Способ получения 9-окси-бензо( @ )-хинолинов Советский патент 1986 года по МПК C07D215/16 A61K31/473 A61P9/12 

С/

1зобретение относится к способу гитлучемня новых 9 окси-бензо(С)-хино- линам общей формулы

где R R

1

R, R

водород или ацетил, ацетил 5

водород или метилу водород или алкил с 1-4 атомами углерода

Z алкиленокси с 1-7 атома1Уги углерода ;

W - водород или .фенил, пригодных для использования в качестве соединений,, действугош;их на центральную нервную систему (ЦНС), особенно в качестве анапьгезирующих препаратов и транкви-пизаторов J в качестве препаратов, понижающих артериальное давление, препаратов для борьбы с глаукомой и в качестве диу1 етиков,

Цель изобретения синтез новых соединений обладагощшс ценными свойствами.

Пример 1, d,,f-5j6j6a, 7,0, I Оа-таксагидро-1 гидрокси-6 5-метш - 3.(2 -гептршокси)-бензо(С)Х1 гнапин- -9(8Н)Ок,

Суспензию d,1-5,6,6а,У-тетрагид- ро 1--гидрокси-6 р-метил-3( 2-гептилок с-:)-беизо(С)хинолин-9(8Н)-она (1,0 г, 2р91 ммоль) в тетрагидрофура нэ (20 мл) по каплям добавляют через дополнительную воронку в интенсивно перемешиваемый раствор лития (0,1 г) в жидком (75 мл), перегнагг- Н1-.1Й через таблетки гидроокиси калия) Дополнительную воронку промывают тет рагидрофураном (10 нп)« Смесь пере™ мешивают 10 №1Н и затем твердый хлористый a 4мoний добавляют для уничтожения синего цвета. Избьггочному количеству аммония дают возможность ис- п.зриться и остаток выгружают в воду (100 rin) и этилацетат (50 мл). Слой этилацетата выделяют и годную фазу экстрагируют этилацетатом (2x30 мл), Соединенные экстракты промывают соля mtiH раствором, сушат (MgSO) и концентрируют при пониженном данпении до получения коричневого полужидкого

продукта (1j85 г). Тщательное растй- ра;1ие полутвердого продукта в смеск пе}ггал/эфнр (1:1) приводит к получению светло-коричневого твердого ве- щества {0,884 г), т, пл 130-138°С.

Вьпцеуказанную процедуру повторяют, используя 1.,84 г (5,36 ммоль) бе:;- зо(С)--хинолин-9 он реагента, 0,184 г лития,, |40 мл жидкого аммония и 45 глп. тетрагидрофурана, Остаток (2,1 г.),, оставишйся после выпаривания аммония., растворяют в бензоле и вводят в кроматографическую колонку (3,8 X 61 см) с силикагелем (280 г),

5 Колонку промывают обьемом дегазиро- ванног(5 бензола,, равным объему колонки., и затем 1700 м.л дегазированной смеси бенг ол/эф Ир (9:1). Продолжение элю11роваяия (1 10t) мл) приводит к по0 лучению ярко-красного элюента, кото- рьш концентрируют до светло-пурпурного твердого соединения (580 мг) при пониженном давлении и растирании в cHect бензол/эфир (1:1) и получают

5 370 мг твердого соединения,, т,:ал.154- 156 С. Его хранят в атмосфере азота к в темноте. Выделенное вев естзо предстй;вляет собой смесь и транс-изомеров соедиггения, указанного

0 в згглЁ.виИо rn/e -- 345 (ra /l Н ЯМР

(100 mz) , (ч, на млн,,) 5,85 к

49 (;н, пер ем. ОН), ., 5,35, 5,93 (д, I - 2HZ, 2К ПОЛИ, ароматич.. водороды 3 смеси цис/транс 0., 90 (т, ЗН, концевые СН ), |„12--4,43 (м, остальв Ы е Н).

