1

Пример 14. К перемешанной

смеси 7,3 ч. магния и 350 ч. 1,1окси-бис-этана добавляют по каплям 43 ч. йодистого метила в атмосфере азота. Реакция протекает при кипении на водяной бане. После нагревания с обратным холодильником в течение 30 мин добавляют бензол 1,1-окси|бис-этан отгоняют до тех пор, пока (температура отгоняемого продукта не достигнет 74°С. Затем добавляют раствор 26 ч. 8-(4-фторфенил -1,4-диокса спиро (4, 5)-декан-3-карбонитрила в 45 бензола. Всю смесь перемешивают и нагревают при кипении в течение ночи После охлаждения до комнатной температуры добавляют по каплям раствор 39 ч. соляной кислоты в 100 ч. воды (сильно экзотермическая реакция). После прекращения добавления переме шквание и кипячение продолжают в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют толуолом. Соедине ные органические фазы прог-мвают водой, высушивают, Фильтруют и выпари вают. Остаток выпаривания очищают в хроматографической колонке, напол ненной силикагелем, используя в качестве элюента трихлорметан. Чистые фракции собирают, и элюент выпаривают. Маслянистый остаток перемешивают со 150 ч. б н. раствора соляной кислоты и 150 ч. уксусной кислоты. Всю смесь перемешивают в течение 24 ч, при кипении. После охлаждения продукт экстрагируют трихлорметаном Экстракт промывают водой, высушивают фильтруют и выпаривают. Остаток выпаривания очищают в хроматографической колонке, заполненной силикагелем, используя трихлорметан в качестве элюента. Чистую фракцию собирают элюент выпаривают, в результате чего получают 3,5 ч. (15%) 4-ацетил-4(4-фторфенил) -циклогексанона в виде маслянистого остатка. Пример 15. к перемешанной горячей ) смеси 101 ч, натрия и 450 ч. толуола добавляют по каплям раствор 189 ч. 8-(4-фторфенил)-1,4диоксаспиро (4,5)-декан-8-карбонитрил в 450 ч. толуола и 100 ч, абсолютног этанола (температура остается равной примерно 90с). Последовательно по каплям добавляют 260 ч. абсолютного этанола и 160 ч, метанола. После прекращения добавления перемешивание продолжают в течение ночи при комнат ной температуре. Реакционную смесь вливают в смесь лед-вода, и продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстрак промывают последовательно 5%-ным раствором соляной кислоты, 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой высушивают, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают 167 ч. 8- (4-фторфенил) -1, 4-диоксаспиро (4,ь) декана, т.пл, 60°С. Аналогичным образом получают 8-(1,3-бензодиоксап-5-ил-1,4 диоксаспиро (4 ,5) декан. I . При,мер 16. К перемешанной и нагретой бЗ-с смеси 60 ч. 50%-ного раствора амида натрия в диметилбензоле и 315 ч. толуола добавляют в виде отдельных порций 33,5 Чо (фенилметокси фенил -1,4-диоксаспиро (4,5) декан-Ь-карбонитрила. После пре кращения добавления перемешивание продолжают в течение 24 ч при кипении. Реакционную смесь охлаждают, добавляют по каплям примерно 16 ч. и всю смесь вливают в смесь лед-вода 1родукт экстрагируют трихлорметаном/ Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают 27 ч. (87%) 8-{4-(фенилметокси) фенил -1,4-диоксаспиро (4,5) -лекана. Пример 17. Смесь 40 ч. В- (4-фторфенил -If 4-диоксаспиро(4,5)декан-В-карбоновой кислоты, 100 ч. 6 н. раствора соляной кис.аоты и 100 ч. уксусной кислоты перемешивают и нагревают при кипении в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, и продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт промывают три раза водой, высушивают, фильтруют, в результате чего получают 17 ч. (50%) 1-(4фторфенил)-4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты. Пример 18. Смесь 95 ч. этил8 (4-фторфенш1) -1, 4-диоксаспиро (4,5) декан-3--карбоксилата, 66 ч. уксусной кислоты, 34 ч. воды и 180 ч. .тетрагидрофурана перемешивают и нагревают при кипении в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают, вливают в воду, и продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт промывают последовательно водой, раствором бикарбоната натрия и снова водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток выривания отгоняют, в результате чего получают 1.1,3 ч. (13,9%) этил1- (4-фторфенил)-4-оксоциклогексанкарбоксйлата, т.кип. (при давлении 2 мм.рт.ст.) 175-185°С. Пример 19. Смесь 160 ч. 8- (4-фторфенил) :-1, 4-дйоксаспиро (4,5)декана, 72 ч, соляной кислоты, 800 ч. этанола и 800 ч., воды перемешивают и нагревают при кипении в течение 2 ч.30 мин. Затем добавляют по каплям 72 ч. серной кислоты. После прекращения добавления реакционную массу перемешивают при кипении еще в течение 1 ч. Смесь охлаждают, выливают в воду, и продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток выпаривания фракционируют, в результате чего получают 68,5 ч. 4-(4-фторфенил) циклогексанона, т.кип. (при давлении 1 мм рт.ст.) . Аналогично получают (фенилметокси фeнилJ-1-циклогексанон как остаток выпаривания; 4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-циклогексанон, т.