ридин. боргидрид натрия, хлорангидрид неорганических кислот, тиокарбамид, производные тиоциановой кислоты и цр, . Эти методы не имеют преимущества пеЬед рассматриваемыми, так как их более многоэтапная схема получения конечного продукта включает и некоторые соединения, которые труднодоступны. Имея ввиду указанные выше осложнения и тот факт что раскрытие азиридинового цикла в соединении, имеющем формулу происходит не только посредством разрывания связи N(7) - С(5) (формула III), но и связи Н(7) - С(6) (формула I И ). Известен метод синтеза, в котором тетрагидр1О-6-фенилимидазотиазоловая система создается посредством одновре менного образования связей N() -С(5) и С(6) -М(7) (формула I) при взаимодействии 1-фенил-1.2-дибромэтана и 2-аминотиазолина-2. Недостаток этого метода - невозможность образование, 5 Фенильного производного рассматриваемой двукольц вой гетероциклической системы и низкий выход целевого продукта. Известен также способ построения тетрагидроимидазотиазоловой кольцевой системы посредством надстройки пе воначально созданной имидазрловой кольцевой системы. Второй гетероцикл-тиазолидиновая часть молекулы получается посредством одновременного создания связей S(1)-C(2) и С(3) N(k) (формула 1), Недостатки этой синтетической схем трудная доступность исход следующие: ного ключевого продукта 1 -фенилимидазоли дин-2-ти она-, дорогой и опасный при работе амид лития - конденсирующи агент, низкий выход конечного продук та. особенно при использовании карбоната натрия под видом конденсирующегО агента. Описано создание тетрагидроимидазо тиазоловой системы посредством циклизации С(3) -.N(i) (формула I). К синтетическому способу построени тетрагидроимидазотиазоловой системы относится метод, где гетероцикл получается посредством создания связи (1) - С(2) (формула I). Единственной целью этого метода является использование R,S -(+)-2,3,5,6-тетрагидро-6фенилимидазо Г2.1-Ь1тиазола-постороннего продукта при разделении рацемической смеси тетрамизола. Это осуществляют посредством превращения физиологически неактивного R,S -(+)-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазоГ2.1-Ытиазола в рацемический R,S- 1 - (2-гидроксиэтил -t-фенилимидаЗОЛИДИН-2-ТИОН (ум ) посредством многостадийной сложной и технологически :; трудноосуществимой схемы под воздействием тионилхлорйда (2-гид роксиэтил)- -фенилимидазолидин-2-TMOH(VII)снова циклизируют до рацемической смеси тетрамизола . Выход при этом процессе - kQ% теоретичес-,; кого. Ключевым промежуточным продуктом при получении R.S-2,3,5j6-тeтRЗГид роц-6-фенилимидазоС2,1-Ы тиазола (I) является соединение RS-1-(2-гидрокси этил)- -фeнилимидaзoлидин-2-тиoн(Уn). Метод почти неприменим в производств венных условиях из-за указанных причин. Однако невозможно получение соединения R,S-1-(2-гидpoкcиэTилVЗ-фенилимидазолидин-2-тиона(УП) без предварительного получения тетрамизола по какой нибудь из известных схем способ;получения физиологически неактив№1х стереоизомера R.$-()2,3,5,б-тетрагидро-6-фенилимидазо С2,1-Ь1тиазола не дает никакого рационального решения проблемы создания тетрагидроимидазотиазоловой структуры.; Целью изобретения является созда ние нового метода получения R,S-2,3. 5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо- 2.1-blтиазола(тетрамизола), который бы был-технологйчёски легко осуществимым. удобным для применения в промышленных условиях и в то же время основывался на использовании более доступных исходных веществ(сырья) прежде сего R,S-oL-(2.-гидpoкcиэтилaминoмeтил)-бензиламина (IV) наименование с соединения IV дано согласно номен..турным правилам, то же самое соединение может быть названо еще и R,S-2-(2-гидpoкcиэтилaминoi-l-фeнил-этиламин), который получается из основных продуктов органического синтеза. 5. 