П р и м ер 2, ,6,5a,7,10,- 10а Тексагидро-1-ацетокси-3-(2-геп- тилокск)бензо(С)-хинолин-9-{ЗН)-он„

Раствор ,6п5 7-тетрагидро-1- --окси--3-(2 гептилокси)-бензо(С)-хи- молкн-S (8Н)--ока (9,0 г) в тетрагид- рофураме (too мл) добавляют по каплям к Сь :с1тро перемешиваемому раствору лития (0,1 г) в жидком аммиаке (75С мл), Е О ,время прикапывания добавляют дополнительно 0,1 г лития по частям для сохранения синего цвета. Смесь переме;1швают 10 мин, к затем синий обесцвечиваютJ добавляя избыток :- Лористого а1 €У1ония, Избьггочному ам- ;ioнию дают возможность испариться а остаток помещают в смесь воды и этилацетата. Органический слой отделяют :и воД113 ю фазу дважды экстрагируют .эт №лацетатом, Соединенные экстракты проиывают водой, солевым растS

0

45

50

55

вором, сушат () и выпаривают до получения 8,45 г сырого продукта в виде коричневого твердого соединения

Неочищенный продукт (8,0 г) суспендируют в хлористом метилене (48 мл) при 0°С и обрабатывают N,N- -дйметш1-4-аминопирид 1ном (3,24 г) и триэтиламином (3,72 мл). Затем добавляют уксусный ангидрид (2,52 мл) и полученную смесь перемешивают 30 мин при ОС. Ее разбавляют хлористым метиленом (300 г-ш) и выделяют слой хлористого метилена, промывают водой (3 X 150 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (1 х 100 мл), солевым растБорем (1 х 100 мл) и сушат (MgSOi,), После выпаривания хлористого метилена получают 13,7 темного масла, которое очищают на хро- матографической колонне с силикаге- лем (480 г), Колонку промывают последовательно смесью эфир/гексан (1:1), эфир/гексан (2:l) и эфиром, Собирают фракции по 18 мл. Фракции 176-224 соединяют и концентрируют

ДО, масла, которое перекристаллизовы- вают из гексана, и получают 3,24 г (32%), Выход трансизомера, указанного в названии соединения, в виде кристаллов светло-желтого цвета,т,шт.63,5 68 С,/е,-- 373(тО.

ИК (КВг): 5,82 (кетон С 0), 5,75 (сложный эфир С 0), 2,95 (NH)f.

.Фракции 246-290 соединяют и концентрируют до получения 0,56 г (5%) сырого цис-изомера соединения, указан- ноге в названии, в виде масла. В дальнейшем его очищают на хроматогра- фической колонке как описано вьше, и получают чистый цис-изомер в виде масла, т/е - 373(т).

ИК (CHCtj): 5,82 (кето, С 0), 5,67 (слон.эфир С 0), 2,92 (NH),

N

Вычислено,

3,75. Найдено,

3,69.

%: С 70,75, Н 3,37;

%: С 70,90; Н 8,54;

4,-Фракции 226-245 соединяют и выпаривают до получения 2,69 г (26%) 50 смеси цис- и транс-изомеров, которые

1 выделяют по методике, описанной ранееИз d,-5,6,6а,7-тетрагидро-1-окси- -3-(5-фенил-2-пентилокси)-бензо(С)- -хинолин-9(8Н)-она таким же образом 55 получают следующие соединения,

d, Т-транс-5,6,6а,,7,10,10ао1,-Гек- сагкдро-1-ацетокси-3-(5-фенил-2-пен246894

-

Qтйлокси) -бензо (С)-хинап ин-9(8а)-он в виде масла, т/е - 42 Km),

Z: С 74,08; Н 7,41;

N

Вычислено, 3,32, C26Hj,0,N Навдено, %:

С 74,16; Н 7,59; N 3,20,

ё,Ьцис-5„6.6а, 7, 10, Юа -Гекса- гидро-1-ацетокси-3-(5-фенил-2-пентил- окси)-бензо(С)-хинолин-9(8Н)-он в виде масла, т/е - 421 (т).

Вычислено5 %: С 74,08; Н 7,41; N 3,32,

t5

20

Q

°

5 0

25

5

0

5

Ci6H,,0,N

Найдено, %: С 74,04; Н 7,49; N 8,54,

d,-5,6,6а,7-Тетрагидро-1-окси- -6 л-метил-3- (5-фeн ш -2-пентил-окси) - -бензо(С)-хинолин-9(8Н)-он превращают в d,j -TpaHC-5,6,,10,10аЛ-гек- сагидро-1-ацетокси-6(/,-метил-3-(5-фе- нил-2-пентилокси)-бензо(С)-хинолин- -9(8Н)-он, и :d, е-цис-5,6,6а, 7,10, 1Оар-гексагидро-1-ацетокси-бл-метил- -3-(5-фенил-2-пентилокси)-бензо(С)- -хинолин-9(8Н)-он.

