формулы
1 соединение общей формулы
NH
.II
W-AU
где АГ/, , Аг и Atlt имеют указанные значения;
подвергают циклизации,и при необходимости в полученном соединении атом серы окисляют до сульфинильной или сульфонильной группы и конечный продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, в виде смеси изомеров или отдельных изомеров.
. Циклизацию предпочтительно осуществляют кислотой.
Используют предпочтительно минеральную кислоту, например серную или полифосфорную.
Процесс ведут предпочтительно при комнатной температуре при использовании серной кислоты особенно концентрированной или при 50-110°С при использовании полифосфорной кислоты.
Соответствующие соединения общей формулы 1 обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности противовоспалительной активностью и противоревматическим действием, как -ЭТО может быть показано в опытах на. животных. Например, в Kaolin-Pfotenoedem-тесте на крысах или введении через рот дозы Менее, приблизительно, 10 мг/кг или в Terpentin-Pleuritisтесте на крысах при введении через рот дозы от 30 до 100 мг/кг, данные соединения проявляют противовоспалительную или противоэксудативную активность, в частности, ненасыщенные соединения в Adjuvans-Arthritis-тесте на крысах при введении через рот дозы от 10 до 30 мг/кг также показывают прекрасную активность.
Новые соединения также обладают обезболивающим действием, как это может быть показано в тесте с фенил-пбензохиноном на мышах при дозах от 30 до 100 мг/кгj вводимых через рот.
Новые препараты характеризуются тормозящим действием на синтез npocTa гландина in vitro в концентрациях 0,05-20 мкг/мл,обладают ценной противотромбозной активностью, а именно защищают от смертельной легочной эмболии кроликов в дозах 0,03-гЗ мг/кг, вводимых через рот. Кроме того, новые соединения показывают в Pertussisoe- dem-тесте на крысах при дозах 550 мг/кг укрепляющее действие.
П ример 1. 14,3 г ,2-бис(п-метоксиФенил)-2-оксиэтил -2-имкнотиазолина растворяют в 24,3 мл концентрированной серной кислоты и приготовленный раствор перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную массу выливеиот на лед,
доводят до щелочной реакции посредством прибавления 2 н. раствора соды, после чего производят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты. Органические фазы промывают водой, сушат сульфатом натрия и затем упаривают. После перекристаллизации полученного остатка из .смеси толуола и петролейного эфира получают 5,6-транс-ди-(п-метоксифенил)-2,3, 5,б-тетрагидро-4Н-имидазол 2,1-Ь тйазол, температура плавления которого 125-12бс.
Применяемый исходный материал может быть получен, например, следующим образом.
45 г бромдезоксианизоина суспендируют в 170 мл ацетонитрила. Приготовленную суспензию смешивают с 23 мл N-этилдиизопропйламина и с;15,4 г 2аминотйазолина, реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре , фильтруют на нутч-фильтре и затем промывают небольшим количеством этилового эфира уксусной кислоты. В результате получают ,2-бис-(пметоксифенил)-2-оксоэтил -2-иминотиазолин с точкой плавления 95-98°С.
Аналогичным способом получают 3-(1,2-бис-фенил-2-оксо-этил)-2-иминотиазолин или его таутомеры с т.пл. 121-123с, или .
31.,5 г ,2-бис-(п-метоксифенил)-2-оксо-этил)-2-иминотиазолина или его измеров растворяют в 350 мл метилового спирта и порциямипроизводят сме шение с 4,26 г боргидрида натрия. Полученную суспензию перемешивают 2 ч при комнатной температуре, после чего фильтруют через нутч-фильтр и материал на фильтре промывают метиловым спиртом. В результате получают ,2-бис-(п-метоксифенил)-2-оксоэтил}2-иминотиазолин- с т.пл. 185-187C.