9 Метод получения К,5-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо 2,1-Ь1тиазола осуществляется при взаимодействи R, S -oL- (гидроксиэтиламинометил )-бензи амина. имеющего формулу (IV),с сероуглеродом в водной или водно-органической среде При этом взаимоде ствии получается соединение R.S-N-(2)2-гидроксиэтиламино(-1-фенилэтИ амид дитиоугольной кислоты,имеющее формулу CgHj-СИ-CHg-NHg-СН2-СНг-ОН н-с- s которое со своей стороны превращает ся в R,3 1-(2-гидpoкcиэтил)-4-фeнил имидaзoлидин-2-ти oн,имeloщий формулу C6H5-f s -N- СН2-СН2-ОН )одним из следующих способов; а)посредством термической циклизации соединения (Va) при расплавлении или в среде инертных растворителей , . б)посредством химически индуциро ёанной циклизации соединения (Va) с реагентами, имеющими общую формулу R, где R обозначает низший алкиловы остаток, а X - кислотный остаток. Такими реагентами могут быть метилйодид, диметилсульфат, диэтилсульфат, бутилбро%ид, алкиловые слож ные эфиры р.-трлуолсульфоновой, метансульфоновой и фторсульфоновой кислот; в)посредством превращения соединения .(У/о.) в R,S- l-Г2-(гидp оксиэтиламино)-1-фенилЗамид-Залкило вые сложные эфиры дитиоугольной кислоты, имеющие формулу CgHs- сн -снг-сНг-кн-сНзСНз-он I g кн-0 , S-R В которой R представляет алиловый, бензиловый или динамиловый остаток и последующим расплавлением соединения (V6) до соединения (VII). Этим способом, согласно варианту (в), соединение (Vll) синтезируется из соединения (IV) согласно следующе схеме CsH5-CH-CH2-NH-CH2-CHg-OHtCS2-NHaCftHs- сн-Шг-СНг-сЯг-онRBf/Vl/-- СбВа-сн-снг-ш-снг-снг-он R .s NH-c: IN-C H2- 2-OH Под видом алкилирующих агентов R X, имеющих формулу (VI), лучше все го использовать алилбромид,, бензилбромид пропаргилбромид и циамилбромид. Предпочтительно указанные выше реакции осуществлять в водной, водноалкогольной или алкогольной среде. Посредством циклодегидратации полученного таким образом соединения (VII) с различными кислотными а.гентами, такими как полифосфорная кислота или ее сложные эфиры, двупятиокись фосфора., концентрированная серная кислота, соляная кислота или смесь указанных уже веществ, при повышенной температуре получается R,S-2,3,,6-тетрагидро-6-фенилимидазо 2,1-Ь тиазол, имеющий формулу (|) CeHs-f Y I jvi1 Согласно предпочтительному варинту тетрамизол получается при взаимодействии соединения (IV) с сероуглеродом, расплавлении полученного соединения (Va) превращении его в R. S -1 - (2-гидроксиэтил) -«-фенилимидаЗОЛИДИН-2-ТИОН (VII) и его циклизации, в среде соляной кислоты. Так,предлагаемый метод дает возможность новым, незнакомым и очень простым способом непосредственно получить физиологически- применимую соль R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазол С2,1-Ь7тиазол ГИДРОХЛОРИД (тетрамизол гидрохлорид). Предлагаемый метод обеспечивает экономически эффективный и легко осуществимый способ синтеза ключевого промежуточного продукта R,S-1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолиди2-тиона (VII), который получается со значительно лучшими качественными показателями, например температура плавления, согласно изобретению на 10° выше, чем отмеченная в указанном 79 выше методе. Это существенное преимущество объясняет и количественный выход тетрамизола, а также и ег очень, высокие качественные показатёли. Таким способом отпадает необходимость применения специальных методов очистки целевого продукта. Метод, согласно изобретению представляет новый рентабельный способ превращения R -l-(2-гидpoкcиэтил)- -фeнилимидaзoлидин-2-тиo (Vll) в тетрамизол. Посредством его осуществляется целостная и экономически выгодная схема синтеза R.S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо U2,1-Ь тиазола (1). . Пример 1. В,$-М-С2(2-Гидроксиэтиламино)-1 -фенил-этил амид дитиоугольной кислоты (Va). При механическом перемешивании смешивают 18 г (0,10 моль) R,S-cL-(2гидроксиэтиламинометил)-бензиламино (IV) и 60 мл 96 -ного этилового алкоголя. После получения гомогенного раствора, при температуре lOC по каплям прибавляют 11, г (0,15 моль .