Изомерные продукты переводят в их соли хлористоводородной кислоты по способу5 описанному в общей методике получения солей.

Характеристики полученных солей приведены в табл. 1„

Примерз, d,-транс-5,6,6а, 7,8,9, 10, 10ал-Октагидро-1,9-диацеток- си-б; метил-3-(2-гептилокси)-бензо (С)-хинолин.

1,2 г нехроматографированного продукта восстановления d,f-TpaHC- -5,6,, tOj 10а(6-Гексагидро-1-аце- токси-6|-метил-3-(2-гептилокси)-бензо (С) -хинолин-9(8Н) -она перемешивают с избытком уксусного ангидрида и пиридина в течение ночи при комнатной температуре Смесь выливают в ледяную воду, водную смесь экстрагируют эфиром (3 X 100 мл),соединенные экстракты промывают водой, солевым раствором и затем сушат (MgSO ) и вьтаривают. Остаток хроматографируют на колонке (40 г силикагеля, смесь бензол/эфир (9:1) в качестве элюирую- щего растворителя и получают 680 мг нужного d,-транс-5,6а ,7,8,9,10, 10ар -октагидро-1,9-диацетокси-6 |-ме- тил-3-(2-гепгилокси)-бензо(С)-хиноли- на, который кристаллизуют из дополнительного количества гексана и этилацетата, т, пл, 86-87 С, т/е - 431(т),

ИК(КВг) - . :i,73ju (карбг)нил:ы с

сложного эфира)

ТМС

и ЯМР (60 мгГц) (ч. на NUIH)

(/ Ij

5,88 (бс, Н2, ), 2,28 и 2,05 (2 сиьгглета от трех протонов, CHj-C) О(-) и 0,8-5,0 (мультиплет, остальные протоны).

Вьтислено, %: С 69,57, Н 8,64, N 3,25„

, 0,N.

Найдено 5 %: С 69,51; Н 8,54; N 3,14

После аналогичной обработки 60 мг d, f-TpaHC-5,6,6a,7,8,9, 10, 10а«(.-окта- гидро 1 ацетокси-9 -окси-5 -метил-3 -(4-фeнилбyтилoкcи)-бeнзo(C)-xинoли- нa в пиридине (1 мл) и уксусном ан- гидри7;,е (1 мл) в течент се 1 ч при комнатной температуре пол -чают нужньм d,, 1:-транс-5, 6, бар ,7,8,9,10,1 Оа 1-окта- гидро 1„9|-диацетокси-6 -метил-3-(4- -фенилбутилокси)-бензо(С)хинолин; т,1Шо 146-147°С после перекристаллизации из смеси этилацетат/гексан (1:1), т/е 462 (т).

Вьршслено,, %: С 72,23; Н 7,58; N 3,,01.

1 айдено5 %; С 72,15., Н 7,61 з N

В результате повторения этой про- цед:1 ры5 используя эквивалентные количества хлористого ацетила вместо I хлористого бензоила и соответствуютП Т бензо(С)-хинолин, получают еле- дующее соединение: d,f-TpaHC 5,6,6rt,fe 7 j 10, (Оао1-гексагидро 1-ацетокси-3- (2 Гептипокси)-5-ацетил-6 -метилбен зо(С)- шнолин-9(8Н)--он. п;/е - 433 (га )

П р и мер 4. d, -транс-5,б5ба 7, 10,, ЮаЛ-гек сагидро-1-ацетокси-5- метил-6Й- У1етил-3 (2-гептилокси) -бен 30(с)хинолин-9(8Н)-он„

К перемешиваемому раствору 387 мг d 5 f-TpaHC 5s 6, 6а-7,10,1 Оа1 гексагид ро- 1 --аи,етокси-6,-метил-( 2 гептилок- си)бензо(С)-хинолин-9(8Н)-она в 3 мл ацетонитрила5 охлажденному до 15 Cj, добавляют 0,5 ш формальдегида, а затем 100 мг цианобор- гидрида. Уксусную кислоту добавляют для .поддержания рН до завершения реакции, что контролируют по исчезно- веник исходного материала на тонкослойной хроматограмме. Продукт вьще- ляют следуюнп м образом

