ДИГИДРОБРОМИД 2-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛ- N -АЛЛИЛ- N, N' - ДИЭТИЛИЗОТИУРОНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ СВОЙСТВАМИ ПОВЫШЕНИЯ УСТОЙЧИВОСТИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ОТДЕЛА СЛУХОВОГО АНАЛИЗАТОРА К ВОЗДЕЙСТВИЮ ЗВУКОВОЙ НАГРУЗКИ И ОТОТОКСИЧЕСКОМУ ДЕЙСТВИЮ АМИНОГЛИКОЗИДОВ Советский патент 1996 года по МПК C07C335/00 A61K31/17 

Изобретение относится к синтезу нового биологически активного вещества, а именно дигидробромида 2-диэтиламиноэтил-N-аллил-N, N'-диэтилизотиурония формулы

Указанное соединение способствует повышению устойчивости кортиевого органа к звуковой нагрузке и ототоксическому действию аминогликозидов.

Известно использование АТФ для лечения нейросенсорной тугоухости. Снижение N-акционного потенциала после воздействия звуковой нагрузки 72±5 30±2 при заполнении буллы стрептомицином [1]
Недостатком АТФ является невысокая величина эффекта, позволяющего повысить устойчивость периферического отдела слухового анализатора при воздействии звуковой нагрузки или ототоксическом действием аминогликозидов (например стрептомицина).

Известно также использование солей изотиурония в органическом анализе для идентификации сульфокислот и других соединений [2] Защитное действие на периферический отдел слухового анализатора при воздействии звуковой нагрузки и аминогликозидов не изучалось.

Целью изобретения является выявление веществ, обладающих повышенной величиной эффекта, позволяющего увеличить устойчивость периферического отдела слухового анализатора при воздействии звуковой нагрузки и ототоксическом действии аминогликозидов.

Поставленная цель достигается с помощью дигидробромида 2-диэтиламиноэтил-N-аллил-N, N'-диэтилизотиурония формулы (1), обладающего свойствами повышения устойчивости периферического отдела слухового анализатора к воздействию звуковой нагрузки и ототоксическому действию аминогликозидов.

Для получения соединения формулы (1) на N-аллил-N,N'-диэтилтиомочевину действуют гидробромидом 2-диэтиламиноэтилбромида в эквимолекулярном соотношении по приведенной схеме

Реакцию проводят в среде безводного спирта при нагревании.

Пример.

43 г (0,25 моль) N-аллил-N,N'-диэтилтиомочевины, 65,25 г (0,25 моль) гидробромида 2-диэтиламиноэтилбромида и 300 мл безводного спирта перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. При нагревании вещество переходит в раствор. Спирт отгоняют под вакуумом, остаток вязкое масло, по остывании превращается в кристаллическую массу с желтоватым оттенком. Ее обрабатывают при кипении 125 мл безводного спирта, фильтруют в горячем состоянии и прибавляют 100 мл кипящего этилацетата. При остывании выпадают кристаллы продукта реакции. Кристаллизацию ускоряют внесением затравки и растиранием. Выдерживают при +5^o С в течение 2 ч. Вещество промывают эфиром и сушат в вакуум-эксикаторе над хлоридом кальция. Получают дигидробромид 2-диэтиламиноэтил-N-аллил-N,N'-диэтилизотиурония, выход 80 г /74/. т. пл; 130-132^o С. После двукратной перекристаллизации из смеси безводного спирта и этилацетата /1:2/ при добавлении 0,8 г угля и высушивании при 100^oС т. пл. 135^oС.

При фармакологическом изучении обнаружено, что при однократном введении кошкам вещества формулы (1) в дозе 25 мг/кг звуковая нагрузка (105 дб белый шум) существенно не изменяют величину N₁ акционного ответа. Так, в контроле это снижение составляет непосредственно после нагрузки 80 ± 5 от исходной: на фоне инъекций АТФ 72 ± 5 после инъекции заявленного вещества 57 ± 4 Через 60 мин после воздействия указанные величины соответственно равняются: 50±4 45± 4 /Р 0,05/; 34 ± 3 /Р 0,05/. Снижение амплитуды микрофонного потенциала характеризовалось следующими величинами: непосредственно после воздействия звуковой нагрузки в контроле она равняется 37± 3 на фоне инъекции АТФ 34± 3 после инъекции вещества формулы (1) 31±3 /Р 0,05/. Через 60 мин указанный показатель соответственно равняется: 37 ± 3 34 ± 3 /P 0,05/ и 26 ± 3 /Р 0,05/. Профилактическое назначение вещества формулы (1) перед заполнением буллы стрептомицином существенно защищает периферический отдел слухового анализатора от ототоксического действия аминогликозидного антибиотика. Сразу после воздействия одного стрептомицина амплитуда N₁ акционного потенциала снижается относительно нормы на 41 ± 3 через 30 мин снижение равняется 48 ± 3 а через 2 ч 56± 4 При профилактическом введении АТФ /25 мг/кг/ снижение амплитуды N₁ акционного потенциала в указанные выше интервалы времени соответственно составляет:
30 ±2 39 ± 3 и 48 ± 3 Наиболее мощный защитный эффект получен при назначении животным вещества формулы (1) в дозе 25 мг/кг. В этом случае непосредственно после апликации стрептомицина амплитуда N₁ - акционного потенциала снижается на 17 ± 2 а через 30 и 120 мин соответственно на 20 ± 2 и 20 ± 2
Амплитуда микрофонного потенциала сразу после воздействия стрептомицина снижается на 22 ± 2 а через 30 и 120 мин на 45 ± 3 и 53 ± 4
Профилактическое назначение АТФ существенно не сказывается на степени снижения амплитуды микрофонного потенциала. Снижение в указанные выше временные интервалы соответственно составляет 22 ± 2 40 ± 3 48 ± 3 (Р> 0,05). Эти же показатели после введения вещества формулы (1) равны; после воздействия стрептомицина 22 ± 2 через 30 мин и 120 мин 29 ± 2 и 30 ± 2 (Р < 0,05).

Токсичность вещества определяется при подкожном и пероральном введении на мышах, крысах, кошках и собаках. LD₅₀ для мышей при подкожном введении составляет 318,8 мг/кг; при пероральном 2125 мг/кг.

Для крыс LD₅₀ при подкожном введении составляет 245,8 мг/кг; при пероральном 4620 мг/кг.

Дробное внутривенное введение вещества кошкам в суммарной дозе 300 мг/кг приводит к гибели животных.

Собаки переносят подкожную инъекцию 300 мг/кг вещества, перорально 1200 мг/кг.

При ежедневном подкожном введении 50 мг/кг вещества крысам в течение 14 дней изменений со стороны мочи, крови, а также при морфологическом исследовании внутренних органов не обнаружено.

Использование вещества формулы (1) позволяет повысить устойчивость периферического отдела слухового анализатора к воздействию звуковой нагрузки и ототоксическому действию аминогликозидов.

Дигибробромид 2-диэталаминоэтил-N-алкил-N,N'-диэтилизотиурования формулы

обладающий свойствами повышения устойчивости периферического отдела слухового анализатора к воздействию звуковой нагрузки и ототоксическому действию аминогликозидов.

Дигибробромид 2-диэталаминоэтил-N-алкил-N,N'-диэтилизотиурования формулы

обладающий свойствами повышения устойчивости периферического отдела слухового анализатора к воздействию звуковой нагрузки и ототоксическому действию аминогликозидов.