(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИБEHЗO(Ь,d)ПИPAHA
-диметил-3- (1-метил-4-феннлбутил --6Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-бета-ол.
В раствор 0,25 г d1-6а-бета,7,10, 10а-альфо1-тетрагидро-1-окси-б, б диметил-3-(1-метил-4-фенилбутил)-5Н-дибензо(Ь,d)nHpaH-a(8H)-oHa в 200 мл этанола, который, затем перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляют 0,5 г натрийборгидрида, Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и подкисляют 6 к. соляной кислотой, а затем разбавляют 50 мл воды и экстрагируют тремя порциями по 50 мл серного эфира. Объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 0,25 г смеси 9-ОН-альфа и бета-изомеров . После обработки в хроматографической колонне с силикагелем получают 0,087 г d 1-ба-бета,7,8,9,10,10а -альфа-гексагидро-1-окси-б,б-диметил -3-(1-метил-4-фанилбутил)-бН-дибен30(Ь,d)пиран-9-бета-ола, т.пл.15б158с (после предварительной кристаллизации из смеси серного эфира.с гексаном в соотношении 1:2).
MS : (мол.ион) 394.
Вычислено,%: С 79,15j H.8,69j
-26 Э4 3
Найдено, % : G 78,94; Н 8,79.
Аналогично получают следующие соединения:
d -ба-бета,7,8,9,10,10а-альфа--гексагидро-1-окси-б,6-диметил-З-(1-мётил-5-фенилпентил)-бН-дибензо(ь, d) пиран-9-бета-ол.
Вычислено,%: С 79,37;Н 8,88/ - SvHjfoOj
Найдено, % г С 79,58,Н 8,92
d .1 -ба-7,8,9,10,10а-гексагидро-1 -окси-б,б-диметил-3-(2-фенилэтил) -бН-дибензо(Ь,d)пиран-9-бета-ол, т.пл. 213-2150С.
Ms : (мол.ион) 352.
d1-ба-бета-7,8,9,10,10а-альфа-гексагидро-1-окси-б,б-диметил-3-(1-метил-З-фенилпропил)-бН-дибензо .{b,d)пиpaн-9 бeтa-oл, т.пл 171-172®С
Вычислено,%: С 78,91; н 8,47;
Cgj Н 1,2 Оо,
Найдено, % ; С Н 8,50.
d 1 -6а-аль Ьа-7 ,8,9,10, Юа-гёксагидро-1-окси 6-альфа-метил-3-(1-метил- 4-фенилбутил) -бН-дибензо( Ь ,d ) Т1Иран-9-бета-ол.
Этот продукт получают в виде смеси диастереоизомерных спиртов.Смесь. пенообразный продукт, разделяют на два компонента (А и Б) путем препаративной тонкослойной хроматографической обработки на, пластинах с силккагелем с применением 5%-ого раствора Метанола в хлороформе в качестве элюирующего растворителя. Диастереоизомерная смесьпроявляет максимум поглощения в инфракрасном диапазоне (в хлороформе) при 3827 и 3333 см (он1
Из 60 мг пенообразного продукта выделяют 10 мг компонента Л ,R 0,65
ЯМР-спектрограмма: ,0-1,5 (М, 5 ароматический), 6,2, 6,3 (20, 2 ароматический) 1,2 (0,3, альфа-метил J 7HZ), 0,8-4,5 (М, 22, осталные протоны)4
Компонент В, 42 Mr,R 0,75 выделяют аналогичным путем.
ЯМР-спектрограммаrcTj- e , 0-7,5 (М, 5, ароматический) , б,1, 6,3 (2D 2 ароматический) 1,2 (D , 3, альфа-метид О 7HZ) , 0,8-4,5 (М, 22 остальные протоны).
d1-ба-бета,7,8,9,10,10а-альфа-гексагидро-1-окси-6,б-диметил-3-(1-метил--4-феноксибутил) -бН-дибензо(Ь ,d) пиран-9-бета ол, т.пл. 144-14б°С. R 0,31 (силикагель, 9 ч. серного эфира: 1 ч. гексана).
Вычислено,%: С 76,06; Н 8,35;
Найдено, % : С 75,85, Н 8,22.
dl-6a-бeтa,7,8,9,10,10a-aльфa-гeкcaгидpo-l-oкcи-б ,б-диметил-3-(1-метил-4-феноксибутил)-бН-дибензо(Ь,d)пиран-9-альфа-ол (масло).
R 0,37 (силикагель, 9 ч. серного эфира: 1 ч гексана).
MS : (мол.ион) 410.
d 1 ба-бета, 7, 8, 9 ,10 ,10а-альфа-гексагидро-1-окси-6,б-диметил-3- 1-метил-4-(4-Пиридил(,-бутил -бН-дибензо(Ь,d)пйран-9-бета-ол,|Т.пл. 170-190°С.
Rf 0,19 {силикагель,- 9 ч.бензола г 1 ч метанола).
d1-6а-бета,7,10,10а-альфа-тетрагидро-1-окси-б,б-диметил-3- 1-метил-2-{2-фенилэтокси)-этил -бН-дибензо(Ь,d)пиран-9-(8Н)-он превращают в d1-ба-бета-7,8,10,9,10a-aльфa-гeкcaгидpo-l-oкcи-6 ,б-диметил-3- 1-метил 2 {2-фенилэтокси)-этил -бН-дибензо(Ь,d)пиран-9-бета-ол (твердый продукт) .