К реакционной смеси добавляют воду и прос .той :нфир, офнрный слой вы6

0

5

деляют, а водныи еще раз экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты соеди- НЯН1Т, сушат и выпаривают до получения нужного d , J -TpaHC-5,6, 6a, 7,10, 10аи -г ексагидро- -ацетокси-5-метил- -6р-метил-3-(2-гептилокси)-бензо(С)- -хинолин-9(8Н)-она в виде масла 4l ЯМЗ (60 мгГц) (СДСГ) демонстри- 5сарактеристическое поглощение на 2,35 (ч, на млн) для X N-CH.

Аналогичным образом получают из соответствуюЕцих реагентов следующие соединения,

d, транс-5,6,6а, 7, 10, 10а -Гек- сагид1 о-1 --ацетокси-5-метил-З- (2-геп- тшюкси) -бензо (С) -хинолин-9 ( 8Н) -он в виде масла.

d, -транс-5,6,6а/,7,8,9,10, 10авб- Октагидро--1,9-диацетокси-5-метил- -6ji-MeTRn-3- (2-гептилокси) -бензо (С)- -хинолин в виде масла, га/е - 445(т),

Кроме того, аналогичным образом получают следующие соединения

О О-С-СИз

30

которых приведены в

компоненты табл, 2,

Пример 5„ d,-транс-5,6, 6а| ,7,6,9,10, ЮавС-Октагидро-Иацеток- си-9-окси-5-метил-3-(5-фвнил-2-пен- типокск)-бензо(с)-хинолин.

Формальдегид (1,1 мл, 57% водного раствора) добавляют к раствору d,- транс-5,6,,, 7, 10, Юае -гексагидро- 1-ацетокси-3-(5-фенил-2-пентилокси)- -бензо(С)-хинолин-9(8Н)-она в ацето- нитрипе.

Вычислено, Z: С 74,11; Н 8,06; N3520.

C,H,jO,M

Найп,енО; %; N 3,21.

С 73,56; Н 7,86;

Аналогично d , -транс-5,6 , ба,, 7, 10,. 1 Оаог-гексагидро- -ацетокси-3- ( 2-гептилокси)-бензо (С)-хиполин-9 (8 Н)-он обрабатывают цианоборгидридом натрия, в результате чего получают d,F-транс- -5,6,6а/,75 10,, 10а111-гексагидро-1-аце- токси-5 метил-3-(2-гептилокси)-бен- 30(С)-хинолин-9(8Н)-он в виде масла, га/е - 337 (ш ) , ИК (СНС е, ) : 5,80 (ке

тон с 0), 5,65 (С О в сложном эфире).

Вьгшслено, %: С 71,29 Н 3,53; N 3,61.

.N

Найдено, %: С 70,78; Н 8,71; N 3,27.

d, t-тpaнc-5,6,6ap,7,8,9,10,10a«:- Oктaгидpo-1-aцeтoкcи-9 -гидpoкcи-5- -метил-3-(2-гептилокси)-беизо(С)-хи нолин в виде масла, т/е - 389 (т). ИК (CHCej): 2,80 (0-Н), 5,70 (, сложный эфир).

Вычислено, %: С 70,92; Н 9,05; N 3,60.

,,,о,к

Найдено, %: С 70,56; Н 8,95; N 3,56,

и d, -транс-5,6,6а/,7,10, Юал -гекса- гидро-1-ацетокси-6| -метил-3-(6-феш1п -2-пентилокси)-бензо(С)-хинолин- -9(8Н)-он превращают в d,-тpaнc- -5,6,6a,7, 10,10а(1 -гексагидро-1-аце- токси-5-метил-6 -метил-3-(5-фенил-2- -пентилокси)-бензо(С)-хинолин- -9(8Н)-он;

d,€-TpaHC-5,6,6.a,7,8,9, 10, tOa-- -октагидро-1-ацетокси-9 -гидрокси-5 -метил-6 -метил-3-(5-фенил 2-пентил- окси)бензо(С)-хинолин, который выделяют в виде хлоргидрата, т.пл.163- leS C, m/e - 451 (m).

