Способ получения производных гексагидропирроло (1,2-а) хинолина,или гексагидропиридо (1,2-а) хинолина,или октагидрофенантрена Советский патент 1987 года по МПК C07D471/04 C07C13/60 

1

Изобретение относится к способу получения.новых химических соединений, а именно производных гексаподро пирроло(1,2-а)хинолина или гексагид- ропиридо(1,2-а)хинолина, или окта- гидрофенантрена общей формулы

ОН

сн,

Л

(I)

С-СНгШ СН С Нэ Б-,

где

R и

R, один из радикалов метил, а другой водород М - азот или группа СН, причем, когда М - азот, или 2, ког да М - группа СН, ,

которые обладают авальгетической активностью.Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых химических соединений, обладающих анальгети- ческой активностью.

Пример 1. 6-Окси-5-(2-окси- этил) -8- (5-фенил-2К-пентилокси) , 3,3aS, 4,5Е-гексагидрош1рроло(1,2-а) хинолин (1а).

Смесь 10 мл сухого тетрагидрофура на и 340 мг (0,87 ммоль) 2-}б-окси- 8-(5-фенил-2Е-пентилокси)-1,2,3,3aS, 4,5К-гексагидропирроло(1,2-а)хинолин 2-ил -уксусной кислоты перемешивают до образования раствора, после чего в смесь добавляют 33 мг (0,87 ммоль) литийалюминийгидрида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь погасили добавлением в нее несколь ких капель воды, величину рН доводят до 6,0 добавлением в нее нормальной соляной кислоты и подвергают экстрак ционной обработке этилацетатом. Объединенные экстракт{з1 промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме с получением 344 мг маслоподоб ного остатка. Этот маслоподобный материал помещают в колонку с силикаге лем и элюируют смесь хлористого мети лена с этилацетатом с последующим десорбированием метанолом. Содержавшие продукт фракции объединяют и вы10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

паривают досуха в вакууме с получением 323 мг маслоподобного продукта, Cet3j +46,5 (с-1, хлороформ).

ПМР-сг ектр (CDClj), S , м,д. : 1,20 (g, Зн);3,60 (т. 2Н, ); 4,10 (м, 1Н); 5,65 (м, 2н); 7,10 (с, 5Н).

Пример 2. ВЬ-6-(2-Оксиэтил)- 7ОКСИ-9-(5-фeнt л-2-пeнтилoкcи)-2,3, 4, 4aS5,6-гексагидропиридо,( 1,2-а) хинолин (16).

В токе азота и в безводных условиях в раствор 263 мг (0,65 ммоль) лактона ВЬ-6-карбоксиметил-7-окси-9- (5-фенил-2-пентш1окси)-2,3,4,4а, 5,6- гексагидро(1Н)пиридо(1,2-а)хинолина в 20 мл тетрагидрофурана (ТГФ) в виде порций в течение 3 мин добавляют 25 мг (0,66 ммоль) литийалюминийгидрида. Готовую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакцию погасили добавлением воды, величину рН доводят до 6,0 добавлением нормальной соляной кислоты и смесь разделяют между слоями воды и зтилацетата. Объединенные органические слои промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха с получением 275 мг целевого диоксисоединения в виде маслоподобного продукта.

Масс-спектр (т/е): 409 (М ), 364 ().

ПМР-спектр (CDClj),&, м.д.: 1,30 (g, ЗН); 5,90 (с, 2Н); 7,20 (с, 5Н).

Пример 3. DL-4a, ЮЬ-транс- 7-Окси-б-(2-оксизтил)-9-(5-фенш1-2- пентилокси)-1,2,3,4,4а,5,6,1ОЬ-окта- гидрофенантрен (1в).

