Способ получения R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2.1-в/-тиазола Советский патент 1982 года по МПК C07D513/04 

(S) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ R,5-2 , 3 ,5,6-ТЕТРАГИДРО-6-ФЕНИЛИМИДАЗО(2,1-в)-ТИАЗОЛА

1

Изобретение относится к методам получения R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо(2,1-в)-тиазола, имеющего формулу 1, известного еще под названием тетрамизол, а также и его фармакологически переносимых солей с неорганическими и органичес кими кислотами формулы

бНз...

-ъгТетрамизол имеет фармакологические свойства, из-за чего используется как мощное антигельминтное средство широкого спектра. В последнее время значительно возрос интерес к нему в связи с открытием иммунорегулирующих свойств препарата и его применением в терапии неоплазменных заболеваний .

Описаны антидепрессивное и антинергическое действия К,5-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо(2,1-в)-тиазола и его фармакологически активных солей.

Известен ряд методов синтеза тетрамизола, где чаще всего образование тетрагидроимидазотиазоловой системы производится посредством создания связи между углеродным атомом в по10ложении 6 и азотным атомом в положении 7 (формула I), т.е. образование связи C(6)-N(7). Это производится посредством элиминирования XV в соединении с общей формулой 1

IS

dfiH;

5

SiT 1

Ul

-ТГ

20

где X обозначает - ОН, С1, Вг,

,,- р NHy -MHCOR; Предлагаемый метод получения ,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидаз (2,в)-тиазола осуществляется при .взаимодействии Rj 5- «t - (2-гидроксиэтиламинометил)-бензиламина, имеющег формулу, с сероуглеродом в водной или водйо-органической среде. При этом взаимодействии получается соединение R,S-N- 12-(2-гиАроксиэтилами но)-1-0енилэтил -амид дитиоугольной кислоты, имеющее формулу dбН5 - СН- (iHz - NHz -ICHi --СНг -О нХ NH-ti 0 $V а которое со своей стороны превращается в R S-1-{2-гидроксиэтил)- -фенилимидазолидин-2-тион, имеющий формулу NH CeHs- LN-(iH,-d.H,-OYL одним из следующих способов: посред ством термической циклизации соединения при расплавлении или в среде инертных растворителей; посредством химически индуцированной циклизации соединения с реагентами, имеющими о щую формулу RX, где R обозначает ни ший алкиловый остаток, а X - кислот ный остаток. Такими реагентами могу быть метилйодид, диметилсульфат, ди этилсульфат, бутилбромид, алкиловые сложные эфиры п-толуолсульфонооой, метансульфоновой и фторсульфоновой кислот; посредством превращения сое динения в RI5-м- 2-(2-гидроксиэтиламино)-1-фенил -амид-S-алкиловые сложные эфиры дитиоугольной кислоты имеющие формулу C6H5-tH-CHi:tHi- .-СНг-ОН в которой R представляет алиловый, бензиловый или цинамиловый остаток и последующим расплавлением соединения V6 до соединения VII. 9 Соединение VII синтезируется из соединения IV по следующей схеме; CsH5- H-tH2. - tSj, . --СбН5-СН-ЯН; -МИг- г,-СНг.-ОН NHi-C g Q ;С5Н5- -СН..-НН-СНг-СНг-ОН7 т . -li-CH.в качестве алкилирующих агентов R X, имеющих формулу VI, лучше всего использовать алилбромид, бензилбромид, пропаргилбромид и цинамилбромид. Указанные выше реакции предпочтительно осуществлять в водной, водно-алкогольной или алкогольной среде. Посредством циклодегидратации полученного таким образом соединения VII с различньи и кислотными агентами, такими, как полифосфорная кислота или ее сложные эфиры, пятиокись фосфора, концентрированная серная кислота, соляная кислота или смесь указанных ниже веществ, при повышенной температуре получается ,5-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазс(2,1-в)-тиазол формулы CfiHsY YS N Тетрамизол получают предпочтительно при взаимодействии соединения IV с сероуглеродом, расплавлении полученного соединения Va, превращении его в RI 5-1-(2-гидроксиэтил)- -фенилимидазолиАин-2-тион VII и его циклизации в среде соляной кислоты. Так предлагаемый метод дает