Способ получения производных бензо/с/хинолина или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1984 года по МПК C07D221/12 A61K31/4741 A61P25/04 

Изобретение относится к Способу получения новых производный бензо(с хинолина общей формулы 02W где Q означает Н /OR -X водород, ацетил; - водород. ацетил; Rj - водород или С -С -алкил; R, - С -Сд-алкил, C2 C SinKaHoii или бензоил; -С -Сд-алкилен; -водород ИЛИ фенил, или их фармацевтически приемлемых солей, действующих на центральную нервную систему и обладающих аналь гезирующим действием. Известен способ получения алкил ил ациламинов путем взаимодействия со ветствующего исходного амина с фор дегидом и последующим восстановлен цианборгидридом 1 или с алканоил или бензоилхлоридом и последующим, если необходимо, восстановлением л тийалюминийгидридом С2 J. Цель изобретения - способ получ ния новых производных бензо(с)хинол на или их .фармацевтически приемлемы солей общей формулы(II обладающих ценными фармакологическими свойства ми. Указанная цель достигается тем, что соединения общей формулы OZW где Q, R, К„, Z и W имеют указанны значения подвергают взаимодействию с формаль .дегидом с последующим восстановлени ем цианборгилридом или с соответств щим алкэнои.п-илн с беизгпгхиоридом 0 если необходимо, с дальнейшим восстановлением полученного продукта литийалюминийгидридом с вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приекпемых солей. Пример 1. d,l-TpaHc-5,6,6a/i, 7,10,10ci-Гексагидро-1-ацетокси-З(2-гептилокси)-5-бензоил-6 -метилбензо(с)хинолин-9-(8Н)-он. К а,1-транс-5,6,6с(р, 7,10, Юас ггексагидро-1-ацетокси-6/з-метил-3-{2гептилокси)бензо(с)хинолин-9(8Н)-ону (812 мг) в 2,5 мл пиридина добавляют 421 мг хлористого бензоила в 3 мл хлороформа при перемещивании. Спустя 2 ч реакционную смесь выпивают на лед и дважды экстрагируют эфиром. Соединенные эфирные экстракты промывают водой, бикарбонатом натрия, сушат (Мк304) и фильтруют до получения после концентрирования и кристаллизации из смеси эфир/петролейный эфир d, 1-транс-5,6,6а/Ь, 7, 10, lOaot-гексагидро-1-ацетокси-3-(2-гептилокси)-5бензойл-6 -метилбензо (с) хинолин-9 (8Н) OHJ т.пл. 108-110°С. га/е 401 (т).Выход 290 мг., 28%. Аналогичным образом, используя эквивалентные количества хлористого ацетила вместо хлористого бензоила и соответствующий бензо(с)хинолин, получают d,1-тоанс-5,6,,10,10аЫгексагидро-1-ацетокси-3-(2-гептилокси)-5-ацетил-6р-метилбензо(с)хинолин-9(8Н)-он, т/е 433 (т), выход количественный. Пример 2. d,l-TpaHc-5,6,6a, 7, 10, 10ао1-Гексагидро-1-ацетокси-5метил-6 -метил-3-(2-гептилокси) бензо(с)хинолин-9(8Н)-он, К перемешиваемому раствору 387 мг d,l-TpaHc-5,6,6aj8-7,10, IOaot-гексагидро-1-ацетокси-6/з-метил-3-(2-гептилокси) бензо(с)хинолин-9(8н)-она в 3 мл ацетонитрила, охлажденному до 15°С, добавляют 0,5 мл 37%-ного формальдегида, а затем 100 мг цианборгидрида. Уксусную кислоту добавляют для поддержания рН до завершения реакции, которое определяют по исчезновению исходного материала на тонкослойной хроматограмме. Продукт вьщеляют следующим образом. К реакционной смеси добавляют воду и простой эфир, эфирный слой отделяют, а водный еще раз экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты соединяют, сушат и упаривают до получения d, 1-транс-5,6,6а/}7,10,10аЫ-гексагидро-1-ацетокси-5метил 6 -мотил-3-(2-ге11тилокси) бензо(с)хинолии-9(8Н)-она в виде мас ла. Вьп:од количественный. Н ЯМР (60 МГц/CDClj) показывает характерис тическое поглощение на 2,85 (ч. на млн.) для N-CHj. Аналогичным образом получают из соответствующих реагентов следующие соединения: d,l-TpaHc-5,6,6ap,7,10, 10аоб-гексагидро-1 -ацетокси-5-метил3-(2-гептилокси)бензо (с)хинолин-9(8н) он в виде масла, выход 46%; d,lTpaHc-5,6,6a/i, 7,8,9,10,10а.-октпгидро-1,9-диацет6кси-5-метил-6/1-метил 3-(2-гептилокси)бензо(с)хинолин в виде масла, т/е 445 (т). Следующие соединения получают подобным образом (см. табл. 1). Таблица 1