Раствор 2,1 г (5,2 ммоль) DL-4a, 10-транс-7-окси-6-карбоксиметилен-9- (5-фенил-2-пентш10кси)-2,3,4,4а,5,10- гексагидро-1Н-фенантренового лактена в 100 мл диэтилового эфира добавляют в 400 мл жидкого аммиака. Затем в виде отдельных порций, в раствор добавляют 84 мг (12 ммоль) металлического лития и в течение 2 мин остается появившаяся голубая окраска. Реакцию погасили добавлением 2,1 г хлористого аммония, аммиак выпаривают в токе азота, остаток растворяют добавлением воды, подкисляют раствор до рН 3 добавлением нормальной соляной кислоты и подвергают его экстракционной обработке зтилацетатом. Экстракты высушили над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме с получением 2,1 г сырого продукта, который подвергают

31355130

хроматографицеской обработке на сили- агеле, элюируя смесями иэопропилово- го эфира с гексаном, в результате че- го получают 440 мг соединения (1в).

5

ПМР-спектр (CDCl,j), S, м.д. : 1,15 (g, ЗН, СН); 3,80 (т, 2Н, ); 4,25 (м, 1Н, ОСИ); 6,25-6,50 (м, 2Н); 7,20 (с, 5Н).

Изучают анальгетическую активность редлагаемых соединений (I),

Подавление судорог, вызванных разражителем фейилбензохиноном.

Группы, состоящие из пяти мышей предварительно обрабатывают подкожно или перорально физиологическим аствором, морфином, кодеином или соединениями (1). 20 мин (если обрабатывали подкожно) или 40 мий (если обрабатывали перрорально) спустя кажую группу обрабатывают внутрибрюшин- ной инъекцией фенилбензохинона, раз- дражителя, известного для получения абдоминальных сокращений. Мьшш обследуются в течение 5 мин на наличие или отсутствие судорог, начинающихся через 5 мин после введения раздражителя. Устанавливают дозу, необходимую для обеспечения 50% максимального положительного воздействия (МРЕ) предварительных обработок лекарствами для блокирования судорог.

10

15

20

зн до

не че мо ны

са са та

25

30

гд

Анальгетическая активность соединений представлена в таблице.

Сравнение анальгетической активности проводят с морфином, кодеином и производными фенантридина-(11), обладающими анальгетической активностью.

0,32 0,16

0,28

0,76 (п.о.)

0,91

Продолжеяие таблицы

1

Кодеин 11

6,7 0,1-100

Вещества вводились подкожно, за исключением того, что обозначено перорально (п.о.).

Соединения (I) не проявляют признаков токсичности в испытьшаемых дозах (высший предел 56 мг/кг).

Таким образом, предлагаемые соединения (I) обладают высокой анапьгети- ческой активностью, превосходящей морфин, кодеин и известные производные фенантридина. Формула изобретения

Способ получения производных гек- сагидропирроло(1,2-а)хинолина или гек- сагидропиридо(1,2-а)хинолина,ш1и ок- i тагидрофенантрена общей формулы

ин

25

0

(

0-C-CH CH2CH C6Hj

где R. и R- 5

М группа СН, отличающийся

г

один из радикалов метил, а другой водород; азот или группа СН, причем, когда М - азот, или 2, когда М - , тем, что

40

соединение общей формулы

соон

Ш20Н

45

Rl 0-С-СН2СН2СН2СбН5

1,

50

0-С-СН2СН СН2СбН5

(CHiV R.

55

где R , RJ, м и п имеют указанные

значения,

подвергают взаимодействию с алюмогид- ридом лития,в тетрагидрофуране или с литием в безводном жидком аммиаке.

Изобретение касается конденсированных гетероциклических систем, в частности производных гексагидропир- роло(1,2-а)хинолина. или гексагидро- пиридо(1,2-а)хинолина, или октагидро- фенантрена общей формулы: НО-СН2-СН2, он р I -0-С-ССНг )зХ2) , RI (IJ где R и RX - один метил, а другой водо- род,М --N или СН,причем когда М - N,Tq или 2j когда М - СН, то ,которые обладают анальгетической активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание активных веществ ука- i занного класса.Получение указанных веществ ведут восстановлением соединений общей формулы (II) или (III) НО-С(0)-СН,ОИ К W -о-9-(снгЪ-{§ Н (U) RI (III); о-счсн2 )з-Хо) . 2 где R, R/ и п указаны вьше, с помощью алюмогидрида лития в тетрагидро- фуране или лития в безводном жидком аммиаке. Активность веществ выше кофеина и морфина. 1 табл. СО с САЗ СП ел 00 04