Способ получения полиуретана Советский патент 1993 года по МПК C08G18/08 A61K31/785 A61K38/48 

(Л

с

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИУРЕТАНА, с)Г10лимеризацией олигозфирурбтандиизоцианата на основе полиоксипропиленгликоля молекулярной массы 1500 и толуилендиизоцйаната, взятых в весовом соотношении 3:1, с эритромицином при 3035С, отл и чающийся тем. что, с целью повышения антибактериальной активности получаемых полиуретанов, в реакционную смесь вводят трипсин и процесс осуществляют в среде ацетона 8 присутствии соляной кислоты концентрации 0,1 моль/л, формамида и диэтанбяамина, причем припсин, соляную киелоту, формамид и ди:этаноламин используют в количествах, соответствен но равных 0,0t-,03 г, 0,12-0,36 мл, 0,22-0,64 мл и 0,1 мл на 10 г Ьлигоэфируретандиизоцианата.

ю

н

ю VI м

Изобретение относится к химии полимеров, а именно к созданию полиуретанов, обладающих антибактериальными свойствами. Эти полиуретаны могут быть использованы для изготовления эндопрорезов, а также в качестве полимерных повязок для лечения ран и ожогов.

Известен способ получения полиуретана сополимеризацией олигоэфирурётандиизоцианатаfsоснове

полиоксипропиленгликоля (ПОПГ) молекулярной массу 1500 и тoлy fлeндиизol4иaнaтa (ТДИ), взятых в весовом соотношении 3:1, с зритромицином при 30-35°С.

Однако лечении ран, заполненных вязким гнойным отделяемым и некротическими массами, применение полимерного материала, содержащего jfwtub один антибиотик, является недостаточным, так как затрудняется контакт антибстотика с бактериальной клеткой и для досттлжения терапевтичеехогб эффекта требуется применение большого количества антибиотика, что не всегда оправдано. В этом/случае целесообразно применение антибиотиков б комбинаций с протеолитическйми ферментами KOTopbfe, разжижая йязкие секреты и некротические массы, способствуют более быстрому их удалению и облегчают еоздейг ствие антибиотика на патогениуго флору.

Крометого, совместное применение антибиотиков и протеолйтических ферментов позволяет достичь высокого, терапввти-ieского зффекта при значительно меньших концентрациях антибиотика. Это празоляет существенно снизить стоимость изготовляемых полимерных аллоимплантатов и одновременно увеличить эффективность их действия.

Целью изобретения является повышение антибактериальной активности получаемых полиуретанов.

Поставленная цель достигается тем, что & способе получения полиуретана сополимеризацией олигоэфируретандиизоцианата на Основе полиоксипропиленгликоля молекулярной массы 1500 и толуипендиизоцианата, взятых в ресовом соотношении 3:1, с эритромицином при 30-35°С в реакционную смесь вводят трипсин и процесс осуществляк)т в среде ацетона в присутствии соляной кислоты концентрации 0,1 моль/л, формамида и диэтанопамина, причем трипсин, соляную кислоты, формамид и диэтаноламин используют в количествах, соответственно равных 0,01-0,03 г, 0,120,36 МП. 0,22-0.64 мл и 0.1 мл на 100 г олигоэфируретандиизоцианата.

Соотношение трипсина и массы олигоэфируретандиизоцианата выбрано С таким

расчетом, чтобы он в сочетании с антибиотиком оказывал максимальный антибактериальный эффект. Это очевидно при сравнительном анализе табл.1 и 3 описания

предлагаемого изобретения. Увеличение концентрации трипсина до более 2 мг на 1 г полимерного носителя является нецелесообразным, так как при концентрации антибиотика и фермента 10 мг и 2 мг на 1 г

O полимерного носителя соответственно достигается высокий антибактериальный эффект по отношению к вульгарному протею, кишечной палочке и золотостому стафилококку, который является достаточным для

5 подавления роста перечисленных условнопатогенных микроорганизмов. Особенно эффективны гюлимеры, полученные по предложенному способу, в отношении вульгарного протея - микроорганизма, наибр0 лее стойкого к действию антибиотиков и способного вызывать наиболее тяжелые осложнения при инфицировании им раневых полостей.

П РИМ е р Ь1 1-6. В высушенный, пред5 варительно продутый осушенным над PiOs четырехгорлый реактор, оснащенный термометром, мешалкой с гидрозатвором и трубкой для подачи аргона, загружают навеску свежеприготовленного опигоэфирдии0 зоцианата на основе ПОПГ (мол.м. 1500} и ТДИ (смесь изомеров 2,4:2,6 в соотношении 65:35), ацетон, 50%-ный раствор эритромицина и формамида, перемешивают при 3035°С 30 мин. После этого в реакционную

5 смесь вводят трипсин, растворенный в смеси 0,1 М ИСК свежепер егнанный формамид в соотношении 1:1 (количество смаси составляет 0,24мл на 0,01 г трипсина) и перемешивают еще 30 мин. Затем в реактор

0 вносят диэтаноламин, перемешивают 1-2 мин и виливают на фторопластовую подложку. После отверждения при комнатной температуре в течение 6-8 ч полученный полиуретан сушат при температуре 35-40°С

5 и давлении 1 -2 мм рт.ст до постоянного веса (см.табл.1).

