Производные/1,2,5/тиадиазоло/3,4- @ /индолов и способ их получения Советский патент 1984 года по МПК C07D417/04 

Изобретение относится к новым химическим соединениям, производным новой гетероциклической системы, а именно к производным (1,2,5)тиaдиaзo лo(3,4-g)индoлa общей формулы где R - водород, R - метил, фенил, карбоксил или этокси карбпнил, метил, R -метил или фени этил, R - метил, Ки R вместе - триметилен, те раметилен или Группа -CH2NrCH3)CH2CH2-, и к способу их получения. Производные П,2,5)тиадиазоло(3, -§)индолов общей 4 ормулы (I) могут найти применение для синтеза биологически активных веществ. Известен способ получения индоль ного ядра, заключающийся во взаимодействии арилгидразинов, бензольное кольцо которых аннелировано с гетероциклическим ядром, например имидазольным, с кетонами и последую щей циклизацией образующихся арилгидразонов в кислой среде tl3. Однако этот способ на позволяет получать производные (1,2,5)тиaдиaз лo(3,4-g)индoлoв, ввиду неустойчиво ти тиадиазольного кольца в условиях проведения реакции. Целью изобретения является химические соединения нового класса, со держащие новое сочетание известных типов связей между тремя ядрами бензольным, пиррольным и тиадиазоль ным, а также способ их получения. Поставленная цель достигается пр изводными (1,2,5)тиадиазоло(3,4-§)и долов общей формулы (I) и способом их получения, заключающимся в том, что комплексную оловянную соль 4-ги разино-2,1,3-бензтиадиазола формулы TJHNHj-SnCU; подвергают взаимодействию с кетона ми общей формулы RCHi-C-R где R и R имеют указанные значения, при нагревании на водяной бане с последующей циклизацией образовавшегося продукта. Отличием данного способа является использование комплексной оловянной соли 4-гидразино-2,1,3-бензтиадиазола, позволяющее синтезировать производные (1, 2,5) тиадиазоло(.3,4-§)индолов, П р и- м е р 1. Этиловьй зфир (.1,2,5)тиaдиaзoлo(3,4-g)индoл-7-кapбоновой кислоты (1а). Получение оловянной соли 4-гидразино-2,1,3-бензтиадиазола. К охлажденному до раствору 7,6 г (и,11 моль) нитрита натрия в 25 мл воды прибавляют при интенсивном перемешивании за один прием охлажденный до 10-15 С раствор 15,1 г (,0,1 моль) 4-амино-2,1,3-бензтиадиазола в 265 мл концентрированной кислоты и перемешивают при в течение. 20-30 мин. Затем реакционную массу охлаждают до -5°С, прикапывают раствор 56,4 г (.0,25 моль) дигидрата двухлористого олова в 55 мл концентрированной соляной кислоты, поддерживая температуру реакционной смеси не выше , перемешивают при О +2°С в течение 2 ч,-осадок оловянной соли 4-гидразино-2,1,3-бензтиадиазола отфильтровывают и без дополнительной очистки применяют в последующих опытах или очищают, для чего осадок растворяют в 250 мп горячей (50-60С) воды, добавляют 2 г активированного угля, перемешивают 1 2 мин и быстро фильтруют. Полученньй раствор оловянной соли 4-гидразино-2,1,3-бензтиадиазола используют в дальнейших синтезах. 4-(2,1,3-бензтиадиазолил)гидразонпировиноградной кислоты. К очищенному углем водному раствору оловянной соли 4-гидразино-2,1,3-бензтиадиазола добавляют 8,8 г (0,1 моль) пировиноградной кислоты, перемешивают на водяной бане 20-30 мин, охлаждают до комнатной температуры и оставляют в холодильнике на ночь. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 80°С. Получают 10,8 г 4-(2,1,3-бензтиадиазолил) гидразона пировиноградной кослоты (смесь изомеров). Т.