Способ получения R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2,1- @ / тиазола /тетрамизола/ Советский патент 1982 года по МПК C07D417/04 

(5) СПОСОБ ПОЛУ ФЕНИЛИМИДАЗ . - .. Изобретение относится к способу получения ВД-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо 2,1-Ь тиазола (тетрамизол)имеющего формулу а также его фармакологически перено симых солей с неорганическими и органическими ки слотами. Известно, что тетрамизол имеет ценные фармакологическиесвойства, из-за чего используется как мощное антигельминтное средство широкого спектра. В последнее время значител но возрос интерес к нему в связи с о крытием иммунорегулирующих свойств препарата и его приложения в терапи неоплазменных заболеваний. Описаны антидепрессивные и антианергическое действия R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо .2,1-ЬЗ тиазола и его фармакологически акти ных солей. R,S-2,3,5,б-ТЕТРАГИДРО-6Ь ТИАЗОЛЛ(ТЕТРАМИЗОЛЛ) Известен ряд методов синтеза тетра мизола, где чаще всего образование тетраги роимидазотиазоловой системы осуществляется при помощи созданий связи между углеродным атомом в положении 6 и азотным атомом в положении 7 (формула |), т.е. образование связи С(6) -N(7). Это производится посредством элиминирования ХУ в соединении с общей формулы N-J в которой X обозначает -ОН -С1, В г, 4JHS02.CgH5-Р; -NHg ,-NHCOR/OS У - водород, но может быть и RCO-или алкиловым радикалом. Методы синтеза исходных соединений это пятиэтапные синтезы, для которых используются такие реагенты, как стирол, окись стирола, фенацилбромид, этаноламид, азиридин, боргидрид натрия, хлорангидриды неорганических кис 3922 лот, тиокзрбамид, производные тиоциановай кислоты и др. Известен второй метод, используемый для построения рассматриваемой двукольцевой гетероциклической системы, а именно посредством создания связи N(4)-С(5) (формула 1). Эти методы раскрытия азиридинового кольца в соединении, имеющем формулу Происходит не только посредством разрыва связи N(7) - С(5) (формула III), НОИ связи N(7) - С(6) (формула III).. Тетрагидро-6-фенилимидазотиазоловая система создается посредством одновременного образования связей N(A) - С(5) и С(6) - N(7) (формула |)при взаимодействии 1-фенил-1,2-дибромметана и 2-аминотиазолина-2. Известен третий способ построения тетрагидроимидазотиазоловой cиcтJeмы посредством надстройки первоначально созданной иМидазоловой крльцевой системы. Второй гетероДикл, т.е. тиазоли диновая часть молекулы получается посредством одновременного создания связей 5(1) - С(2) иC(3)-N() (формула I). Недостатками этой схемы являются трудная доступность исходного продукта +-фенилимидазолидин-2-тиона, дорогой и опасный при работе амид лития - конденсирующий агент низкий выход конечного продукта,особенно при использовании карбоната натрия в качестве конденсирующего средства. К третьему способу построения тетрагидроймидазотиазоловой системы относится метод, где гетероцикл получается посредством создания связи N(1)С(2) (формула |). Единственной целью этого метода является опользотворенйе R- (+) - 2 ,J.J516-тетрагидро- 6-фенилимидазо 2,1-Ь тиазола - постороннего продукта при разделении рацемической смеси тетрамизола. Это осуществляют посредством превращения физиологически неактивного R-(+)-2,3,5,6-TeTpaгидро-6-фенилимидазо 2.1-Ь тиазола в рацемический К ,3 - 1-(2-гидpoкcиэтил)- -фeнилимидaз6лидин-2-тиoн (Vt)noc редством многостадийной, сложной и технологически трудно осуществимой схемы.Под воздействием тионилхлорида R ,S -1 - (2- гидроксиэтилО - -феНилимидазо лидин-2-ти6н (VI) снова циклизируется до рацемической смеси тетрамизола. Этот процесс протекает с низким выходом - около kO% теоретического. Промежуточным продуктом при получении R,S-2,3,5,5-тетрагидро-6-фенилимидазоС2,1-Ь тиазола (|) является соединение R,S-1-(2-гидpoкcиэтил)- -фeнилимидaзoлидин-2-тиoн (VI).Метод почти неприменим в производственных условиях из-за указанных уже причин. Получение соединения R,S-1-(2- гидроксиэтил) - -фенилимидазолидин-2-тиона (VI) не является возможным, без предварительного синтезирования тетрамизола по какой-нибудь из известных схем и, следовательно, представляет способ опользотворения физиологически неинтересного стериоизомера R-(+)-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазоС,1-Ь тиазола, но не дает никакого рационального решения проблемы создания тетрагидроимидазотйазоловой структуры. Целью изобретения является создание нового метода синтеза тетрамизола, который бы был технологически легко осуществимым, удобным для применения в промышленных условиях и в то же время основывался на использовании более доступных исходных веществ (сырья) , прежде всего RS-vjt-;2-гидроксиэтиламинометил бензиламина (VI), который получается из основных продуктов органического синтеза,. Метод получения R,S-2,3,5,6-TeTрагидро-6-фенилимидазо12,1-Ь тиазола (|) осуществляется при взаимодействии R,S-в.