Бромид 2,3,5,6-тетрагидро-6-фенил-7-карбамоилметилимидазо(2,1- @ )тиазолия,проявляющий иммуномодулирующую активность Советский патент 1985 года по МПК C07D513/04 A61K31/4188 A61K31/429 A61P37/02 

00 00

ьэ .1 ; Изобретение относится к химикофрамацевтической промьтшенности, а именно биологически активным хими ческим соединениям, проявляю1цим иммуномодулирующзпо активность, конкре но к новому соединению - бромиду 2,3,5,6-тетрагидро-6-фенил-7 карбам ,илметилимидазо (2,1-в)тиазолия формулы . , Сл® N N-CHaCONHg Ph Br® Известно, что гидрохлорид L(-) 2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо (2,1-в)тиазолия.(левамизол) обладае иммуноаегулирующей активностью l. Наиболее близким.к изобретению является бромид 2,3,5,6-тетрагидро6-фенил-7-фенацилнмидазо-(2,1-в)тиазолия, обладающий иммунорегулиру щей активностью L2. Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на организм. Поставленная цель достигается новым соединением указанной формулы в качестве вещества, обладающего им муномодулирующей активностью, получаемьп: взаимодействием 2,3,5,6тетрагидро-6-фенилимидазо (2,1-в)ти азолия с бромацетамидом. Пример 1. Бромид 2,3,5,6тетрагидро-6-фенил-7-карбамоилметилимидазо-(2,1-в)тиазолия. К раствору 2 г (0,01 моль) 2,3,5 6-тетрагидро-6-фенилимидазо-(2-,- 1-в) тиазолия в 10 мл ацет-она прибавляют при охлаждении и перемешивании раствор 1,4 г (0,01 моль) бромадетамида в 10 МП ацетона. Выпавший оса дик отфильтровывают и кристаллизуют из спирта. Выход 2,4 г (70%) продук та с т.пл. 214-215°С. Найдено,%: Вг 23,54; S 9,42; -jt BrNjOS. Вычислено, %: Вг 23,35; S 9,37. П р и м е р 2. Влияние предлагаемого и бромида 2,3,5,6-тетрагидро6-фенил-7-фенацилимидазо (2,1-в)тиазолия на бласттрансформащ1ю лимфоцитов, вызванную Кон-А и ФГА, изучали на клетках селезенки мышей СВА массой 18-12 г. Выраженность бласттрансформагщи спленоцитов определяли радиометрическим методом по включе822нию ЗН-тимидина, учитывая при постановке рекомендации (1-3). Из приведенных в табл. 1 данных видно, что предлагаемое соединение стимулирует бласттрансформацию силе ноцитов в . и . концентрации, в то время как описанное ранее стимулирует бласттрансформацию лимфоцитов, вызванную ФГА, в и 10 М. концентрации, а бласттрансформацию, вызванную Кон-А, в . концентрации. П р и м е р 3. Влияние исследуемого препарата на образование прогретыми тимоцитами Е-розеток изучали на тимоцитах морских свинок массой 200-300 г. Клетки из вилочковой железы морской свинки прогревали при 1 ч, затем отмывали при 1000 об/мин 3 мин. Добавляли к ним в концентрации 10 №сг/мп, 10 мкг/мл, Ю мкг/мл и 10мкг/мп исследуемые препараты и инкубировали в термостате при 37С 1ч. Затем тимоциты отмывали центрифугированием, добавляли к ним эритропяты кролика и в течение 20 ч инкубировали при . После осторожного ресуспензирования клеточного осадка количество розеток считали в камере Горяева. Как следует из приведенных данных табл. 2, минимальной концентрацией, в которой изучаемое соединение активирует экспрессию рецепторных структур на тимощтах, является 0,0001 мкг/мл, минимальная активирующая концентрация для сравниваемого вещества в 10 раз больше 0,001 мкг/мл. П р и м е р 4. Влияние предлагае-г мого соединения на образование Igg,-aнтитeл, обуславливаюшдх развитие аллергических реакций немедленного типа, было проведено на крысах линии Wai массой 200-300 г по способу Э.В.Гюллинга и Л.А.Дюговской. В результате проведенных исследований установлено, что заявляемое вещество подавляет образование реагинов в дозах, в 5 раз меньших (100 мкг/мл по отношению к сравниваемому веществу - 500 мкг/мл). Пример5. ЛД5Д определяли на мышах СВА массой 18-20 г. Учет результатов проводили через 24 ч и через неделю после введения веществ, используя методы Першина и Кёрбера. 3 Установлено, что для исследуемого препарата ЛД, составляет 1383,3 мг/кг, для сравниваемого вещества - 441 мг/кг. Таким образом, существенным преимуществом предлагаемого соединения

Т а б л и ц а 1 1008824 является его способность модулировать иммунологические процессы в дозах , в 5-10 раз меньших , чем сравнимаемое вещество , при 5 значительно меньшей токсичное ти.

Число розеток, 7,

Продолжение табц.2

Бромид 2,3,5,6-тетрагидро-6фе;эдл 7-карбамоилметилимидазо

т

14,3

9,1 ---17,4

20,6 29,3

24,5 54,7

47,6 - 66,6

57,16 - 78,8 65,5

,05 ,05 ,05 ,05