пл. 198 (из спирта), темно-оранжевые кристаллы. Найдено, %: С 45,9,- Н 3,8; N 23, - C HgN40jS Вычислено, %: С 45,8,- Н 3,4; N 23,7 ИК-спектр (в таблетке КВг), - см 3360 (NH), 1683 (), ЗОиО-2500 (О 1508, 1567, 1617 (бензольное ядро). Этиловый эфир 4-С2,1,3-бeнзтиaдиaзoлил)гидpaзoнa пировиноградной кислоты. Способ А. 10,8 г (45,6 ммоль) 4-(2,1,3-бензтиадиазолш1)гидразона пировиноградной кислоты в 500 мл этанола, насыщенного хлороводородом кипятят с обратным холодильником 4 ч, упаривают до объема 200 мл, ох лаждают до комнатной температуры и выливают в 600 мл ледяной воды. Выпавший осадок отфильтровывают, .промывают водой и высушивают в вакууме при 70-80С. Получают 9,1 г (75,8%) этилового эфира 4-(2,1,3-бензтиадиазолш1)гидразона пировиноградной кислоты. Т.пл. 118-120С (из водного спирта), оранжевые кристаллы. Найдено, %: С 50,2; Н 4,6; N 20, Вычислено, %: С 50,0,Н 4,6; N 21,2. ИК-спектр (в таблетке КВг), V см 3260 (NH), 1700 (), 1500, 1565, 1610 бензольное ядро). Способ Б. К очищенному углем вод ному раствору оловянной соли 4-гидразино-2,1,3-бензтиадиазола добавляют раствор 11,6 г (0,1 моль) этилового-эфира пировиноградной кислоты в 50 мл этанола и перемешивают на водяной бане 20 мин, охлаждают (2 ч, 0°С), выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 70-80С. П лучают 8,5 г (32% на исходный 4-ами но-2,1,3-бензтиадиазол этилового эфира 4-(2,1,З-бензтиадиазолил)гидразона пировиноградной кислоты, оранжевые кристаллы из водного спир та. Т.пл. 118-120с. Вещество не дает депрессий температуры плавления в смеси с образцом, полученным по способу А. Этиловый эфир (1,2,5)тиaдиaзoлo(3,4-g)индoл-7-кapбoнoвoй кислоты (1а) . 8,5 г (.32 ммоль) этилового эфира 4-(2,1,3-бензтиадиазолил)гидразона пировиноградной кислоты нагревают с 69 г полифосфорной кислоты (из 46 г пятиокиси фосфора и 23 г 85%-ной ортофосфорной кислоты) 10 мин при 100-110 С, вьшивают в «00 г смеси воды со льдом, смолистый осадок тщательно растирают, через 3 ч (5 ) отфильтровьшают, осадок суспендируют в 80 МП 3%-ного водного раствора аммиака, перемешивают 30 мин, фипьтруют, осадок промывают водой и высушивают в вакууме при 80°С. Получают 5,75 г (72,7%) соединения (1а). Пример 2. (1,2,5-)тиадиазоло(3,4-§)индол-7-карбоновая кислота (16). Способ А. 2,47 г (0,01 моль) этилового эфира (1,2,5)тиaдиaзoлo(3,4-g)индoл-7-кapбoнoвoй кислоты (1а) и 32,5 г 8%-ного водного раствора гидроксида калия перемешивают на кипящей водяной бане до растворения осадка эфира, раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют, фильтрат охлаждают до 10-15°С, подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 1, через 2 ч () осадок (1,2,5)тиадиазоло(3,4-й)индол-7-карбоновой кислоты отфильтровывают, пpo ывaют водой и высушивают в вакууме при 80-100 С. Получают 1,86 г (84,9%) соединения (16). Способ Б„ 2,36 г (0,01 моль) 4-(2,1,З-бензтиадиазолил)гидразона пировиноградной кислоты и 18,9 г полифосфорной кислоты (из 12,6 г пятиокиси фосфора и 6,3 г 85%-ной ортофосфорной кислоты) перемешивают 8 мин при , вьшивают в лед,, смолистый осадок тщательно растирают, подщелачивают избытком 8%-ного водного раствора гидроксида натрия, обрабатывают активированным углем, фильтруют, фильтрат охлаждают до lO-IS C, подкисляют концентрировацной соляной кислотой до рН 1, через 2 ч (.5-0 С) осадок (1,2,5)тиадиазолo(3,4-g)индoл-7-кapбoнoвoй кислоты отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 80-100°С. Получают 1,05 г (47,5%) соединения (16). Вещества, полученные способами и Б, имеют одинаковую хроматограическую подвижность и идентичные К-спектры, смесь их не дает депрессии температуры плавления, Пример 3. 6,7-тетраметилен(1,2,5)тиaдиaзoлo(3,4-g)индoл (1в). 