Бромид 2,3,5,6-тетрагидро-6-фенил-7-децилоксикарбонилметилимидазо (2,1- @ )тиазолия,подавляющий развитие аллергических реакций Советский патент 1985 года по МПК C07D513/04 A61K31/4188 A61K31/429 A61P37/08 

Изобретение относится к новому биологически активному соединению, а именно бромиду 2,3,5,6-тетрагидро 6-фенил-7-децилоксикарбонилметилими дазо (.2,1-в) тиазолия формулы CHg-COOC Hgi N S л ч ( N-Вг подавляющему развитие аллергически реакций, и может применяться в меди цине. Известен гидрохлорид о/-(-)-2,3, 5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо (2,1-в) тиазола (левамизол), обладающий способностью в определенных концентрациях подавЛЯть развите аллергических реакций немедленного (обусловленного IgE-антителами) и замедленного типов ij. Целью изобретения является расши рение арсенала средств воздействия на живой организм. Поставленная цель достигается соединением формулы (I ) в качестве вещества, подавляющего развитие аллергических реакций. Способ получения соединения формулы (,1 ) основан на известной реакции алкилирования аминов 2 и заключается в том, что DL-2,3,5,6тетрагидро-6-фенилимидазо 02,1-в) . тиазол подвергают взаимодействию с дециловым эфиром монобромуксусной кислоты в среде органического раств рителя . Пример 1. Бромид 2,3,5,6тетрагидро-6-фенил-7-децилоксикарбонилметилимидазо (2,1-в) тиазолий. Растворяют 2 г (0,01 моль) 2,3,5 тетрагидро-6-фенш1имидазо (2,1-в) тиазола и 2,8 г (0,601 моль) децилового эфира монобромуксусной кисло ты в 25 мл ацетона и оставляют при комнатной температуре на ночь. Продукт отфильтровывают, промыва ацетоном. Выход 4,6 г (96%). После кристаллизации из диоксана (3 мл на 1 г продукта ) получают 3,6 г (75%) продукта с т.пл. 127-128°С. Найдено,%: С 17,2; Н 6,8;N 5,9. C..Oi Вычи-лено, %: С 16,5; Н 6,6;N 5, П р и м е р 2. Влияние левамизол и соединения формулы С1)на образова ние IgE-антител, обуславливающих развитие реакций немедленного типа, определено на 30 крысах линии WAG. весом 200-300 г. Эффективность влияния препаратов на образование реагинов определены по способу Э.В. Гюллинга, Л.А. Дюговской. Для сопоставления использовали 0,01 и 0,05%-ные растворы левамизола и предлагаемого препарата. В табл. 1 приведены данные содержания реагинов в гомогенатах трахеи и бронхов через 48 ч. после иммунизации (Р - достоверность). Как видно из табл.1, левамизол подавляет образование реагинов только при использовании его в виде 0,05, но не 0,01%-ного раствора, тогда как предложенный препарат достоверно угнетает образование реагжов в обеих концентрациях, т.е. рабочая доза предлагаемого црепарата в 5 раз меньше, чем у левамизола. Влияние предлагаемого препарата на развитие реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) изучают на мьшах линии СВА. Реакцию ГЗТ вызывают нанесением на выбритую поверхность живота мышей 0,1 мл 0,5%-ного раствора динитрохлорбензола (ДНХБ) в ацетоне. Через 14 дн. на левое (опытное) ухо мышей наносят 1 каплю такого же раствора ДНХБ, а на правое (контрольное )1 каплю ацетона. Реакцию оценивают через 24 ч по разнице в толщине левого и правого ушей подопытных животных. Предлагаемый препарат и левамизол вводят мышам per os пятикратно, 1 раз в 3 дня, начиная с дня сенсибилизации в дозах 2,5 и 25 мг/кг. Контрольной группе животных вводят равный объем физиологического раствора. Данные обработаны статистически с применением непараметрического критерия Вилкоксона-Манна-Уитни. В табл.2 представлены данные влияния препарата формулы (Г) и левамизола на развитие ГЗТ у мьш1ей (М-среднее значение, ПК - пределы колебаний). Как видно из табл.2, левамизол подавляет реакцию ГЗТ в дозе 25, но не 2,5 мг/кг, в то время как предлагаемый препарат эффективно угнетает развитие контактной гиперчувствительности в обеих дозах, т.е.

для подавления аллергической реакции замедленного типа достаточно применить предлагаемый препарат в. 10 раз меньшей дозе, чем левамизол

Определение проводят на белых беспородных мышах обоего пола массой 18-20 г. Мышам подкожно в объеме 0,5 мл вводят исследуемый препарат в дозе 1 - 400 мг/кг с интервалом 100 мг/кг. Учет результатов проводят через 24 ч после введения, используя методы Першина и Кербера,

Трахея

Группы животных

Получавшие физиологический

20,5±1,1 раствор

Получавшие левамизол

1744344

Для препарата формулы (Г j

составляет 166,7 мг/кг, для левамизола 121 мг/кг.

Таким образом предлагаемьп препарат формулы (I ) по сравнению с левамизолом обладает способностью подавлять развитие аллергических реакций немедленного и замедленного типа в значительных дозах (в 5 и 10 10 раз соответственно ) при сравнительно меньшей токсичности, что позволяет снизить лечебную дозу препарату и избежать побочных явлений, поиприменении его в клинике.

Т а б л и ц а 1

Бронхи

23,6tl ,3

Бромид 2,3,5,6-тeтpaгидpo-6фeнил-7-дeцилoкcикapiбoнилмeтилимидазо

Процент тучных клеток, дегранулированных в результате взаимодействия реагинов, содержаш,ихся в гомогенатах, и аллергена амброзии (дегрануляция в контролях взвесь тучных клеток + аллерген; взвесь тучных клеток + исследуемьй гомогенат не превьш1ает 6%). Физиологический раствор 203,0 , 130-260

Таблица2 168,0 120-190 10 0,05

Толцина уха мкм

Препарат

Опыт

ПК

М

175-300 202,2

222,8 184,4 170-240 178,9

Продолжение табл. 2

Члсло

Контроль опытов

ПК

М

150-250 9

0,05 150-240 9 0,05