сероуглерода. После четырехчасового кипения с обратным лабораторным холодильником отделенный осадок фильтруют и промывак т 10 мл этилового алкоголя. Выход R,(2- гидроксйэтиламино) -1 -фенилэтил ами: да дитиоугольной кислоты (Va)-1o,1 г (70 теоретического), т.пл. 13б-138 (с разложением). Элементный анализ (М-25б 38). Вычислено : С 51.52; Н 6,29. N 10,93; S 25.01, C,,H bN20S2 Найдено,: С 51,95; Н 6,35. N -10.70; S 2,80, Пример 2. R,S-1-(2-Гидpоксиэтил) -фенилимидазолидин-2-тион (VI)). Циклизация посредством расплавленного соединения (Va). Нагревают на масляной бане при 150°С 97 г (0,38 моль) R,S-&-(2- гидроксйэтиламино) -1 -фенилэтил,амид дитиоугольной кислоты в продолжение ч. После этого к охлажденному до расплаву прибавляют 120 мл метиленхлорида. Полученный раствор фильтруют. Фильтрат экстрагируют 120 10%-ной гидрЬокисью калия, промываю 120 мл соляной кислоты (1:3) и потом метиленхлоридный экстракт промывают водой до и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя .ролучают k2 г R.S-l-(2-гидpoкcиэтил 8 - -фенилимидазолидин-2-тиона (VM) с т.пл. 91-93 С, Выход - 50 теоретического. Пример 3. R.S-1-(2-Гидpoкcиэтил )- -фенилимидазолидин-2-тион (VII) Циклизация с диметилсульфатом. К 100 мл 5 -ного водного раствора едкого натра прибавляют 25,6 г (о, 10 моль) 2-(2-гидроксилтиламино)-1-фенилэтил амида дитиоугольной Кислоты (Va). После этого раствор фильтруют через асбестово-целлюлозную поверхность. Фильтрат охлаждают до температуры - . при которой по каплям при бавляют 13 г (0,10 моль димеТилсульфата, причем реакционную смесь перемешивают механически. Получают смо- Листообразную массу И верхний водный слой. Водный слой отдекандируют, а смолистообразную массу растворяют в метилеихлориде. После сушки мегиленхлоридного раствора сульфатом натрия и полной отгонки метиленхлорида получают Ю г R,5-l-(2-гидpoкcиэтил)-ilJ-фeнилимидaзoлидин-2-тиoнa (VIII). После перекристаллизации сырого продукта из бутилацётата получают R.S-1- (2-гидроксиэтил)- -фенилимидазолИДИН-2-ТИОН (VII) с т.пл. 91-93 С. Выход - 47 теоретического. Приме р j. R.S-1-(2-гидpoкcи этил)- -фeнилимидaзoлидин-2-тиoн(VI I) Циклизаци;в с н-бутилбромидом. В 100 мл воды суспендируют 25,6 г (0,10 моль) R.S-М-Г2-(2-гидроксйэтиламино)-1-фенилэтилХ амида дитиоугольной кислоты (Va). Суспензию прибавляют к 159 мл 5%-ного водного раствора едкого натра. Полученный раствор фильтруют через асбестово-целлюлозную поверхность. К фильтрату добавляют 16.5 г (0,12 моль) бутилбромида . при 50°С. После четырехчасового перемешивания добавляют 100 мл метиленхлрридный слой отделяют, сушат, после чего растворитель полностью отгоняют. Полученный сырой (2-гидроксиэтил -4-фенилимидазолидин-2-тион (VII )-10-, 7 г перекристаллизовывают из бутилацётата. Т.пл. 91-93С Выход -48,2% теоретического. Пример 5. R,S-N-С2-(2-Гидрх ксиэтиламино -1-фенилэтил амид-5-алилэфир дитиоугольной кислоты (V6) Суспензию прибавляют к 150 мл 5%-ного водного раствора едкого натра Полученный,раствор фильтруют через асбестово-целлюлозную поверхность. К фильтрату прибавляют г(0.12моль алилбромида. Смесь перемешиваютв продолжении часа при комнатной температуре. После этого к ней прибавляют 100 мл.метиленхлорида, при этом вьщеляют кристаллы, которые фильтруют. Полученный h, t2-(2-гидрЬксиэтил- амино)-1-фенилэтил амид-5.алилэфир дитиоугольной кислоты - 8,7 г имеет т.пл. 12«-12б С. Выход -32% ieopetMЧеского. ИК-спектр: суспензия в нуйоле )-1б25 см- . Элемент «|й анализ (.2} Вычислено. %г С 55,31, Ч 6,ЗВ; N 9,92; S . 