Была исследована скорость вымывания не связавшейся части антибиотика и трипсина из полученных образцов. При промы0 ваний фосфатным буфером (рН 7,8) исследуемых образцов при неп рерывном перемешивании и при 20-25°С выход антибиотика в раствор прекращается на седьмые, а трипсина на двадцатые сутки,

5 причем количество химически связанного (неотмытого) эритромицина колеблется в пределах 51-64%, а трипсина 42-52% от количества введенного в реакционную смесь. Дайные динамики вымывания эритромицина и трипсина приведены в табл.2.

Ферментативный анализ промывных вод показал, что фермент, не связавшийся с полимером и выходящий в окружающую среду, имеет активность,, неотличимую от активности нативного фермента.

Была исследована антибактериальная активность полученных образцов сразу после получения полностью отмытых образцов и после имплантации лабораторным животным на 3-месячный срок. Данные приведены в табл.3.

Спустя два года.после изготовления образцы полиуретанов с эритромицином и трипсином Повторно исследовали на предмет сохранения знтибaкtёpйaльн6й активкости. Исследования показали, что яри хранении образцов в полиэтиленовых пакетах при 18 -25°С и давлении 7бО мм рт.ст, они полностью сохраняли свою активность.

Была исследована также возможность применения полиуретана с эритромицином итрисином в условиях инфицированных ран. Для этого лабораторным животным (белым крысам) под внутрибрюшинным гексеналовЫм наркозом делали разрез кожи в области левой половины ягодицы. Большую ягодичную мышцу (рассекали в поперечном направлении и в образовавшуюся полость вводили чистую культуру кишечной палочки, золотистого стафилококка, синегиойной палочки (по 1 млн. микробных тел). Через два часа после в рану помещали полимерный диск весом 10 мг, содержащий 8 своём составе антибиотик и протеолИтический фермент трипсин (по примеру 4). Рану ушивали наглухо узловатыми кетгутовыми швами. Контролем служили полиуретаны, не содержащие в своем составе антибиотика и протеолитического фермента Животные контрольной группы погибли на 4-5 сутки на фоне острых септических явлений. Животных опытной группы выводили из эксперимента на 14 и 30 сутки, после чего методом отпечатков на кровяном агаре исследовали наличие микроорганизмов в

области введения полимера, а сам полимер помещали в пробирки с сахарным бульоном для той же цели. Ни у одного из 30 животных опытной группы не были выявлены микроорганизмы:

Сравнительные данные по антибактериальной активности предложенного продукта и прототипа свидетельствуют о том, что достижение высокого антибактериального эффекта по предлагаемому способу возможно уже при введении 5 мг антибиотика и 3 мг трипсина на 1 г реакционной смеси или при введенииТО мг антибиотика и 2 мг трипсина на 1 г реакционной смеси (примеры 3 и 4 в табл.1 и 3 описания предлагаемого изобретения). Для достижения такого же высокого антибактериального эффекта полимеров, получаемых согласно прототипу, необходимо вводить 50 мг антибиотй| а на 1 г реакционной смеси. В табл.4 приведены сравнительные данные по антибактериальной активности известного продукта и г редложенного.

Таким образом, антибактериальная активность Полиуретанов, получаемых по предложенному способу, больше, чем по известному.

Базовым объектом является полиуретантетраолеан в качестве антибактериального препарата и способ его получения. Однако препарат обладает недостаточно длительным (до одного месяца) антибактериальным действием, а также данный препарат оказался неэффективным по отношению к синегнойной палочке и вульгарному протею. Кроме того, этот препарат является малоэффективным при введении его в раны, содержащие большое количество вязкого гнойного экссудата и некротических масс, где контакт антибактериального препарата с бактериальной клеткой затруднен.

..

(56) Авторское свидетельство СССР N 1005431. кл. С 08.G 18/32,1981.

Та бл и ц а 1

Ояр1( динсмцпт «ммумям «нтибиотим apMTpotmwiH м протеояйтичкиога i tfHem трилета tSnfiefieMtnm I

Продолжение таблицы t

Тавяиц 2 ярммноА icnw«o««i nonttMetiHiM обрамд ««eTOAeM диешм дммет диско мм, ис вис«м. 10 мг. til Э