возможность новым и очень простым способом непосредственно получить физиологически применимую соль R,S-2,3,5 6-тeтpaгидpo-6-фeнилимидaзo(2 , 1 -в) -тиазол гидрохлорид (тетрамизол гидрохлорид)-. Предлагаемый метод обеспечивает экономически эффективный и легко осуществимый способ синтеза ключево го промежуточного продукта R.S-1-(2-гидроксиэтил)- -фенилимидазоли дин-2-тиона VM по сравнению с известным. Температура плавления предлагаемого соединения на выше, что объясняет и количественны выход тетрамизола, атакже и его очень высокие качественные показатели {отпадает необходимость применения специальных методов очистки ;целевого продукта). Предлагаемый метод представляет новый рентабельный способ превраще:ния RI S-1-(2-гидроксиэтил)- -фенилимидазолидин-2-тиона VII в тетрамизол. Посредством его осуществляется целостная и экономически выгодная схема синтеза R,S-2,3,5 ,6-тетрагидро-6-фенилимидазо{2,1-в)-тиазола I Пример 1 . R|S-N-C2-(2-гидроксиэтиламино)- -фенил-этил -амид дитиоуголь ной кислоты Va. При механическом перемешивании смешивают 18 г (0,10 моля) -(2-гидроксиэтиламинометил)-бензиламина и бО мл 9б%-ного этилового алкоголя. После получения гомогенного раствора, при tO°C по ка$1лям прибавляют 11, г (0,15 моля) сероуглерода. После ч кипения с обрат ным лабораторным холодильником отделенный осадок фильтруют и промыва ют 10 мл этилового алкоголя. Выход R.S-N- ц2- (2-,-идроксилэтиламино) - 1-фенилэтил -амида дитиоугольной кис лоты 18,1 г (70 теоретического), т.пл. (с разложением), мол. вес, 256,38. Найдено, /,: С 51 ,95; Н 6,35; N 10,70; S 2(,80. СиНЛ С 51,52; Н 6,29; Вычислено, N 100,93; S 25,01 . Пример 2. RJS-1-(2-гидрокс этил) -4-фенилимидазолидин-2-тион „ Циклизация посредством расплавления соединения Va. Нагревают в масляной бане при 1.50° С 97 г (0,38 моля) R, S-N-t2-(2- гидроксиэтиламино)-1-фенилэтил -амида дитиоугольной кислоты в продолжение А-х часов. После этого к охлажденному до расплаву прибавляют 120 мл метиленхлорида. Полу ченный раствор фильтруется. Фильтра экстрагируют 12Q мл 10%-ной гидроокисью калия, прог1ывают 120 мл соляной кислоты (1:3) и потом метиленхлоридный экстракт промывают водои до рИ 5 и сушат над сульфатом натрия. После отгонк,и растворителя получают г R, S-1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тиона с т.пл. 91-93°С. Выход 50/ теоретического. Пример 3. R, S-1-(2-гидроксиэтил) -+-фенилимидазолидин-2-тион. Циклизация с диметилсульфатом, К 100 мл водного раствора едкого натра прибавляют 25,6 г (0,10 моля) R S-fb 2-(2-гидроксиэтиламино)-1-фенилэтил -амида дитиоугольной кислоты. После этого раствор фильтруют через асбестово-целлюлозную поверхность. Фильтрат охла) до -5 С, при которой по капли прибавляют 13 г (0,10 моля) диметилсульфата, причем реакционную смесь перемешивают механически. Получают смолистообразную массу и верхний водный слой. Водный слой отдекантируют, а смолистообразную массу растворяют в метиленхлориде„. После сушки метиленхлоридного раствора сульфатом натрия и полной отгонки метиленхлорида получают 10 г R, S-1-(2-гидроксиэтил)- фенилимидазолидин-2-тиона. После перекристаллизации сырого продукта из бутилацетата получают R|S-1-(2-гидроксиэтил)- -фенилимидазолидин-2-тион с т.пл. 9t-93°C. Выход теоретического. Пример . f( S-1-(2-гидроксиэтил) - A-фeнилимидaзoлидин-2-тиoн V.i I , (Циклизация с н-бутилбромидом) о В 100 мл воды суспендируют 25,6 г (0,10 моля) RI S-N-C2-(2-гидроксиэтиламино) -1-фенилэтил -амида дитиоугольной кислоты Va. Суспензию прибавляют к 150 мл 5 -ного водного раствора едкого натра. Полученный раствор фильтруют через асбестовоцеллюлозную поверхность. К фильтрату добавляют 16,5 г (0,12 моля) бутилбромида при 50 С. После ч перемешивания добавляют 100 мл метиленхлорида. Метилеихлоридный слой отделяют, сушат, после чего растворитель целиком отгоняют. Полученный сырой (2 гйдроксиэтил)- -фенилимидазолидин-2-тион 10,7 г пере-