-(2-гидpoкcиэтилaминoметил бензиламина, имеющего формулу CeHj- CH-CHf-lfH-CHz- CHg-OH с соединением, имеющим формулу в которой R и Rj одинаковы и обозначают хлорный атом или различны, при этом R - низший алкоксирадикал, имеющий от 1 до k углеродных атомов, а Rj. обозначает натрий или калий, до (2-гидроксиэтил) -фенилимидазолин-2-тиона, имеюще го формулу . N CH -CHf-OH Взаимодействие R,S-еС-(2-гидр- , оксиэтиламинометил) бензиламина (IV) с тиофосгеном осуществляется в безводной среде, а реакция с щелочным ал килксантогенатом - в водном или водноорганической среде. Посредством циклодегидратации полученного таким способом соединения (VI) с различным дегидратирующими кислотными агентами такими как полифосфорная кислота или ее эфиры, пятиокись фосфора, концентрированная .серная кислота, соляная кислота или смесь указанных веществ при повышенной температуре, получа- ется В5-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазрС2,1-Ь1тиазол, имеющий формулу (I) Н S По одному из предпочитаемых вариантов предлагаемого метода получается посредством взаимодействия R,S-«с-(-гидроксиэтиламинометил)бензилами на (IV) с щелочными алкилксантогенатами и последующего нагревания полученного R,S -.1-(2-гидроксиэтил) -4-фенилимизолидин-2-тиона (VI) в среде, соляной кислоты. Таким способом предлагаемый метод дает возможность намного более простым способом получить физиологически применимую соль R,S -2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазр;2,1-Ь тиазол гидрохлорид (тетрамизол гидрохлорид. Кроме того предлагаемый метод дает экономически эффективный и легко осуществимый пЬдход к синтезу ключевого проме жуточного продукта R,S- 1-(2-гидрокси этил(- -фенилимидазолидин-2-тиона (VI), который получается с несравниМО лучшими 1 ачественными показателям Так например, температура плавления вопросного соединения в предлагаемом методе на 10 выше, чем указанная в известном методе. Это существенное преимущество объясняет и коли чественный выход тетрамизола, а так 9 7 же и его очень высокие качественные показатели. Таким образом, .отпадает необходимость применения специального метода очистки желанного продукта. Предлагаемый метод представляет новый рентабельный способ превращения 1-{2-гидроксиэтил}-4-тиона (VI) в тетрамизол. Используя его, предлагается целостная и экономическая выгодная схема синтеза R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо12,1-bl тиазола (I). Пример 1. R,(2-ГидpoкcиэтилVА-фенилимидазолидин-2-тион(VI) (циклизация с этилксантогенатом калия). В 0 мл воды при перемешивании растворяют 9 г (0,02 моль) R,S-(L-(2-гидроксиэтиламинометил)бензиламина (IV). Из делительной воронки прибав- ляется раствор 16 г (0,0 моль) ксантогената калия, растворенного в (0мл воды. Реакционная смесь кипит с обратным лабораторным холодильником 3 ч (Охлажденная до 20° реакционная смесь экстрагируется 3 раза, каждый раз 100 мл метиленхло Жда. После полного отдистиллирования метиленхлорида получается ,1 г R ,S -1,-(2-гидроксиэтил) - 4-фенилимидазолидин-2-тиона (VI) с т.пл. 91-93. Выход .- 37% теоретического. Те же результаты получаются при использовании метил- или н-бутилксантогенатов калия. , Прим ер 2, VR,S-1-(2-Гидp.oкcиэтил)-5-фeнилимидaзoлидин-2rтиoн (VI) (циклизация с тиофосгеном;, В 1 (О мл метиленхлорида растворятся .при перемешивании 17,8 г (0,2Ь моль) имидазола. К раствору . прибавляют 50 мл 15 -ного бензоло вого раствора тиофосгена. После перемешивания в продолжении 1 ч при комнатной температуре, отделенный имидазол гидрохлорид фильтруется. Фильтрат охлаждается до О и по каплям прибавляется к раствору 9 г (0,02 моль) R,S-oL-(2-гидpoкcиэтиламинометил)бензиламина (IV) в 9 мл метиленхлорида. После перемешивания при комнатной температуре растворитель отдистиллируется до конца. К сухому остатку прибавляют тетрахлорметан и нерастворимый имидазол фильтруют. Фильтрат промывают 20 мл 10 -ного водного раствора хлороводорода и после этого промывают водой до рНжб. Тетрахлорметановый экстракт

сушится сульфатом натрия, после чего растворитель отдистиллирует :я до конца. Получается 9,8 г сырого R,S-1- (2-гидроксиэтил)- -фенилимидазоли дин-2-тиона (VI)..