Пример 6. d, -транс-5,6,6а 7,8,9,10,10а1.-Октагидро-1-ацетокси- -9-гидрокси-5-изобутирш1-3-(фенил-2- -пентилокси)-бензо(С)-хинолин.

Боргидрид натрия (38 мг, 1 0ммоль иедпенно добавляют к раствору d,F- -транс-5,6,6af,7,10,10а -гексагидро- -1-ацетокси-5-изобутирил-3-(5-фeнил- -2-пeнтшIoкcи)-бeнзo(C)-xинoлин- )-oнa (260 мг, 0,529 ммоль) в абсолютном этаноле (20 мл) и температуре 5-10 С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают 1 ч и затем подкисляют 10%-ной соляной кислотой. Этанол удаляют концентрированием при пониженном давлении. Добавляют 10 мл воды к оставшемуся раствору, который затем экстрагируют

этилацетатом (2 х 50 мл). Экстракты соединяют, промывают сапевьтм раствором и затем сушат (MgSO). После концентрирования в вакууме получают соединение, указанное в заглавии, в вид твердого аморфного вещества (213 мг) которое используют без дальнейшей очистки.

15

5

.

5

0

0

5

П р и м е р 7, d, f-TpaHC-5,6,6a,. 7,8,9,10, 10аи -Октагидро-1, 9 -диаце- токси-5-изобутирил-3-(5-фенкл-2-пен- тилокси)-бензо(С)-хинолин.

В атмосфере азота раствор d,С- -транс-5,6,6а,8., 7,8,9, 10, Юа.-октагид- ро-1-ацетокси-9 -гидрокси-5-изобути- рил.-3-(5-фенил-2-пентилокси)-бензо (С)-хинолина (213 мг, 0,432 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют - к взвеси литийалюминийгидридаХ 100 мг, 2,6 нмоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре. Смесь пе- ремевшвают в течение ночи и затем добавляют воду (0,1 мл), 15%-ный раствор гидроокиси натрия (О,1 мл) и воду (0,3 мл). Затем его отфильтровывают в атмосфере азота и оставшийся фильтрат промьшают тетрагидро- ф}/раном (2x5 мл). Соединенньй фильтрат и промьшочный раствор концентрируют до красноватого масла (0,174 г). Масло растворяют в атмосфере азота в пиридине (1 мл) и полученный раствор охлаждают до О с. Добавляют уксусньй ангидрид (1 мл) при перемешивании к пиридиновому раствору и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С. Затем ее вьшивагат в воду (25 мл) и экстрагир тот этилацетатом (3x25 мл). Экстракты соединяют, промьгоают солевым раствором, сушат (MgSO) н концентрируют до коричневого масла (184 мг), Масло быстро промывают азотом и хроматографируют на силикагеле (40 г), используя в качестве элюирую- щего растворителя смесь бензол/эфир (6:1). Собираю фракции по 10 мл каждая. Фракцию 2-10 соединяют и концентрируют до масла (109 мг). т/е - 52 Km ).

Вычислено, %: С 73,67; Н 8.3Г, N 2,68.

C,,H,,OfN

Найдено, %: С 74,33; Н 8,С9, N2,23.

н ЯМР (60 мгГц), р (ч, на

- ДЬ Cv

мин): 7,22 (С, 5Н, ароматика), 6,05 (д, 1Н, ароматика), 5,90 (Д, 1Н, ароматика), 4,90 (бс, 1Н), 4,30 (бс, 1Н) 8,10 (д, 2Н, N-CH,), 2,90 (д, 2Н, N-CHj); 2,70 (бс, 2Н); 2,40 н 2,15 (с, 6Н, 2-СН5-СОО-); 1,85 (бс, 2Н,

СИ

н, и Ид), 1,15 (м) 1,05 (д,бН .

L.n

1 у 0-3,О (перем, остальные протоны).

),

Данные о полученных соединениях сведены в табл. 3.

Анальгезирующие свойства предлагаемых соединений определялись по тестам термического но1и1цептивного раздражения, например прижигания хвоста у мьппей, или по химическому ноцицептивному раздражению, например измерению способности соедииений подавлять болевой синдром у млшей, индуцированный с помощью фенилбензози- нового ирританта. Методика тестовых испытаний ПРИВОДИТСЯ ниже.