кристаллизовывают из бутилацетата. Т.п.-- ЭЬЭЗс. Выход ,2 теоретического.

Пример 5. R,S-tl- 2-(2-гидроксиэтиламино)-фенилэтилЗ-амид-S-алилэфир дитиоугольной кислоты V6

В 100 мл воды суспендируют 25,6 г (0,10 моля) Я,(2-гидроксиэтиламино)-1-фенилэтил -амида дитиоугольной кислоты. Суспензию прибавляют к 150 мл водного раствора едкого натра. Полученный раствор фильтруют через асбестово-целлюлозну-о поверхность. К фильтрату прибавляют ,5 г (0,12 моля) алилбромида. Смесь перемешивают в продолжении 1 ц при комнатной температуре После этого к ней прибавляют 100 мл метиленхлорида, при этом выделяются кристаллы, которые фильтруются. Полученный )- 2- (2- гидроксиэтиламино)-1-фенилэтил -амид-5-алилэфир дитиоугольной кислоты 8,7 г. Т.пл. 12 4-126°С. Выход 32 теоретического, мол. вес 282,42.

ИК спектр: суспензия в нуйоле -у (СН-СН) - 1625 см

Найдено, Z: С 55,01; Н 6,70; N 10,20; S 22,93.

C,,H,,N,Ob

Вычислено,4: С 55,31; Н 6,38; N 9,92; S 22,69.

Пример 6. (2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тион VII (Циклизация посредством расплавления соединения V61

В продолжении 2 ч нагревают 8,7 г (0,032 моля) .2-(2-гидроксиэтиламино)-1-фвнилэтил1-амиА-5-алияэфира дитиоугольной кислоты при 150°С„ После охлаждения смеси до комнатной температуры прибавляют 50 мл метиленхлорида и раствор фильтруют через асбестово-целлюлозную поверхность. Фильтрат промывают первоначально 25 мл 10° -ного водного раствора едкого натра, после этого 25 мл водного раствора соляной кислоты (1:3) и в конце 50 мл воды до рН 6. Метиленхлоридныйэкстракт сушат сульфатом натрия. После отгонки метиленхлорида получают 2,+7 г сырого R 5-1- (2-гидроксиэтил)- -фенилимидазолидин-2-тиона. Перекристаллизованный из метиленхлорида R|S-1-(2-гидроксиэтил) -4-фенилимидазолидин-2-тион имеет т.пл. 91-93°С. Выход 3 теоретического.

