Способ получения моноаза-15-краун-5 Советский патент 1984 года по МПК C07D273/01 

Изобретение относится к способу получения моноаза-15-краун-5(7-аза-1,А,10,13-тетраоксациклопентадекана) формулы f HN О 0который используется в качестве полупродукта в органическом синтезе. Известеи способ получения соединения формулы (I) взаимодействием N-тозильного производного диэтаноламина с дитозилатом тризтиленгликоля в присутствии.гидрида натрия в тетрагидрофуране и последующим снятием тозильной защиты алюмогидридом лития Выход моноаза-15-краун-5 составляет 40% 1 . Недостатком способа является слож ность технологии (многостадийность, колоночная хроматография, использование взрьшо- и пожароопасных вещест гидрида натрия и алюмогидрида лития) и длительность процесса (более четырех дней). Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к изобретению является способ получ ния моноаза-15-краун-5, который заключается в том, что третбутилат натрия (полученный из металлическог натрия и третбутанола) подвергают взаимодействию с диэтаноламином в среде третбутанола с последующим до бавлением дитозилата триэтиленглико ля в среде диоксана в течение 3 ч п 0°С и осуществлением взаимодействи при 40°С в течение 1 ч, а вьщеление и очистку моноаза-15-краун-5 осущес вляют путем фильтрации и упаривания реакционной смеси, разбавления остатка водой, промывки водного раств ра гексаном и экстракции целевого продукта хлористым метиленом 2. Недостатками известного способа являются сложность технологии, возни кающая из-за необходимости использо вания металлического натрия и выдел ния целевого продукта с применением экстракции гексаном и хлористым метиленом, а также длительность проце са (4ч). Целью изобретения является упрощ ние технологии и интенсификация процесса. Эта цель достигается тем, что согласно способу получения соединения формулы (I), гидроокись натрия подвергают взаимодействию с зквимолярным количеством дизтаноламина в среде диоксана при температуре кипения реакционной массы, из реакционной массы удаляют воду путем азеотропной отгонки с диоксаном, образующийся продукт подвергают взаимодействию с дитозилатом триэтиленгликоля, взятым в количестве 0,1-0,5 моль по отношению к диэтаноламину и гидроокиси натрия, в среде диоксана при 90-102°С и очистку целевого продукта осуществляют нагреванием реакционной смеси с эквимолекулярной смесью гидроокиси натрия и окиси бария. Азеотроп диоксана с водой, отогнанный из реакционной смеси на первой стадии, обычно сущат окисью калыц1Я или окисью бария и возвращают в реакционную смесь диоксан. Способ осуществляют путем нагревания зквимолярньк количеств гидроокиси натрия и дизтаноламина в диоксане с пропусканием паров и сконденсированного диоксана через экстрактор Сокслета, наполненный гидроокисью кальция или бария для удаления из диоксана воды, последующим добавлением соответствующего количества дитозилата триэтиленгликоля, выдержкой реакционной смеси при 90-102°С, добавлением к реакционной смеси гидроокиси натрия и окиси бария, фильтрацией реакционной смеси и фракционированием фильтрата в вакууме. Пример 1. Моноаза-15-краун-5. 4,8 г (0,12 моль) гидроокиси натрия, 12,6 г (0,12 моль) диэтаноламина и 500 мл диоксана кипятят в колбе, снабженной экстрактором Сокслета, содержащим 25 г окиси бария, в течение 0,5 ч. К полученной реакционной смеси при перемешивании и 101t1°C приливают (за 0,5 мин) раствор 13,7 г (0,03 моль) дитозилата триэтиленгликоля в 100 мл диоксана. Реакционную смесь нагревают при 101+1°С в течение 1 ч, добавляют 8 г (0,2 моль) гидроокиси натрия и 31 г (0,2 моль) окиси бария и продолжают нагревание в течение 0,5 ч. Затем реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают, а остаток фракционируют под вакуумом, собирая фракцию с Т.кип. 82-85°С/ /0,02 мм рт.ст. Выход моноаза-15-краун-5 составляет 3 г (46%), Т.