Способ получения производных бензо(с)хинолина общей формулы °- OR, 07ЛЛГ о 1Г ,с, где Q или означает .OR Н R водород, ацетил; V4 3 водород, ацетил; водород или С -С -алкил; Rj С.,-С .-алкил, С2-С4-алканоил R, или бензоил; Z - С4 С9 алкилен; W - водород или фенил, или их фармацевтически приемлемых солей, заключающийся в том, что сое;с(инение общей формулы Q7.-W где R., R И V/ имеют указанные 1 2 выше значения, подвергают взаимодействию с .формальдегидом с последующим восстановлением цианборгидридом или с соответствующим алканоилхлоридом или бензоилсо ;хлоридом и, если необходимо, с дальнейшим восстановлением полученного продукта литийапюминийгидридом с выделением- целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей. 17.05.76: Приоритеты по признакам: О со при Q - означает i OG от to -И R,- водород, ацетил,RT водород, ацетил R - водород, Rj- С -С -алкил, Cj-C -алканоил или бензоил; Z Qi,-Сд-алкилен, W - водород или фенил; 22.12,76 при Q - означает и или «. 1 хХ nR - водород, ацетил, R - водород,ацетил, R 2 С -алкил, Кз С - С.-алкил, С2- Сд-апканоил или бензоил, Z - Сд-апкилен, W - водород или фекмл.

СН -СН - (CHj)3CbH 5 Н94-97449 /СНз -СН- (СН2)зС4Н5-« НМасло449

o#V

-(СН,) CjH

В виде НС1 соли.

Вычислено для Cj H j-O N-НС1, %: С 69,19; Н 7,47; N 2,88

Найдено, %: С 68,72; Н 7,18; N 2,74

Вычислено для C28H350 N,%: С 74,80; Н 7,85; N 3,12 Найдено, %: С 74,66; Z 8,05; ,N 2,66 Т.пл. 69-75°С в виде НС1 соли.

В виде НС1 соли.

Вычислено для С,-, Н ,%: С 74, Н 7,64; N 3,22 Найдено, %: С 73,89; Н 7,51; N 3,04

Пример 3. Н,1-транс-5,6,6а/17,8,9,10,1 Оао1-октагидрй-1, 9-дигидроркси-5-этил-6|ь-метил-3-(2-гептилокси) бензо(с)хинолин.

К раствору 100 мг литийалюминий- 50 гидрида в 5 мл сухого тетрагидрофурана (охлажденного на бане лед/вода) по каплям добавляют раствор 90 Mr.d,lTpaHC-5,6,6a|i-7,8,9,10, lOaoi-октагидро1,9-дигидрокси-5-ацетил-6р,-метил-3- 55 (2-гептилокси) бензо(с)хинолина в 3 мл тетрагидрофурана. После того как вссь продукт добаилен, реакцион102-103 435

21,3

ную смесь нагревают и кипятят с юбратным холодильником в течение 1 ч и затем дают остыть до комнатной температуры. Добавляют эквивалентные количества воды с последующим добавлением 3%-ной гидроокиси калия, осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме до получения целевого продукта в виде масла, т/е 375 (т).