Пример 7. В.,5-2,3,5,Ь-тетрагидро-6-фенилимидазо(2,1 -в)-тиазол гидрохлорид. (Циклодегидратация с соляной кислотой),

При механическом перемешивании растворяют 11,2 г (0,05 моля) R S-1-(2-гидроксиэтил)- -фенилимидйзолидин-2-тиона .в 100 мл соляной кислоты. Реакционную смесь нагревают при

кипении с обратным холодильником в продолжение ч, после чего растворитель отг-оняют под уменьшенным давлением, Полученный сырой продукт суспендируется в АО мл изопропанола и фильтруют. Выход R S-2,3,5,6-тетрагидро-ь-фенилимидазо (2,1 -в)-тиазол .гидрохлорида 1.1,6 г. Т.пл. 256-258 С. Выход количественный . в

Пример 8. Я,5-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо(2,1-в)-тиазол 1 (Циклодегидратация с полифосфорной кислотой).

К 8,9 г (0, моля) мелко размельченного RjS-1-(2-гидроксиэтил)- фенилимидазолидин-2-тиона добавляют 200 мл Ъолифосфорной кислоты. Реакционную смесь нагревают при 150°С в продолжение 6 ч, после чего выливают на смесь из 600 г разбитого льда и 200 мл воды. Кислую смесь алкализируют 45%-ным водным раствором едкого натра до рН - 11,5- Щелочный раствор экстрагируют 3 раза,

каждый раз 100 мл метиленхлорида. После отгонки растворителя получают 2 г ,3,5,6-тeтpaгидpo-6-фeнилимидaзo(2 , 1 -в)-тиазола. Т.пл. перекристаллизованного продукта 9092°С. Выход теоретического.

П р и м е р 9. R, S-2,3,5,6--тeтpaгидpo-6-фeнилимидaзo(2 ,1-в)-тиазол I. (Циклодегидратация с двупятиокисью фосфора).