0,%%%OS, .v Найдено,: С 55.01 Н 6.70j N 10.20; S 22.93.Ч П р и м е. р 6. К.5-1-{2-Гидроксиэтил)-А-фёнилимидазолидин-2Тйон (VII). Циклизация посредством рас-плавления соединения (V6). В продолжении 2м нагревают 8,7 г (0,032 моль) R.SiN- 2-(2-гидроксиэтиЛ амино)-1-фенилатил амид-S-алилэфйра дитиоугольной кислоты (V6) при . После охлаждения смеси до комнатной температуры прибавляют 50 мл, метиленхлорида и фильтруют чере асбестово-целлюлозную поверхность. Фильтрат промывают первоначально 25 м 10%-нрго водного раствора едкого натра,после этого 25 мл водного раствора . соляной кислоты (1:3) и в конце 50 wi .. воды до рНаб. Метиленхлоридный экстракт сушат сульфатом натрия. После от гонки метилвнхлррида получают 2 j 47 сырого R -1-(2-гйдроксиэтил - -фенил имидаэрЛидин-2-тиона {VII)т.пЛ. 91 , Выход - теоретического, ; П РИМ ер 7. R.S-2.3.5.6-TeтpaГидpo-6-фeнилимидaзbt2,1-Ь1тиазол гид рохлорид.Циклодегидратация с соляной кислотой,V При механическом перемешивании растворяют 11.2 г (0,05 моль) R.S -1-. (2-гидроксиэтил)-Л-фёнилимидазрлидин-2-тиона (vn) в 100 мл сол:яной кислоты. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодиЛьнизком в продолжении 3 ч,после чего . растворителЪ отгоняют под уменьшейным давлением. Полученный сырой продукт суспендируют в kO мл йзопропанола и фильтруют. Выход R,S-2,3i5,S- тетрагидро-6-фенилимидазо ,1 - ЬТ тиазол гидрохлорида-11,6 г с т.пл. 256-258°С количественный. Пример 8. R,S-2.3,5,6-Тетрагидро-6-фенилимидазоГ2,1-bjтиазол (I), Цикпрдегидратация с полифосфорной кислотой. К 8,9 г (О,О моль) мелко размель ченного R,S-l-(2-гидpoкcиэтил)- -фeнилимидaзoлидин-2-тиoнa (VM) добавляют 200 мл полифосфорной кислоты. Реакционную смесь нагревают при ё продолжение 6 ч, после чего выливают на смесь из 600 г разбитого льДа и 200 мл воды. Кислую смесь алкализируют 5%-ным водным раствором едкого натра до . ЩелРчный раствор экстрагируют в 3 раза каждый раз 200 мл Метиленхлорида. После отгонки растворителя получают 2 г R,S-2,3,5.6-тетрагидро-6гфенилимидазо 2.1-Ь}тйазола (I). Т.пл, перекристаллизованнрго продукта - 90-92 С. Выход - 2 теоретического. П р и м е р 9.R.S -2,3,516-Тетрагидро6-фенилимидазо 2,1-Ь1тиазол (1), Циклодёгидратация с двупятиокйсью фосфора.. При механическом перемешивании растворяют 22,2 г (0,10 моЛь) R,S-1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимида- : золидин-2-тиона (VII) в 250 мл мезитилена. После добавления 28,А г . : (0,20 моль) двупятиокисй фосфора суспензию перемешивают при в продолжение 1 ч. Реакционную Смесь охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 100 мл 30 -ного водного раствора едкого натра и органический слой отделяют от щелочного раст вора. Органический слой промывают два раза водой до нейтральной реакции, К промытому органическому спою добавляют сульфат натрия для сушения. После испарения мезитилена при пойиженном давлении: получают 12 г R,S2 , 3 . 5,6-тетрагидрР-6-фенилимидазо 2,1-Ь1тиазола (I). Т.пл. перекристаллизованногр из циклогексана,- продукта - 90-92 С, Выход - 58,5% теоретического. Пример 10. R,S-2,3,5,6-TeTрагидро-6-фенйлимидазо 2,1-ЬЗтиазол гидрохлорид (I). Циклодёгидратация с серной кислотой. К 196 г (2 моль)охлажденной до серной кислоты добавляют 22,2 г (0,10 моль) К,5-1-(2-гидроксиэтил --фенилимидазолидин-2-тиона (VIII). . 11. После этого реакционную смесь переме шивают при комнатной температуре в продолжение 10 ч. Кислую смесь алкал зируют 30%-ным водным раствором едко го натра до ,5. Шелочную смесь экстрагируют 3 раза, каждый раз 100 мл метиленхлорида. Метиленхлори ный экстракт промывают водой до ней ральной реакции, после чего сушат сульфатом натрия. После полной отгонки метиленхлорида получают R,S-2.315.6-тетрагидро-6-фенилимидазо 2,1-Ытиазол (I). Сырой R,S-2,3,5, тетрагидро-6-фенилимидазо 2,1-Ы ти азол растворяют в ацетоне и осаждают 20 -ным раствором хлористого вод рода в изопропаноле. Полученный R,S 2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо С2,1-ЬЗтиазол имеет т.