51 К очищенному углем водному раствору оловянной соли 4-гидразино-2,1,3-бензтиадиазола (пример 1) добавляют раствор 9,8 г (0,1 моль) 1щклогексанона в 50 мл этанола, перемешивают при кипении 30 мин, добавляют 50 мл концентрированной соляной кислоты, кипятят еще 1 ч, охлаждают (3 ч, 0°С), осадок 6,7-тетраметилен(1,2,5)тиадиазоло(3,4-§)ин дола отфильтровьтают, промывают во дой и высушивают в вакууме при 80 100°Со Получают 7,3 г соединения (IB), выход 31,8% на исходный 4-ами но-2,1,3-бензтиадиазола, Аналогично получают: 6,7-тримет лен( 1,2,5)тиадиазоло(3,.4-§)индол (1 г), выход 33%; 7-метш1-6,7,8,9-тетрагидропиридо(4,3-Ь)(1,2,5)тиадиазоло(3,4-§)индол (1д)., выход 41,1%} 7-метил-6-этшт(1,2,5)тиадиаз лo.3,4-g)индол (1е), выход 32,6% 6,7-диметш1(1,2,5)тиадиазоло(3,4-§)индол (1ж), выход 34,2%. Пример 4. 6-метил-7-фенш1(1,2,5)тиaдиaзoлo(3,4-g)индол (1з). Смесь оловянной соли 4-гидразино -2,1,3-бензтиадиазола (полученной и 0,1 моль 4-амино-2,1,3-бензтиадиазо ла, как в примере 1), 50 мл концентр рованной соляной кислоты и 13,4 г СО,1 моль) этилфенилкетона кипятят с обратным холодильником 3 ч, разбавляют 300 МП воды, охлаждают (З ч, 0°С), осадок 6-метил-7-фенш1(1,2,5)тиадиазоло(3,4-g)индола отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 80-100 С. Получают 11j8 г соединения (Js). Прим ер 5. 7-фенил(1,2,5)тиадиазоло(3,4-g)индол (1и). К очищенному углем водному раствору оловянной соли 4-гидразино-2,1,3-бензтиадиазола (полученному как указано в примере 1) добавляют раствор 12 г (0,1 моль) ацетофенона в -50 мл этанола, перемешивают на кипящей водяной бане 20 мин, ох- . лаждают (16 ч, 0°С), осадок 4-(2,1, ,-бензтиадиазолил)гидразона ацетофенонА отфильтровывают, промывают водой, высушивают в вакууме при 80-1UO°C, нагревают 10 мин с 68 г полифосфорной Кислоты Лиз 34 г пятиокиси фосфора и 34 г 85%-ной ортофосфорной кислоты) при 150-160°С, выливают в 800 г смеси воды со льдом, смолистый осадок тщательно растирают и оставляют на ночь в .холодильнике. Затем осадок 7-фенил(1,2,5)тиадиазоло(3,4-g)индoлa отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 80-100°С, Получают 7,6 г соединения (1и), П р и м е р 6, 7-метил-(1,2,5)тиа-. диaзoлo(3,4-g индoл (,1к), К очищенному углем водному раствору оловянной соли 4-гидразино-2,1,3-бензотиадиазола (.полученному как указано в примере 1) добавляют 15 мл ацетона и нагревают на кипящей водяной бане 20 мин, охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют водным раствором ацетата натрия, через 3 ч (5-0°С) осадок 4-(2,1,3-бензтиадиазолил)гидразона ацетона отфильтровывают, промывают водой, высушивают в вакууме при 8U100°С, нагревают 10 мин при 150 160°С с 84 г полифосфорной кислоты (из 42 г пятиокиси фосфора и 42 г 85%-ной ортофосфорной кислоты), выливают в 800 г смеси воды со льдом, смолистьй осадок тщательно растирают, через 3 ч (5-0°С) осадок 7-метш1(1,2,5)тиадиазоло(3,4-§)индола отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при ВО-ЭО С, Получают 5,7 г соединения (1к). Физико-химические характеристики оединений (1а-к) приведены в абл, 1-3, Таким образом, предлагаемый спо-соб позволяет получать производные (1,2,5)тиaдиaзoлo(.3,4-g)индoлa, явяющиеся представителями новой геероциклической системы, которые огут быть использованы в синтезе иологически активных веществ,.

Таблица 2

1. Производные

33001500,1560,162Ь

Н

СО.,С2Н5

32301508,1560,1620 Н

CO,jH

-(CHj)32901520,1566,1.626

,)з32601508,1554,1615

-CHjNCCHj CHgCH.,.

32001520,1570,162« 3445

33001518,1560,1623

С,Ну

СНз

32901520,1568,1625 СН. СН,

33351493,1560,1608

CHj

CfcHj

33601490,1560,1610 Н

CfcHs

33001500,1550,1620 Н СН,

ИК-спектры сняты на приборе Ж-20 в таблетках КВг,

1710 1680

3000-2500