При механическом перемешивании растворяют 22,2 г (0,10 моля) k,S-.- (2-гидроксиэтил) -f -фёнилимидазолидин2-тиона в 250 мл мезитилена. После добавления 28,4 г ( моля) пятиокиси фосфора суспензию перемешивают при в продолжение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 100 мл 30%-ного водного раствора едкого натра и органический слой otдeляют от щелочного раствора. Органический слой промывают два раза водой до нейтральной реакции. К промытому органическому слою добавляют сульфат натрия для сушки. После упарива ния мезитилена при пониженном давлении, получают 12 г R,S-2,3,5,6-те рагидро-6-фенилимидазо(2,1-в)-тиазола. Т.пл. перекристаллизованного из циклогексана продукта 90-92 С. Выход 58,5% теоретического. Пример 10, Р.,5-2,3,5,6-тет рагидро-6-фенилимидазо(2,1-в) тиазо гидрохлорид Т (Циклодегидратация с серной кислотой), К 19б г (2 моля) охлажденной до -bt серной кислоты добавляют 22,2 (0,10 моля) R S-1-{2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тиона. После этого реакционную смесь перемешиваю при комнатной температуре в продолжение 10 ч. Кислую смесь алкализиру ет 30%-ным водным раствором едкого натра до рН 11,5, Щелочную смесь экстрагируют 3 раза, по 100 мл мети ленхлорида, Метиленхлоридный экстра промывают водой до нейтральной реак ции, после чего сушат сульфатом натрия. После полной гонки метиленхлорида получают R 5-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо(2,1-в)-тиазол, Сырой RIS-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо(2,1-в)-тиазол растворяют в ацетоне и осаждают 20%-ным раство ром хлористого водорода в изопропаноле. Полученный R,S-2,3,5,6-тeтpaгидpo-6-фeнилимидaзo(2 , 1-в)-тиазол имеет т,пл, 25 -25б С, Формула изобретения 1, Способ получения RjS-2,3,5, 6-тетрагидро-6-фенилимидазо(2,1- в)тиазола формулы I-If-I И его фармакологически переносимых солей с неорганическими и органическими кислотами, отличающий с я тем, что R S-с -{2-гидроксиэтиламинометил)-бензиламин формулы CsHs-CH -СНг- NHj-CHz-CHi-OH подвергают взаимодействию с сероугл родом до RjS-N- С2-(2-гидроксиэтиламино)-1-фенилэтил -амида дитиоугольной кислоты формулы dgHj- СН- СНг - NH2 -СНг-СНг-ОК I NH-d 0 который циклизуют до R.S-1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тиона формулы WH еН5, Y I-K-ciHi-dHj-oR который циклодегидратируют до R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо (2,1-в)-тиазола, 2,Способ поп, 1, отличающийся тем, что взаимодействие R S-oO-(2-гидроксиэтиламинометил)-бензиламина с сероуглеродом осуществляют в водной или водно-органической среде. 3.Способ поп, 2, отличающийся тем, что взаимодействие происходит при кипении в среде этилового алкоголя. k. Способ по п, 1, отличающийся тем, что R,S-N-t2-C2- гидроксиэтиламино)-1-фенилэтил -амид дитиоугольной кислоты циклизуют до R, S-1-(2-гидроксиэтил)- -фениламидазолидин-2-тиона при нагревании , 5,Способ по п. 1,отличающ и и с я тем, что R, S-М-С2-(2-гидроксиэтиламино) - I -фенилэтил -амид дитиоугольной кислоты циклизуют до R,S-1 -(2-гидроксиэтил)- -фенилимидазолидин-2-тиона, при нагревании в среде органических растворителей, 6.Способ по п. 1, отличающийся тем, что R,S-N- .2-{2-гидроксиэтиламино)-1-фенилзтил -амид дитиоугольной кислоты циклизуют до R, S-1-(2-гидроксиэтил)-l-фенилимидазолидин--2-тиона посредством промежуточного S-алкилирования в щелочной среде с алкилирующими агентами формулы RX, где R обозначает низший алкиловый радикал, с количеством углеродных атомов от 1то до h-x, X - кислотный остаток. 7.Способ по п. 1, отлича ющийся тем, мто R,S-N-t2-(2-гидроксиэтиламино)-1-фенилэтил -амид дитиоугольной кислоты - алкилируют алкилирующими агентами PJ Х , где R - углеводородный радикал алил вого, пропаргилового или бензиловог типа, X- галоген до получения R (2-гидроксизтиламино)-1-фе нилэтил - 1мид-5-алкилэфиров дитиоугольной кислоты, которые при нагре вании циклизируют до (2-гидроксиэтил) -4-фенилимидазолидин-2-тиона. 8.Способ по п. 1, отлича ющийся тем, что циклодегидратацию RI S- 1- (2-гидроксиэтил)- k-.eнилимидазолидин-2-тиона до тетрамиз ла осуществляют при кипении в среде соляной кислоты, причем непосредственно выделяют тетрамизол гидрохлорид . 9.Способ поп, 1, отлича ющийся тем, что циклрдегидратацию R S-1-(2-гидpoкcиэтип)-4- eнилимидaзoлидин-2-тиoнa до тетрамизола осуществляют при нагревании в I среде полифосфорной кислоты или ее сложных эфиров. 10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что циклодегидратацию R, S-1-(2-гидроксиэтил)- -фенилимидазолидин-2-тиона до тетрамизола осуществляютпри нагревании в среде инертных органических растворителей в присутствии пятиокиси фосфора. 11.Способ по п. 1, отличающийся тем, что циклодегидратацию R,S-1-(2-гидроксиэтил)-«-фенилимидазолидин-2-тиона до тетрамизола осуществляют в среде концентрированной серной кислоты. 12,Способ по п. 1, отличающийся тем, что циклодегидратацию R,S- 1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тиона до тетрамизола осуществляют при нагревании в среде смесей циклодегидратирующих агентов, например, полифосфорнвй кислоты и соляной кислоты, концентрированной серной кислоты и пятиокиси фосфора.