пл. 102°С; и 1-(4-мектосифенил)N, -диметил-4-оксо-1-циклогексанкарбоксамид. Пример 20. К перемешанной смеси 75 ч. 4-(4-метоксифенил)циклогексанала и 1000 ч. пиридина добавляют по каплям 62 ч. метансульфонилхлорида (экзотермическая реакция, температура повышается до ). После прекращения добавления всю смесь нагревают до 6Ь°С, и перемешивают в течение 2 ч с одновременным охлаждением смеси до комнатной темпе ратуры. Реакционную смесь выпаривают и к полученному остатку добавляют 1000 ч. воды. Полученный продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтру ют и выпаривают. Остаток после выпаривания перекристаллизовывают из 2-пропанала, в результате чего получают 80,5 ч. 4-(4-метоксифенил)-ЦИКлогексилметансульфоната,« Пример 21, Смесь 7ч.. 4-фенилциклогексанона, 8,8 ч, 1- (4-пиперидинил) -2Н-бензимидазол--2она, 0,3 ч. 4-метилбенэосульфокислоты и 225 ч. толуола перемешивают и нагревают при кипячении в течение 40 ч с использованием водоотделителя. Реакционную смесь охлаждают, и, растворитель отгоняют в вакууме, в результате чего получают 15 ч, 1-(4-фенил-1-циклогексенил)-4-пиперидинил -2Н-бензимидазол-2-она. Аналогично, используя эквивашентные количества соответствуюпшх исход ных материалов, получают 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-венэ«имидазал-1-ил -1-пиперидинил1-1-(4фторфенил -3-циклогексен-1-кар6онитрил; . 1-(4-хлорфенил)-4-(4,2-дигидро-2оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)- (1-пипери динил)-3-циклогексан-1-карбонитрил$ 1- (4-хлорфенил) и,3-дигидро 2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)-1-пиперидинилУ- N,N -диметил-3-циклогексен карбоксамид; 1, 3-дигидро-1-{ 1- 4--(4- фенилметокси фенш1-1-циклогексёнилЗ -4-пиперидинил -2Н-бензимидазол-2-рн ; (2,5-дигидро-2-оксо-1Н-6енз|имидазол-1-ил -1-пиперидинилJ-l-(4мeтoкcифeнил )- N,М-диметил-3-циклогексанкарбоксамид, П р и м е р 22. Смесь 5 ч. 4-оксо 1-фенил-1-циклогексанкарбонитрнпа, 5,8ч, 1-фенил-1, 3, 8-триазаспиро(4,5 декан-4-она, 0,1 ч, 4-метилбензолсул фокислоты и 225 ч, толуола перемешивают и нагревают при кипении в течении ночи с использованием водоотдели теля. Реакционную смесь охлаждают и выпаривают, в результате чего получа ют 10,35 ч, 4- 4-oкco-l-фeншl-l,3,8тpиaзacпиpo (4, 5) -дец-3-ил -1-фенилЗ-циклогексен-1- карбонитрила. I Осуществляя процесс аналогичным образом и используя эквивалентные .количества соответствующих исходных материалов, получают 1-фенил-3- (4-фенил-1-циклогексенил -1,3,8-триазаспиро (4,5 -декан4-Ьн;4- 4-окс6-1-фенил-1,3,8-триазаспи ро (4,5 -дец-8-ил И,М-диметил-1-фенил З-циклргексан-1-карбоксамид; 1- (4-хлорфенил) -4- 4-оксо-1-фенил1,3, 8-триазаспиро 4 ,5) -дец-8-ил -3циклогексен-1-карбонитрил}1- (4-фторфенил)-4- 4-оксо-1-фенил1,3, 8-триазаспиро (4 ,5 -дец-8-илЗ -3циклогексан-1-карбонитрил;1- (4-метоксифенил -4- 1.4-оксо-1-фенил-1, 3, 8-триазаспиро (4,5-дец)-8-иЛ З-циклогексен-1-карбонитрил. Пример 23. Получение конечных соединений. Смесь 4,5 ч. /В/-1-{4-фторфенил) (4-фторфенил)-4-оксо-1,3,8триазоспиро (4, 5) декан-8-ил -циклогексанкарбонитрила, 2,5 ч, 2-броютропа|На, 2,25 ч. гидрата окиси калия и. lOO ч. диметилсульфоксида перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и растворяют в трихлорметане. Раствор сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 2,2 -окси-бис-пропана и метанола с получением 1,3 ч.(26%-ный выход /В/-1- (4-фторфенкл)-4-(1 фторфенил)3-11-метилэтил)-4-оксо-1,3,8-триазоспиро (4,5)дек-8-ил -циклогексанкарбонитрипа с т,пл. 157,. Аналогичным путем получают соединения общей формулы -v)-N-R, Og свойства которых приведены в табл. 1, Аналогично получают соединения -сЬТ х .т-1 свойства которых приведены в табл. 2. Соединения формулы 1, их соли с кислотой или их герметически активные изомерные формы обладают психотропным и противорвотным действиями, что доказано экспериментгшьными данными при испьгганиях на крысах с введением в организм одновременно апоморфнна, триптамина и норэпинефрина и при испытании на собаках с введением апоморфина, Испытание на крысах с введением одновременно апоморфина (АРО), триптамина (TRVl и норэпинефрина ( NOP), Экспериментальные животные взрослые мужские особи крыс весом г. После суточного голодания осуществляют подкожную инъекцию 1 мл/100 г) водного раствора исследуемого соединения (время ноль) , помещают этих крыс в отдельные клетк для наблюдения. Через 30 мин время 30 мин) осуществляют внутривенную инъекцию хлор идрата апоморфина {доз 1,25 мг/кг) и в течение одного часа наблюдают наличие или отсутствие вызванных апоморфином симптомов: воз бужденность и стереотипное жевание. По прошествии этого часа (общее время 90 мин) осуществляют внутривенную инъекцию триптамииа (TRy) дозой 40 мг/кг и отмечают вызванные трипта мином двусторонние тонические судороги.. Через 2 ч после первоначальной инъекции (время 120 мин) осуществляют внутривенную инъекцию норэпикеф рина (NOR) дозой 1,25 мг/кЗг и выявляют возможный смертельный исход по прошествии 60 мин. В табл. 3-5 даются значения EDjo для ряда исследуемых соединений. Величина EDjo- это доза данного соединения, которая защищает 50% животных от явлений, вызванных апоморфином, триптамином или норэпинефрином.