Пример 4. d, 1-транс-5,6,Ьл fi, 7,8,9, 10,10ао6-октагилро-1-ацет(жг:и9959,9 9-оксн-1-мети.1-3-( 5-ф(М1ил-2-г1ентилокси)бензо(с)хннолии. Формальдегид (1,1 мл 37% водного раствора) добавляют к раствору d,lтранс-5,6,6а, 7,10, lOaot-reKcariiapo1-ацетокси-3-(5-фенил-2-пентилокси) бензо(с)хинолин-9(8Н)-она в ацетонит риле (15 мл) при комнатной температу ре с последующим добавлением цианоборгидрида натрия (0,262 г). Реакци онную смесь перемешивают в течение за это время рН поддерживают нейтрал ным, добавляя по мере надобности уксусную кислоту. К реакционной смеси добавляют дополнительное количество цианборгидрида натрия (0,262 г) и метанол (15 мл), затем ее подкисляют до рН 3, перемешивают в течение 2 ч и концентрируют при пониженном давлении до масла. Масло разбавляют водой (50 мл), рН устанавливают 9-1 с помощью водной гидроокиси натрия, щелочную смесь экстрагируют эфиром (3x200 мл). Объединенные эфирные экстракты промывают солевым раствором, сушат (MgSQ) и концентрируют при пониженном давлении до получени прозрачного масла. Масло растворяют в смеси 50% эфир/гексан и вводят в хроматографическую колонкус силика гелем. Вначале колонку промывают 50% смесью эфир/гексан, а затем соответственно 60, 70 и 75% смесью эфир/гексан. Элюат исследуют с помо щью тонкослойной хроматографии (сме эфир 10, гексан 1). Первым полученн продуктом является d,l-TpaHc-5,6,6a 7,10,10а -гексагидро-1-ацетокси-5метил-3-(5-фенил-2-пентилокси) бенз (с)хинолин-9(8Н)-он (0,125 г), т/е 435 (т+). Рассчитано для С С 74,45; Н 7,64; N 3,22 Найдено, %: С 74,06; Н 7,77; N 3,31 Вторым продуктом является 9оС-окс -диастереомер указанного (Соединения .(25 мг), т/е 437 (т). Рассчитано для C2-,}i-,,sO, : С 74,11; Н 8,06; N 3,20 Найдено, %: С 73,96; Н 8,34; N 3,00 Третьим продуктом является 9/5-ок си-диастереомер указанного соединен (0,7 г), т/е 437 (т-) . Рассчитано для С тНjjO.N,%: С 74,11; Н 8,06; N 3,20 Найдено, %: С 73,56; Н 7,86; N 3,21 Аналогично d,l-транс-5,6,бар,7, 10,1 ОаоС-гекса-гидро-1 -ацетокси-3(2-гептилокси)бензо(с)хинолин-9(8Н)он обрабатывают цианборгидридом натрия, в результате чего получают d,l-TpaHC-5,6,6a, 7,10, IOaoi-гексагидро-1-ацетокси-5-метил-3-(2-гептилокси) бензо(с)хинолин-9(8Н)-он в виде масла, т/е 387 (т), выход 46%. ИК (СНС1з): 5,80 (кетон ); 5,65 ( в сложном эфире). Рассчитано для ,: С 71,29; Н 8,58; N з,61 Найдено, %: С 70,78; Н 8,71; N 3,27 d,l-TpaHc-5,6,6a/i, 7,8,9, lO,10aa|LОктагидро-1-ацетокси-9р-гидрокси-5метил-3-(2-гептилокси)бензо(с)хинолин в виде масла, т/е - 389 (т), выход 72%. ИК (CHClj): 2,80 (0-Н); 5,70 (, сложный эфир) (рассчитано для C jH350 N,%: С 70,92; Н 9,06; N 3,60; найдено,%: С 70,56; Н 8,95; N 3,56) и d,l-TpaHc-5,6,6ap,7,10,Юао гексагидро-1 -ацетокси-6/1-метил-3(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)хинолин9(8Н)-он превращают в d,l-TpaHc-5,6, 6а, 7,10, 10ао6-гексагидро-Ы-ацетокси5-метил-6 -метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)хинолин-9 (8Н)-он, выход 23%, d,l-TpaHC-5,6,6a/i, 7,8,9, 10,10ас -октагидро-1-ацетокси-9/1-гидрокси-5-метил-6 -метил-3-(5-фенил-2пентилокси)бензо(с)хинолин, который вьщеляют в виде хлоргидрата, т.