ИК-спектрограмма (хлороформ): ОН 3597 и 3333 . .
Проводят конверсию dl-ба-бета,. 7,10,10а-бета-тетрагидро-1-окси-6,б-диметил-3- 1--метил-2- (2-фенилэтокси-эхил -6Н-дибензо( Ь ,d )пиран-9(8Н)-она в а1 ба-бета,7,8,9,10,10a-бeтaг8кcaгидpo-l-oкcи-6 ,б-диметил-3-fl- Нетил-2- (2-фенилэтокси) -этил -бН-дибензо(Ь,d)пиран-9-бета-ол, т.пл. 90-105 0. . ,
ИК спектрограмма (хлороформ): ОН 3534 и 3279 .
П р и М е р . 2. d1 ба-бета,7,8, 9 ,10 , 10а альфа-гексагидро-1-окси(з I 6 диметил-3- (2-гептилскси)-6Н-дибензо ( Ь, d) пиран--9-бета-ол.
В раствор 0,60 г (1,бб ммoль).d1-ба-бата,7,,10,10а-альфа-тетрагидро-1--ОКСИ-6 , 6-диметил-3- (2-гептилокси) 6Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-(8Н)-она в 18 МП этанола, перемешиваегллй при комнатной температуре в атмосфере
азота, добавляют 275 мг натрийборгидрида. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и выливают в смесь 35 мл льда, 35 мл 10%-ой соляной кислоты и 200 мл серного эфира. Эфирный слой отделяют, а водный .слой экстрагируют дополнительными двумя порциями по 100 мл серного эфира. Объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают до получения маслоподобного продукта. В результате кристаллизации из гексана получают 305 мг (выход 50,3%) продукта, т.пл. 102-104с.
ЯМР-спектрограмма: (широкий синглет одного протона, гидроксильный) 6,1-5,8 (широкий синглет двух протонов, ароматический) j4, 5-0, 5 . (мультиплет 31 протона, остальные протоны).
ЙК-спектрограмма (бромид калия): ОН, 3390 смЧ
Вычислено,%: С 72,89, Н 9,45;
Cij Од
Найдено, % : С 72;52, Н 9,18. : С 72,52,
Подобным образом с использованием соответствующих тетрагидросоединений получают следующие продукты:
d1-ба-бета,7,8,9,10,20а-альфа-гексагидро-1-окси-6,б-диметил-3(1-метил-4-фенилбутокси)-бН-дибензо (Ь,d)пиран-9-бета-ол (аморфное твердое вещество).
ИК-спектрограмма (бромид калия): ОН, 3390 см-Ч
MS : (мол.ион) 410.
ЯМР-спектрограмма dcoM. (Р, 3 альфа-метил)1,0-4,5(М,24,остальные протоны) 5,8-6,0 (М,2,ароматический) 6,8-7,3 (М,5,ароматический).
d 1-ба-бета, 7,8, 9,10, Юа-альфа-гексагидро-1-окси-6,6-дйметил-З-(1-метил-3-фенилпропокси)-6Н-дибензo(b,d)пиpaн-9-бeтa-oл (тйердое аморфное вещество).
MS : (мол.ион) 396.
d1-ба-бета,7,8,9,10,10а-альфа-гексагидро-1-окси-6,6-диметил-З-циклогёксйлокси-бН-дибензо(b,d)пиран-9-бета-ол, т.пл.214-216 0.
ИК-гспектрограмма (бромид калия): ОН, 3365 смГ, 3125 см-.
MS : (мол.ион) 346.
dI-ба-бета,7,8,9,10,10а-альфа0-гексагидро-1-окси-6,6 диметил-3-(1-метил-3-феноксипропил)-6Н-дибенэо(Ь,d)пиpaн-9-ввтa-oл, т.пл. 1511520с.
Kf 0,25 (силикагель, 9 ч. серно5го эфира:- 1 ч. гексана).
MS : (мол.ион) 396.
Вычислено,%: С 75,72; И 8,14; CfjigHj O/I
Найдено, % : С 75,79; Н 8,39.
d 1-6а-бета,7,8,9,10,10а-с1ЛЬфа0-гексагидро-1-окси-б,6-диметил-З-(1-метил-3-феноксипропил(-6Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-альфа-ол (маслоподобный продукт).
R 0,35 (силикагель, 9 ч. серно5го эфира: 1 ч. гексана).
MS : (мол.ион) 396.
Путем осуществления различных методик определяют анальгетическую активность (ED50/ мкм/кг) нескольких
0 соединений формулы () . Полученные данные, выраженные в величинах максимально возможной эффективности , представлены в таблице.
В таблице использованы следую51цие сокреодения: PB(i - болевые корчи, вызванные фенилбензохиноном/ TF - вздрагивание хвоста, HP - горячая плита, RTC - сдавливание хвоста крысы;F3 т резкий прыжок (скачок) ; Т1 - испытания с погружением
0 хвоста.
-(СН)
-СН(СН)-(СНг) -СН(СНз)-(СН,)-СбН5. -СН(СНз) -(CH.j,)4 -C4,Hjr -СН(СН,)-(СНд) -CH(CHi)-(CH.i)
N, т
5,0 10 10 N.T
0,062 0,320,75 1,8
1,33 2,8 3,9 ,2
0,94 1,6 5,6 N.T
Продолжение таблицы