После перекристаллизирования сырого продукта из метиленхлорида изолируется R,S -1-{2-гидроксиэтил|- -фенилимизолидин-2-тион с т.пл.9193. Выход - 8В% теоретического.

Пример 3. R,S-2,3,5,6-Тетрагидро-6-фенилимидазо12,1-Ь тиазол гидрохлорид (циклодегидратация с соляной кислотой).

При механическом перемешивании растворяются 11,2 г (0,05 моль) R,S-1 - (2- гидроксиэтил 1 - (-фенилимидазол.йдин-2-тиона (VI) в 100 мл соляной кислоты, Реакционная смесь нагрева ется при кипении с обратны м лабора торным холодильником3 ч,после чего растворитель дистиллируется до конца под уменьшенным давлением. Полученный сырой продукт суспендируется в 0 мл изопропанола и фильтруется. Выход R,S-2,3,5,6-тeтpaгидpo-6-фeнилимидaзo 2,1-bJ тиЗзол гидрохлорида 11,6 г, с т.пл. 256-258, количественный .

Пример 4.R,3-2,3 5 6-Тетрагидро .-6-фенилимидазо- 2,1-Ь тиазол(1) (циклодегидратация с полифосфорной кислотой ).

8,9 г (-0,0 моль) мелко растертого R,S-1 - (2-гидроксиэтил)- -фенилимидазолидин-2 тиона (VI) прибавляются к 200 мл полифосфорной кислоты. Реакционная смесь нагревается при 150 в продолжении 6 ч, после чего выливается на смесь из 600 г разбитого льда и 200 мл воды. Кислая смесь алкализируется водным раствором гидроокиси натрия до . Щелочный раствор экстрагируется 3 раза, каждый раз 200 мл метиленхлорида. После отдистиллирования растворителя получаются 2 г R,S-2,3.5,6-тетра гидро-6-фенилимидазо L2,1-bj тиазола. Точка плавления перекристаллизированного из циклогександ продукта 90-92, а выход - 2k% теоретического

Пр и м е р 5.К,5-2,3,5,6-Тетрагидро-6-фенилимидазо12,1-Ь1тиазол (|) (циклодегидратация с двупятиокисью фосфора).

При механическом перемешивании растворяются 22,2 г (0,10 моль) R,S - 1- (2-гидроксиэтил )- -фенилимидазолидин-2-тиона (V() в 250 мл мезитилена. После добавления 28,5 г (0,20 моль) двупятиокиси фосфора суспензии перемешивается при продолжении 1 ч. Реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры, прибавляются 100 мл 30 -ного водного раствора гидроокиси натрия и органический слой отделяется от щелочного раствора и промывается два раза водой до нейтральной реакции, К промытому органическому слою прибавляется для сушения сульфат натрия. После фильтрования и испарения мезитилена при пониженном давлении получаются 12 г R,S-2,3,5,6-тeтpaгидpo-6фeнилимидaзot2,1-Ь1тиазола (1), Точка плавления пёрекристаллизированнЬго из циклогексана продукта .- 90-92, выход - 58,5 теоретического.

Пример 6. R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо 2,1-Ь тиазол гид рохлорид (I) (циклодегидратация с серной кислотой).

К 196 г (2 моль) охлажденной серной кислоты порциями прибавляются 22,2 г (0,10 моль) R,S-1-(2-гидроксиэтил - -фенилимидазолидин-2-тион (VI). После этого реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре 101. Кислая смесь алкализируется водным раствором гидроокиси натрия до ,5. Щелочная смесь экстрагируется 3 раза, каждый раз 100 мл метиленхлорида. Экстракт метиленхлорида промывается водой до нейтральной реакции, после чего сушится сульфатом натрия. После фильтро вания и полного отдистиллирования метиленхлорида получается R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо 2,1-Ь1тиазол (I). Сырой R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо 2,1-Ь1тиазол (|) растворяется в ацетоне и осаждается 201-ным раствором хлороводорода в изопропаноле, Полученный R,S-2,3,5| Ь-тетрагидро-Ь-фенилимидазо 2,1-Ь тиазол гидрохлорид имеет т,пл,25- 256.

Формула изобретения

1. Способ получения R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо 2,1-Ь тиазола формулы (1)

,

СбНз

Nили их фармакологически переносимых солей с неорганическими и органическими кислотами, отличающий