пл. 163-165°С, т/е 451 (т), выход 18%. Пример 5. d,l-TpaHc-5,6, 6a/i, 7,10,10ао -Гексагидро-1 -ацетокси6-изобутирил-3-(5-фенил-2-пентилокси) бензо(с)хинолин-9(8Н)-он. Раствор хлористого изоб.утирила (114 мг, 1,07 ммоль) в хлороформе (20 мл) постепенно добавляют при перемешивании к раствору d,l-TpaHC5,6,6a/i, 7,10,10ao6-гeкcaгидpo-1-a цeтoкcи-3-(5-фeнил-2-пeнтилoкcи)бeнзo(c) хинолин-9(8Н)-она (450 мг, 1,07 ммоль в сухом пиридине (1,5 мл) при 0С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч и затем выпивают в смесь лед/вода (5Q мл). Слой хлороформа выделяют и водную фазу экстрагируют хлороформом-(2x20 м.п) . Экстракты хлороформа соединяют и промывают 10%-ной соляной кислотой (2x10 мл), затем солевым раствором (1x10 м-п) и затем сушат (MgSO). Посвора в вакууме получают желтое масло, которое при стоянии отверждается. Растирание твердого продукта с гексаном дает белое кристаллическое вещест во, которое вьщеляют фильтрованием и сушат (400мг), т.пл. 128-129°С. Концентрирование фильтрата гек-сана дает 121 мг масла. Пример 6. d,l-TpaHC-5,6,6ap, 7,8,9, 10,10ао -октагидро-1 ацетокси-9 гидрокси-5-изобутирил-3-(5-фенил-2пентилокси)бензо(с)хинолин. Боргидрид натрия (38 мГ, 1,0 ммоль медленно добавляют к раствору d,lтранс-5,6,6ар1, 7,10,10ао -гексагидро-1ацетокси-5-изобутирил-3-(5-фенил-2пентилокси)бензо(с)хинолин-9(8Н)-она (260 мг, 0,529 ммоль) в абсолютном этаноле. (20 мл) при 5-10°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем подкисляют 10%-ной соляной кислотой.. Этанол удаляют концентрированием при понижен ном давлении. Добавляют 10 мл воды к оставшемуся раствору, который затем экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Экстракты соединяют, промывают солевым раствором и сушат (MgSO). После концентрирования в вакууме получают указанное соединение в виде твердого аморфного вещества (213 мг), которое используют без дальнейшей очистки. П мер 7. d,l-TpaHc-5,6,6a/3, 7,8,9 10,1 Oaot-Октагидро-1,9/3-диацетокси-5-изобутил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)хинолин. В атмосфере азота раствор d,lтранс-5, 6, бар ,7,8,9,10,1 Оао -октагидро-1 -ацетокси-9/Ь-гидрокси-5-изобутирш1-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с) хинолина (213 мг, 0,432 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют к взвеси литийалюминийгидрида (110 мг, 2,6 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в-течение ночи и затем добавляют воду (0,1 моль), 15%-ньш раст вор гидроокиси натрия(0,1 мл) и воду (0,3 мл). Затем отфильтровывают в атмосфере азота и оставшийся фильтрат промывают тетрагидрофураном (2x5 мл). Соединенные фильтрат и промывной раствор концентрируют до красноватого масла (0,174 г), которое растворяют в атмосфере азота в пири- |ДИне (1мл), и полученный раствор охлаждают до 0°С. Добавляют уксусный ангидрид (1 мл) при перемешивании

смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С. Затем ее выпивают в воду (25 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x25 мл). Экстракты соединяют, промывают солевым раствором, сушат (MgSO).иконцентрируют до коричневого масла (184 мг). Масло сразу продувают азотом и хроматографируют на сияйкагеле (49 г), используя в качестве элюирующего растворителя смесь бензол/ эфир (9:1). Собирают фракции по 10 мл каждая. Фракции 2-10 соединяют и концентрируют до масла (109 мг), т/е 521 (т+). Рассчитано для C32H4305N,%: С 73,67; Н 8,31; N 2,68 Найдено, %: С 74,33; Н 8,89; N 2,23 Н ЯМР (60 МГц) с1}(у(ч. на млн): 7,22 (с, 5Н, ароматика); 6,05 (д, 1Н, ароматика); 5,90 (д, 1Н, ароматика); 4,90 (бс. 1Н); 4,30 (бс. 1Н); 3,10 (д, 2Н, N-CH,); 2,90 (д, 2Н, N - СН); 2,70 (бс, 2Н); 2,40 и 2,15 (с, 6Н, 2-СНз-СОО-); 1,85 (бс, 2Н, Hg); 1,15 (м); 1,05 (д, 6Н, ); 1,0-3,0 (перем. остальные протоны). Пример 8. (2 R, 6 S, 6а R, 9 R, 10а Н)-(-)-1-Лцетокси-5,6а,7, 8,9,10,10а-октагидро-9-окси-5,6-диметил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с) хиНолин. К перемешиваемому раствору 1,0 г (21 моль) (2R, 6S, 6aR, 9R, . . . 10aR)-(-)-1-aцeтoкcи-5,6,6a,7,8,9, 10,1Оа-октагидро-9-окси-6-метш1-3(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)хинолингидрохлорида в 30 мл CHCl, добавляют 30 мл насыщенного раствора NaHCO, и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 мин, Органическую и водную фазы разделяют и из водной проводят реэкстракцию 20 мл СНС1. Объединенные хлороформные экстракты высушивают над суЛьфатом магния, фильтруют и растворитель отгоняют в вакууме..В результате вдпучают свободное основание в биде бесцветной пены. Полученную пену растворяют в 40 МП тетрагидрофурана и смешивают раствор с 1,0 г 5%-ного палладия на угле, 1,05 мл (0,018 ,7 эквивалента) ледяной уксусной кислоты и 15,8 мл (0,20 эквивалентом) 37%-ного водного раствора формальдегида. Смесь помещают в аппарат Парра IH проводят гидрогенизацию при давлении 3,5 кг/см в течение 50 мин. Катализатор отфильтровывают через слой диатомовой земли, промытой этилацетатом. Фильтратразбавляют до 130 мл этилацетатом, промывают последовател но трижды насыщенным раствором NaHCO (порциями по 100 мл), трижды водой (порциями по 75 мл) и 75 мл рассола, после чего высушивают над сульфатом магния. Раствор фильтруют, после чего растворитель отгоняют в вакууме. В результате получают желту вязкую маслянистую жидкость, которую подвергают хроматографическому разделению на колонке, заполненной 50 г силикагеля с размером частиц 0,040,63 мм, используя в качестве элюента смесь толуола и эфира в соотношении 1:1. Близкие по составу фракции объединяют, растворитель отгоняют в вакууме, получая в результате бесцветную маслянистую жидкость, котору растворяют в 50 мл эфира. Через раст вор при перемешивании пропускают в атмосфере азота сухой НС1. Выпавший белый осадок отфильтровывают в атмос фере азота, высушивают в вакууме (0,1 мм рт.ст.) в течение 24 ч при комнатной температуре и получают 0,45 г (44% от теоретического выхода целевого соединения. Т.пл. 90-95-С (d ЯМ (СОС1з) 2,73 ррт, singlet, ЗН.(N-CH,). ИК (КВг) 4,25 ju. -Ш СГ I СН, 5,61(-0-С-СНз). CjgHg O N-H.Cl Рассчитано, %: С 68,90; Н 7,85; N 2,87 . Найдено, %: С 68,60; Н 7,92; N 2,77 (С, 1,0,метанол). Масс-спектрометрия т/е 451 (ra) Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения d,l-1-Aцeтoкcи-5,6,6a/J, 7,8,9, 10, 10асС-октагидро-9/3-окси-5,6/з-диметил3-(1,1-диметилгептил)бензо(с)хинолин гидрохлорид. Т.пл. 129-130°С (d); т/е 415 (т 100%).О ИК (КВг) 5,67 /U-( - С - СНз). d ,1-1-Ацетокси-5,6,6ар, 7,8,9,10, 10ао -октагидро-9/ -окси-5-метил-6р-нбутил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо( хинолин гидрохлорид. Т.