Таблица Испытание на собаках с введениемв организм апоморфина (АРО). Соединения, перечисленные в табл. 3-5 вводят путем подкожной инъекции в организм собак различными дозами. По праиествии одного часа собакам вводят стандартную дозу .(о,31 мг/кг) апоморфина путем подкожной инъекции. В табл. 3-Ь даются значения 050для ряда исследуемых соединений. В данном случае величина ЕП - это доза исследуемого соединения, которая защищает 50% животных от вызванной апоморфином рвоты. Соединения, приведенные в таблицах 3-5, иллюстрируют противорвотные и психотропные свойства соединений, соответствующих формуле 1 . Аг. I Предлагаемые соединения обладают ротиворвотной и психотропной активностью.

Способ получения производных 1-

CHjCN н.СдН, н., СНJ-CHj-N Н-СООС 2Н 5 , CH -CO-NHg CHj-CO- N -СН, CHj-CO- N(CH,)j Осно НС Осно 64-273 70-285

Таблица2

СН2 -СН(СН) -CN

Продолжение табл. i

транс 180,1

Основание

гГ fl

а s: Ч о

4}

н

R.

Ar. OH HCg COOCjH, 4-f-C H нее (CH,)j4-OCH -C H Hce-H oОснование COOCjHj

Таблицам

W 1,25