пл. Формула изобретения 1. Способ получения R,S-2,3,5,6 тетрагидро-6-фенилимидазо 2,1-Ь1тиазола формулы -йО ИЛИ его фармакологически переносимых солей с неорганическими и органическими кислотами, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что R,5-el-(2-гидр оксиэтиламинометил) бензиламин формул - СН - CHf NH-СНз-СНг-ОН NHg подвергают взаимодействию с сероуглеродом с образованием R,S-N-L2-(2-гидроксиэтиламино -1-фенилэтилЗ амида дитиоугольной кислоты формулы CeHs-СН-CHg-NHg-СНз- СНз-ОН который подвергают циклизации до R.S- 1-(2-гидроксиэтил)- -фенилимидазолидин-2-тиона формулы В CeH5-t S IN-CH2-CH2-OH который 14иклодегидратируют до R,S2.3,5.6-тетрагидро-6-фенилимидазо Г2.1-Ь тиазола, 2. Способ поп.1,отличающ и и с я тем, что взаимодействие R,S-oL-(2-гидpoкcиэтилaминoмeтил)бeнзиламина с сероуглеродом осуществляю в водной или водно-обганической сред 12 3.Способ по п.2, отличающий с я тем, что процесс осуществляют при кипении в среде этилового спирта. 4.Способ по п.1,о т ли чающий с я тем. что R,S-N - 2-(гидроксиэтиламиноУ-1-фенилэтил амиддитиоугольной кислоты подвергают Циклизации до R,S-1-{2-гидроксиэтилЬ фёнилимидазолидин-2-тиона при нагревании, 5.Способ по п. 1 отлимаю щ и и с я тем,что R,S-N-(-(2-гидроксиэтилами но)- 1-фенилэтил амид дитиоугольной кислоты циклизуют до R,S- 1-(2-гидроксиэтйл) -t-фенилимидазолидин-2-тиона при нагревании в среде органических растворителей. 6.Способ поп.1,отличающ и и с я тем, что R,S-N6- 2-(2-гидpoкcиэтилaминo) -1-фенилэтил амид дитиоугольной кислоты циклизуют до R,S-1-(2-гидроксиэтил)- -фенилимидазолидин-2-тиона посредством промежуточного S-алкилирования в щелочной среде с алкилирующими агентами формулы RX, где R обозначает низший алки ловый радикал с количеством углеродных атомов , X - кислотный остаток, 7.Способ ПОП.1, отли мающий с я тем, что R,S-N-L2-(2гидроксиэТиламино)- 1-фенилиэтил амид дитиоугольной кислоты алкилируют, алкилирующими агентами формулы R X , где R - углеводородный радикал алилового, пропаргило.вого или бензилового типа , Х - галоген до получения R,S-N- 2-(2-гидроксиэтиламино) -1-фенилэтил амид-5-алкилэфиров дитиоуголь ной кислоты, которые при нагревании циклизуют до R,S-1-(2-гидроксиэтил - -фенилимидазолидин-2-тиона, 8.Способ по п,1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что циклодегидратация R,S - 1- 2-гидроксиэтил) - -фенИлими дазолидин-2-тиона до тетрамизола происходит при кипении в среде соляной кислоты, причем непосредственно выделяется тетрамизол-гидрохлорид. 9.Спосбб по п.1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что циклодегидратацию R,S-1- (2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тиона до тетрамизола осуществляют при нагревании в среде полифосфорной кислоты или ее сложных эфиров. 10..Способ по п.1, отличающий с я тем, что циклодегидра13922тацию ,В,5-1-(2-гидроксиэтил)-4-фёнилимидазолидин-2-тиона до татрамизола осуществляют при нагревании в среде инертных органических растворителей в присутствии двупятиокиси ( 11. Способ по п. 1, о т л и ч аю щ и и с я тем, что циклодёгидратацию Я,5-1-(2-гидроксиэтил) . фенилимидазолйдин-2-тиона до тетра1091мизола осуществляют в среде концентрированной серной кислоты, 2. Способ по п;1, о т л и ч а юц и и с я тем, что циклодегидратацию s R,S- 1-(2-гидроксиэтил)-«-фенилимидазолидин-2-тиона до тетрамизрла осуществляют при нагревании в среде сме сей циклодегиДратирующих агентов, например полифосфорной кислоты и со ляной кислоты, концентрированной серчой кислоты и двупятиокиси фосфора.