пл. 106-108°С, т/е 493. Cj H jO N-HCI Рассчитано, %: С 70,21; Н 8,37; N 2,6 Найдено, %: С 71,02; Н 8,43; N 2,6 Пример 9. Получение d,l-5, 6,6a/j,7,8,9o, 10,10ас -октагидро-1ацетокси-5-бензоил-9-бензоилокси-6йметил-3-(1-метил-4-фенилбутокси) бензо(с)хинолина. Перемешиваемую суспензию 47,4 г (0,10 моль) d,1-5,6,6a/j,7,8,9oi, 10, 10ао -октагвдро-6/1-метил-3-(1-метил4-фенилбутокси)бензо(с)хинолингидрохлорида в 500 мл СНС1з в атмосфере азота охлаждают до и обрабатывают последовательно 250 мл пиридина, а затем раствором 58 мл (0,50 моль) хлористого бензоила в 500 мл хлороформа. Образующийся гомогенный раствор кипятят в течение часа на паровой бане с обратным холодильником, выливают реакционную смесь на измельченный лед и проводят из нее экстракцию хлороформом. Органические экстракты объединяют, промывают последовательно водой (дважды, порциями по 500 мл), 10%-ным раствором соляной кислоты, 500 МП насьщениого раствора бикарбоната натрия и 500 мл насыщенного рассола, высушивают над MgSOq, фильтруют и концентрируют. В результате получают 119 г желтоватой маслянистой жидкости. После хроматографии на 2000 г силикагеля с использованием в качестве элюента смеси этилацетата (20%) и циклогексана получают 50,5 г (78% от теоретического выхода) d,l5,6,6а, 7,8,9ot, 10,10аоС-октагидро-1ацетокси-5-бензоил-9-бензоилокси-6 метил-3-(1-метйл-4-фенилбутокси)бензо (с)хинолина. Т.пл. 125-130°С. C4.H4306N. Рассчитано, %: С 76,24; Н 6,72; N 2,17 Найдено, %; С 76,35; Н 6,92; N 2, 19 Разделение d,l-5,6,6ар, 7,8,9oi, 10, 10ас/.-октагидро-1-ацетокси-5-бензоил9-бензоилокси-6р-метил-3-( 1Ы-метил-4фенилбутокси)бензо(с)хинолина и d, 1-5,6,6а, 7,8,9с(, 10, ЮаоС-октагидро1-ацетокси-5-бензоил-9-бензоилокси6/ -мeтил-3-( 1|Ь-метил-4-фенилбутокси) бензо(с)хинолина.. После перекристаллизации 50,5 г d, 1-5,6, 6a/i, 7,8, 9ciC, 10,1 Oaoi-октагидро1-ацетокси-5-бензоил-9-бензоилокси6 -метил-3-(1-метил-4-фенилбутокси) бензо(с)хинолина из 2л 2-пропанола получают 23,8 г белого твердого материала с т.пл, 136-138°С, который дваж ды перекристаллизовьшают из 2-пропано ла, а затем из ацетонитрила. В резуль тате получают 5,7 г d,l-5,6,6a,7,8, 9oi, 10,10ао(-октагидро-1-ацетокси-3бензоил-9-бензоилокси-6р-мётил-3-( 1/ьметш1-4-фенилбутокси)бёнзо(с)хинолина Т.пл. UB-lAg C. Фильтрат после первой перекристаллизации d,l-5,6,6a/j,7,8,9o, 10, lOaoi-ок тагидро-1-ацетокси-5-бензоил-9-бензоилокси-6/Ь-метил-3- (1 -метил-4-фенилбутокси)бензо(с)хинолина из 2-пропано ла упаривают до образования белой пе вы, которую растирают с 500 мл эфира. В результате получают 12,9 г твердого белого материала с т.пл. 129-132°С, который еще дважды растирают с эфиром и получают 3,8 г d,l-5,6,6a,7,8,9Ы, 10,10ас6-октагидро-1-ацетокси-5-бензоШ1-9-бензоилокси-6/5-метил-3-( 1о(-метил 4-фенилбутокси)бензо(с)хинолина, Т.пл. 139-14ГС. Получение хлористоводородного d,l5,6, бар ,7,8,9,10,1 Oaoi-октагидро-1 ацетокси-9-окси-6 -метил-3(1й-метил4-фенш1-бутокси)бензо(с)хинолина. К перемешиваемому раствору алюмогидрида лития 2,0 г (5,3 моль) в t50 мл тетрагидрофурана добавляют в атмосфере азота по каплям в течение 5 мин раствор 5,7 г (8,8 моль) d,5,6,6а, 7,8,9ct, 10,10ао -октагидро-1ацетокси-5-бензоил-9-бензоилокси-6 метил-3-(1р-метил-4-фенилбутокси)бензо(с)хинолина в 112 мл тетрагидрофурана. Образующийся раствор кипятят в течение 45 мин с обратным холодильником, охлаждают и осторожно выливают на охлаждаемую льдом смесь 1125 мл 5%-ного водного раствора уксусной кислоты, 2250 мл эфира. Двзосфазную смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего фазы разделяют. Из водного слоя дополнительно проводят экстракцию 500 МП эфира. Объединенные эфирные экстракты промывают последовательно водой (трижды, порциями по 500 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (дважды, порциями по 500 мл) и 500 мл насыщенного рассола высушивают над MgSO, фильтруют и упа ривают. В результате получают 5,4 г d,l-5-бeнзил-5,6,6a,7,8,9c/, 10,10ао октагидро-1,9-диокси-6р,-метил-3- ( 12 