Тесты с применением термического ноцицептиБного раздражения.

Испытание анальгезирующего действия на мышей с помощью горячей пластины.

К лапкам мышей прикладывают алюминиевую пластину толщиной 1/8 {3,1 мм), являквдуюся регулируемьм источником тепла. Инфракрасный рефлектор (250 Вт) помещают снизу алюминиевой пластины. Терморегулятор в виде термистера, расположенного на поверхности пластины, регулирует нагрев пампы таким образом, чтобы пода(ержи- вать постоянную температуру пластины . Каждую мын1ь помещают в стек- лянный цилиндр (6 мм) в диаметре, основанием которого служит алюминиевая пластина, и отсчет времени начинают с того момента, когда лапки мьшт прикасаются к пластине. Спустя 5 и 2ч после обработки тестовым соеди чением наблюдают за первыми конвульсивными движениями одной или обеих задних лапок и до установления интервала в 10 с между этими движениями. Доза морфина составляет МРЕ,д 4-4,5 мг/кг, РЕ ffBG максимальный возможный эффект.

Испытание анальгезирующего действия на мышей по взмахам хвостов. Ме тод хвостовых конвульсивнее: движений модифицирован и использует регулируе- .мую подачу интенсивного тепла на мышиный хвост. Каждую мьшь помещают в

10

15

124689Д 10

линдр так, чтобы ее хвост высовыг

вался из одного конца цилиндра. Этот ц1:-1линдр устанавливают таким образом, чтобы хвост плоско лежал над экранированной лампой, являющейся источником тепла. В начале испытания удаляют алюминиевый экран над лампой, позволяя пучку света проходить через цель и фокусируя его на кончике хвоста. Одновременно включают таймер. Определяют время возникновения конвульсивного движения хврста. Мыши, не подвергнувшиеся предварительной обработке, обычно реагируют спустя 3-4 с после экспозиции света лампы. Максимал1ьный срок для защиты составляет 10 Со Каждую мьш1ь подвергают испытанию спустя 0,5 и 2 ч после обработки морфином и тестовым соедине2Д| ни ем. Доза морфина составляет MB3f, 3,2-5,6 мг/кг.

Тесты химического концептивного раздражения. Подавление болевого синдрома, вызванного фенилбензохино- ном.

Группу из 5 мшвей (Carworth Tarms CF-1) предварительно обрабатывают путем подкожного или орального введения с физиологическим раствором мор- фина, кодеина или тестового соединения. Спустя 20 (при подкожном введе нии) или 50 ют (при оральном введении) каждую группу подвергают вкутрибрюшинной инъекции фенилбензо- хинона, который вызывает абдоминаль ные сокращения. Спустя 5 мин после ннъекцш возбудителя наблюдают 5 мин HJL предмет наличия или отсутствия конвульсивных сокращений. Определяют действие предварительно введенного препарата в дозе МВЭу на подавление конвульсивных сокращений.

Результаты описанных тестов выражают в процентах максимально возможного эф Ьекта (% МВЭ). % МВЭ для каждой группы статистически составляют, с. % MIi3 контрольного и предварительно обра(5от;анного животного. % МБЭ вычисляется следующим образом;

25

т

415

удобно подогнанный металлический ци% МВЭ-тестовое BpeMH-KOH rpoJibHije время х время отсечки - контрольное время

100,

В табл, 4 анальгезирующая активность выражена в единицах МВЭ , т.е. дозе, при которой в данном испытании достигают половины возможного максимального эффекта.

Соединения предлагаемого изобретения являются активными анальгезирую100,

ffitHMH средствами как при оральном, так и при парэнтеральном введении, и их Ешодят обычно в составе компози- 55 . Такие композигщи включают

фармацентические носители, выбранные исходя из способа приема и на основании общепринятой фармацевтической

практики. Например, их можно вводит в виде таблеток, пилюль, порошков ил гранул, содержащих такие добавки как крахмал, молочный сахар, некоторые сорта глины и т.д. Их можно вводить в виде капсул в смеси с такими же или эквивалентными добавками. Их можно также вводить в виде суспензий, растворов, эмульсий, сиропов дпя орального введения и эликсиров,, которые могут содержать отдушки и окрашивающие агенты. Для орального введения терапевтических агентов предлагаемого изобретения для применений пригодны таблетки и капсулы, содержащие около 0,01-100 Мг.