Пример 2. К суспензии из 11,8 г 5,6-ди-п-метоксиФенил-2,3,5,6тетрагидро-4Н-имидазо 2,1-Ы тиазола в 30 мл воды прибавляют 17 мл 1 н. соляной кислоты и 5 г N-бензолсульфонил-Ь(-Н)-глутаминовой кислоты. При нагревании смесь растворяется и в результате охлаждения происхЗдит кристаллизация. L-5,(п-метоксиФёнил2,3,5 г6-тетрагидро-4Н-имидазо12,1-Ь тиазол N-бензрсульфонил Ь(+)-глутамат отфильтровывают на нутч-фильтре, промьшают небольшим количеством воды, суспендируют в воде и производят разложение разбавленным раствором гидроокиси .натрия. Из полученной смеси экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты Ь-5,б-ди-(п-метоксифенил) 2,3,5,6-тетрагидро-4Н-имидазо{2, тиазол.
Пример 3. 4,8 г ,2-бис(П-метоксифенил)-2 оксиэтил1-2-иминотиазолидина перемешивают вместе с 48 г полифосфорной кислоты 3 ч при., 80с. Затем смесь выливают на 350 мл воды, хорошо растирают и фильтруют. Фильтрат доводят при помощи 2 н. раствора карбоната натрия до и экстрагируют хлористым метиленом. Из органической фазы получают после про мывания насыщенным раствором поварен ной соли и высушиванием сульфатом натрия сырой 5,б-тpaнc-ди-(p-мeтилФeнил) -2 , 3 ,5 ,6,-тетрагидроимидазо 2,1тЬ тиазолДля очистки сырой продукт распред ляют между этилацетатом и н-соляной кислотой.Экстракцией соляной кислоты доводят до щелочного состояния и экстрагируют этилацетатом. Таким образом получают, чистый продукт, которьй после перекристаллизации из простого эфира плавится при 114-115 С. П р и м е р 4. По примеру 1 или 3 получают; 5,6-цис-дифенил-2,3,5,6тетрагйдроимидазо 2,1-blтиазол с . 132-135°Сг 5,6-транс-дифенил2,3,5,6-тетрагидроимидазо 2,l b тиазол с т.пл. 131-132®С; 5,6-ди-(п-хло фенил )- 2 , 3 , 5 , 6-тетрагидроимидазо 2,1-Ытиазол с т.пл. 128-130 С; 6,7-ди-(п-метоксифенил)-2,3 4,5-тетрагидроимидазоI2,1-Ы(1,3)тиазин с т.пл. 189-191°д и 5,6-ди-(П-метокси фенил)-2-метил-2,3,5,6 тетрагидроимидазо 2,1-Ь тиазол, значение Rj 0,73 ) Формула изобретения 1. Способ получения производных имидазо 2,1-Ь тиазолина или 1Ю4идазо 12,1-Ь1тиазина общей формулы I где Aek - этилен или пропилен; Аг и А| независимо друг от друга . обозначают незамещенный или замещенный низшим алки.;ЭМ, низшим алкоксилом или галогеном фенил, а п принимает значения 0; 1 или 2, при том условии, что, по крайней мере, один из остатков A и Аг отличен отмонозамещенного фенила, если Alk обозначает этилен, или их кислотно-аддитивных солей в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что соединение общей формулы II л п« «и Ari-K WH NH.4 Art - --H-AU где Ar , Ar(j, Alk имеют указанные значения, подвергают циклизации и при необходимости в полученном соединении атом серы окисляют до сульфинильНой или сульфонильной группы и конечный продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, в виде смеси изомеров или отдельных изомеров. 2.Способ по П.1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что соединение формулы 1I подвергают обработке кислотой. 3.Способ по п.2, отличающийся тем, что используют минеральную кислоту. 4.Способ по п.З, отличающ и и с я . тем, что используют серную кислоту. 5.Способ по п;4, отличаю.щ и и с я тем, что используют концентрированную серную кислоту и проiuecc ведут при комнатной температуре. 6.Способ по п.Зf о т л и ч а щ и и с я темг что используют полифосфорную кислоту и процесс ведут при 50-1 ЮС. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР 492090, кл. с 07 О 513/04, опублик. 1976.