метил-4-фенилбутокси)бензо(с)хинолина в виде маслянистой жидкости с фиолетовым оттенком. Полученный d, 1-5-бензил-5,6,ба/3, 7,8,9oi, 10,10ао -октагидро-1,9-диокси6р-метил-3-( 1/ -метил-4-фенилбутокси) бензо(с)хинолин сразу растворяют в 450 мл метанола и подвергают гидрогенизации при атмосферном давлении в течение 3 ч в присутствии 4,27 г палладия наугле. После окончания гидрогенизации катализатор отфильтровывают и метанол отгоняют. В результате получают d,l-5,6,6a/i,7,8,9bC, 10, 10aoi-октагидро-1,9-диокси-6р-метил3-(1 -метил-4-фенилбутокси)бензо(с)хинолин. Полученный d,l-5,6,6a,7,8,9o(, 10, 10aat-октагидро-1,9-диокси-6/}-метил3-(1р-метил-4-фенилбутокси)бензо(с)хинолин сразу растворяют в 210 мл метиленхлорида, охлаждают раствор в атмосфере азота до ОС и обрабатывают его последовательно 1,35 мл триэтил1,19 г (9,7 ммоль) 4-диметиламинааминопнридина и 0,834 мл (8,8 ммоль) уксусного ангидрида. После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь вьшивают в 250 мл воды и органический слой отделяют. Из водной фазы проводят экстракцию метиленхлоридом, объединенные метиленхлоридные экстракты промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия (дважды, порциями по 150 мл), один раз 150 мл воды и насыщенным рассолом, высушивают над MgS04, фильтруют, упаривают и подвергают остаток хроматографическому разделению на ко- . лонке, заполненной 300 г силикагеля с использованием в качестве элюента смеси эфира (33%) и толуола. В результате получают 1,4 г хлористоводородного d,l-5,6,6a/i,7,8,9oi, 10,10ао(.-октагидро-1-ацетокси-9-окси-6 -метш1-3(1 -метил-4-фенилбутокси)бензо(с)хинолина в виде свободного основания. После обработки его газообразным НС1, фильтрации и растирании в ацетоне получают 795 мг хлористоводородного d,l-5,6,6a,7,8,9oi, tO, 10ао -октагидро1-ацетокци-9-окси-6/1-метил-3-( -метил-4-фенилбутокси)бензо(с)хинолина. Т.пл. 213-215С после-фильтрации и т/е 437 растирания в ацетоне, (т, 100%). N-HC1 Рассчитано, %: С 68,42; Н 7,66; 2,96 N Найдено, %: С 68,48; Н 7,63; 3.05 Аналогичным образом, исходя из di 1-5,6,6ajB, 7,8, Эо, 10,10aod-октагидро 1-ацетокси-5-бензоил-9-бензоилокси6 -метил-3-( 1о1-метил-4-фенилбутокси) бензо(с)хинолина (3,8 г), получают 1,1 г d,1-5,6,6a/i,7,8,90,10,10ао -октагидро-1-ацетокси-9-окси-6 -метил3-(1й(.-метил-4-фенилбутокси)бензо(с)х нолин гидрохлорида. Т.пл. 202-205°С (d), m/e (100%, ). Cj HgjO NHCl С 68,42; Н 7,66; Рассчитано, 2,96 С 68,20; Н 7,56; . Найдено, %: 3,04 10. d,l-TpaHC-5,6, Пример , 7,10, 10ао -Гексагидро-1-ацетокси 5-ацетил-6р-метил-3-(5-фенил-2-пенти окси)бензо(с)хинолин-9(8Н)-он. 3,49 г (0,008 моль) d,l-TpaHc-5,6 6а, 7,8,9,10,10аЫ-октагидро-1-ацеток си-6|1-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси) бензо(с)хинолин-9(8н)-она растворяют в 20 мл хлороформа без примесей спир та, раствор охлаждают на водно-ледяной бане и добавляют к нему 14 мл пиридина (высушенного над гранулированным гидратом окиси калия), а зате 0,95 мл (0,013 моль) хлористого ацет ила, растворенного в 5 мл хлороформа Гомогенный раствор перемешивают зате при температуре окружающей среды в т чение 18 ч. После этого реакционную смесь выливают на смесь воды и льда и дважды проводят из нее экстракцию хлороформом порциями по 25 мл. Объединенные органические экстракты про мывают последовательно 25 мл .