пл.29Пример 2. Моноаза-15-краунПроцесс осуществляют как описано в примере 1, используя 6 г (0,15 мол гидроокиси натрия и 15,8 г (0,15 моль диэтаноламина. Выход моноаза-15-краун-5 составляет 2,8 г (43%), констан ты соответствуют приведенным в приме ре 1. Пример 3. Моноаза-15-краун-5. Процесс осуществляют как описано в примере 1, используя 2,4 г (0,06 моль) гидроокиси натрия и 6,3 (0,06 моль) диэтаноламина. Выход моноаза-15-краун-5 составляет 2,3 г (35%), константы соответствуют приве денным в примере 1. Пример 4. Моноаза-15-краун-5. Процесс осуществляют как описано в примере 1, используя 12 г (0,3 мол гидроокиси натрия, 31,5 г (0,3 моль) диэтаноламина, а в экстракторе Сокслета - 30 г гидроокиси кальция. Реакционную смесь после добавления дитозилата триэтиленгликоля нагрева ют при в течение двух часов. В ход моноаза-15-краун-5 составляет 2,4 г (37%), константы соответствую Приведенным в примере 1. Данные по получению моноазы-15-краун-5 представлены в таблице. При избытке гидроокиси натрия по отношению к диэтаноламину (2:1) выход целевого продукта уменьшается в 3 раза, а время реакции возрастает 10-12 ч. Соотношение между дитозилатом тризтиленгликоля и диэтаноламином может быть от 0,1:1 до 0,5:1 (см. таблицу). В этих крайних точках выход целевого продукта достигает 35 и 37% соответственно, но остается удовлетворительным, уход же за эти соотношения приводит к большему падению выхода моноаза-15-краун-5 до 2025%, что не компенсируется упрощением и сокращением длительности процесса. При понижении температуры процесса до 90°С и ниже резко увеличивается время реакции, падает выход целевого продукта (см.пример 4). Наилучший выход наблюдается при 102 С - температуре кипения растворителя. Роль окиси бария в данном процессе заключается в химическом связывании воды и смешении равновесия в сторону образования нелетучих продуктов, и поэтому соотношение гидроокись натрия: окись бария берут равным 1:1. Таким образом, параметры процесса, используемые в предлагаемом способе, являются оптимальными для достижения поставленной цели. Предлагаемое изобретение позволяет упростить технологию процесса, так как исключает использование металлического натрия, экстракцию целевого продукта растворителями, что упрощает стадию выделения моноаза-15-краун-5, исключает использование третбутанола, что дает возможность легко регенерировать используемый растворитель - диоксан. При этом длительность процесса сокращается с 4 ч по известному способу до 2 ч по предлагаемому.

римечание. По примерам 1-3 выдержка 1 ч, температура 101-1с, в Сокслете 25 г ВаО, по примеру 4 - выдержка 1 ч, температура 90 С, в Сокслете 30 г СаО, во всех случаях использован диоксан 600 мл, а для очистки целевого продукта - 0,2 моль гидроокиси натрия и 0,2 моль окиси бария.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОАЗА-15-КРАУН-5 взаимодействием основного соединения натрия с диэтаноламином в среде органического растворителя с последующим взаимодействием образующегося продукта с дитозилатом триэтиленгликоля при нагревании в среде диоксана и очисткой целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии и интенсификации процесса, в качестве основного соединения натрия берут гидроокись натрия, и ее взаимодействие с диэтаноламином осуществляют в среде диоксана в качестве органического растворителя при температуре кипения реакционной смеси, из реакционной смеси удаляют воду путем азеотропной отгонки с диоксаном, образующийся продукт подвергают взаимодействию с дитозилатом триэтиленгликоля (Л при температуре 90-102 С, причем исходные реагенты используют в молярном соотношении гидроокиси натрия, дизтаноламина и дитозилата триэтиленгликоля 1:t:(О,1-0,5) соответственно, а очистку целевого продукта осуществляют нагреванием реакционной смеси с эквимолярной смесью гидроокиси со натрия и окиси бария. 00 со 4