Доктор должен назначить дозу, которая наиболее подходяща для конкретного пациента, и она зависит от возраста, веса и восприимчивости конкретного больного и от способа приема. Обычно начальная анальгезирую- щая доза для взрослых находится в ин тервале 0,01-500 мг в день для разового приема, или разделенная на части. Во многих случаях нет необходимости превышать дозу 100 мг в день. Наиболее подходящей является доза в пределах 0,01-300 мг/день, и предпочтительной дозой является доза в пределах 0,10-50 мг/день. Р1аиболее подходящей при парэнтеральном введении является доза 0,01-100 мг/день, и наиболее предпочтительной является доза 0,01-20 мг/день.

С помощью описанньк методов определены анальгезирующие активности некоторых соединений предлагаемого изобретения и некоторых известных ранее соединений (табл. 4, где приняты следующие сокращения: РВО-фенил- бензохинон - возбудитель болевого синхрома, TF - метод конвульсии хвоета

HP - метод горячей пластины).

Ингибированные Действия Н-дигид- роморфина на рецептуры, чувствительные к наркотикам, бензо(С)-хинолина- ми при концентрации приведена в табл. 5, где приняты следующие обозначения: а Z-W OCH(CHj) (СНД

Сб

; b Z-W -o(cHj)

5

5

Z-W O(CHj),-CgH,,, а диастеро- изомер А, Z-W А; а диастереоизо0 мер В, Z-W а.

Данные по острой токсичности получены только для двух соединений по предлагаемому изобретению. Первым продуктом является Д-транс-5,6,6а, 7,8,9, 10, 10а«б-октагидро-1 -ацетокси -9JB-oкcи-6 -мeтил-3-(5-фeншI-2-пeн- ; ти.покси)-бензо(С)-хинолин. Он соответствует соединению по примеру 7. Вторым соединением, для которого

0 имеются данные по острой токсичности, является лгвовращающий энантио- мер выше названного соединения.

В табл. 6 для каждого из йтих двух соединений приведены значения

5 LDjp (летальной дозы), которые определены на мьшзах и крысах.

ЛД5р много выше, чем эффективные дозировки, при которых указанные соединения используются в качестве анальгетиков в экспериментах на мышах и крысах. Для мышей максимальнтий возможный эффект при подкожном вве- денин первого сое,цкнения достигается при дозировке О,А мг/кг, для крыс - при 1,0 мг/кг. Для второго соединения при подкожном введении соответствующие значения раины О,1 и 0,3 мг/кг. Максимально возможный эффект в процентах интерпретируется как средняя степень обезболивающего действия. Таким образом, дозировки, с которыми эти соединения использу-- ются в качестве анальгетиков, существенно ниже величин ,

0

5

Тонкослойная хроматография, смесь бензол/эфир (1:1). Рассчитано для HCl: С 68,71; Н 7,26, N 2,96.

I

Таблица 2

СН,

СИ,

СН,

Н Н

1)- Вычислено, %г С 69,19, Н 7,47, 2,88.

,-НС1

Найдено, %: С 68,72; И 7,18, 2,74.

2) Вычислено, %: С 74,80; 7,35; 3,12. C,,H,,0,N.

CHjк 94-97 с

449

СН. Н Масло

44 Э

СН, Н 102-103 С

J)

435

Найдено,, Z: С 74,66; Н 8,05; 2,66.

69-75° С,.

3) Вычислено, %: С 74,45; Н 7,64 3,22.

C,H.,0,N.

Найдено, 7,: С 73,89; Н 7,5Г, 3,04.

г

чО

f о

о

CSI

а;

X

ЕВ

аз

а:

а:

а:

(3к

U

аз

U

а: о

а: и

а:

U

§

о

аз

о о

U

as о о и

г

а и о и

а:

а: и О и

а:

г

а; и о о

а:

а:

а:

U

о о

Fli,

Rs

Re

ORi

Re

Концентрация равна 10 М.

Мыши Крысы

427 347

Редактор Е.Папп

Составитель Г.Жукова

Техред И.Попович Корректор В. Бутяга

Заказ 4029/59 Тираж 379 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Таблица 6

262 210

Не определено 147

231 Не определено