насыщен ного раствора бикарбоната натрия, 25 мл воды, 25 мл рассола, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении. Очистку проводят с помощью хроматографии на силикагеле (200 г, марки Brinxman), используя в качестве растворителя смесь циклогексана . и эфира в соотношении 3:1. В результате получают 2,20 г (83,8% от теоре тического выхода) целевого соед инения. .jOjN Рассчитано, %: С 72,90; Н 7,39; N 2,80 Найдено, %: С 72,69; Н 7,48; N 2,49 1 0 ИК (КВг): 290Хш); 3,38/:/(s); 3,48/i(s); 5,62/t(s); 5,78/u(s); 6,00(s); 6,15(U(s); 6,(s), m/e 477 (m). НЯМР (60 МГц), : 7,20 (щ, 5Н, аромат.); 6,53 (d, 1Н, С); 6,39 (d, 1Н, 04); 4,71-4,08 (m, 2Н,, метин); 2,29 (s, ацетат MiO; 2,02 и 2,04 (2s, ЗН, амид Me); 1,25 и 1,23 (2d, ЗН, С, Me); 1,12 (d, ЗН, боковая цепь. Me); 3,20 - 1,36 (меняющиеся остаточные протоны). Аналогичным образом из d,l-циc-5, 6,6а, 7, 10а|В-гексагидро-1-ацетокси6|%-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси) бензо(с)хинолин-9(8Н)-она получают d,l-циc-5,6,6a/i, 7,10а 5-гексагидро1-ацетокси-5-ацетил-6 -метил-3-(5фенил-2-пентилокси)бензо(с)хинолин-9(8Н)-он. 125-128С. Выход 82%. .gHgsOjN. 2. %: С 72,90; Н 7,39; Рассчитано, Найдено, С 72,80; Н 7,35; N 2,70 Н ЯМР (60 МГц),/( : 7,22 (т, 5Н, аром.); 6,55 (2d, 2Н,. С и С); 5,02 - 4,62 (т, Ш, С, метин); 4,524.12(т, 1Н, боковая цепь, метин); 2,28 (s, ЗН, ацетат Me); 2,11 и 2.13(ЗН, амид Me); 1,26 и 1,28 (ЗН, ); 1,22 (d, ЗН, боковая цепь Мб); 3,42-1,65 (меняющиеся остаточные протоны). ИК (КВг): 2,95/i(w); 3,43/t(s); 5,65/ix.(s); 5,(s); 6,02/u(s); 6,16iU(s); 6,32(U(s); 6,(s): m/e 477 (). Тесты термического ноцептивного раздражения. Испытание анальгезирующего действия на мышей с помощью горячей пластины. К лапкам мышей .прикладывают алюминиевую «пластину толщиной 1/8 (3,1 мм), являющуюся регулируемым источником тепла. Инфракрасный рефлектор (250 Вт) помещают снизу алюминиевой пластины. Терморегулятор в виде термистера, расположенного на поверхности пластины, регулирует нагрев лампы таким образом, чтобы поддерживать постоянную температуру пластины .57 С. Каждую мышь помещают в стекянный цилиндр (61/2/155 мм в-., диамете), основанием которого служит алюмииевая пластина, и отсчет времени начинают с того момента, когда лапки мы ши прикасаются к пластине. Спустя 0,5 и 2 ч после обработки тестовым соединением наблюдают за первым конвульсив ным движением одной или обеихзадних лапок или до установления интервала 10 с между этими движениями. Доза мор фина ,5 мг/кг. (максимальный возможный эффект). Испытание aнaJJЬгeзиpyющeгo действи на мьпией по взмахам их хвостов. Каждую мьшь помещают в удобно подогнанный металлический цилиндр так, чтобы ее хвост высовывался из одного конца цилиндра. Цилиндр устанавливают таким образом, чтобы хвост плоско лежал над экранированной лампой, являющейся источником тепла. В начале испытания удаляют алюминиевый экран над лампой, чтобы пучок света проходил через щель и фокусировался на ко чике хвоста. Одновременно включают таймер. Определяют время возникновения конвульсивнрго движения хвоста. Мьппи, не подвергнувшиеся предварительной обработке, обычно реагируют спустя 3-4 с после экспозиции света лампы. Максимальный срок для защиты 10 с. Каждую мьппь подвергают испытанию спустя 0,3 и 2 ч после обработки морфином и тестовым соединением. Доза морфина МВЭ5оЗ,2-5,6 кг/кг. Тесты химического ноцептивного раздражения. Подавление болевого синдрома, вызванного фенилбензохиноном. Группы из 5 мышей 5 Carworth Farms CF-1 предварительно обрабатывают путем подкожного или орального введения с физиологическим раствором морфина, кодеина или тестового соединения. Спустя 20 мин (при подкожном введении) или 50 мин (при оральном введении) кажду группу подвергают внутрибрюшинной инъекции фенилбензохинона, которцй вызывает абдоминальные сокращения. Спустя 5 мин после инъекции возбудителя мьш1ей наблюдают в течение 5 мин и фиксируют наличие или отсутст вие конвульсивных сокращений. Определяют действие предварительно введен- МВЭдр на. подавного препарата в дозе ление конвульсивных сокращений. Результаты текстов вьфажают в процентах максимально возможного эфира (% МВЭ) и для каждой группы статистически сопоставляют с % МВЭ контроль ного и предварительно обработанного животного,% МВЭ вычисляется следующим образом: тестовое время контрольной время % МВЭ X 100 время отсечки контрольное время

(d

Cf

s c:

Ю

to

H

(H

и (

s

a w

f)

« . я s с ю «d н