Способ получения пиридазинилгидразонов или их солей с кислотами Советский патент 1981 года по МПК C07D231/38 A61K31/50 

идраэонов или их солей с кислотами, которыеобладают ценными фармакологическими свойствами. Указанная цель достигается способом, заключающимся в том, что гидразин общей формулы П NHUH, где RH R имеют указанные значения аводят во взаимодействие с кетонами общих формул -lr-K) . рЮ (VMVI) о где R , R, ft, R-, К- ц и п име R, Q и ют указанные значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с кислотой. При этом взаимодействие соединени общей формулы IV с соединениями общи формул V или VI проводят предпочтител но в водной среде при рН 3-7. Для получения солей присоединения кислот соединений общей формулы Г це лесообразно свободное основание ворнть в растворителях, например эфи ре, метаноле, этаноле или изопропано ле, и к раствору при охлаждении прикапывать метанольный, этанольный или эфирный раствор желательной неоргани ческой кислоты или приготовленный с метанолом, этанолом, изопропанолом, эфиром или ацетоном раствор желатель ной органической кислоты. Выделившую ся соль отфильтровывают и перекристаллизуют. В качестве неорганических кислот применяют предпочтительно соляную, бромистоводородную, серную или фосфорную кислоту; в качестве органических кислот применяют предпочтительно

Таблица 1 винную, малеиновую,фумаровую, метансульфоновую, этансульфоновую кислоты или 4-толуолсульфокислоту. Пример. 1,7,7-Тримётил-бицикло-12,2,1 Г-гепт-2-илиден-; 3-хлорпиридазин-б-ил -гидраэон. а)30,4 г 0,2 Моль; камфоры, 29 г (0,2 моль)З-хлор-пиридазин-6-ил-гидразина, 500 мл спирта и 50 мл ледяной уксусной кислоты кипятят в течение 3 ч. Затем растворитель отгоняют в вакууме . Остаток после выпаривания перемешивают с 200 мл воды и при охлаждении нейтрализуют 10%-ным раствором карбоната натрия. Выпавший осадок отфильтровывают, промы,вают водой, высушивают и затем перекри,сталлизуют из спирта. Получают 37,8 г (67,5%) продукта, который плавится при 103105°С. Для получения гидрохлорида основание суспендируют в эфире и в суспензию пропускают до насыщения сухой газообразный хлористый водород. Остаток отфильтровывают, промывают эфиром и затем высушивают. Гидрохлорид плавится с разложением при 178С. б)Смесь 3,04 г (20 ммоль) камфоры, 2,9 г (20ммоль) З-хлор-пиридазин-6ил-гидразина, .50 мл спирта и 2 капли i концентрированной соляной кислоты кипятят в течение 90 мин и затем обрабатывают описанным способом. Выход 3,2 г (57%). Т.пд .102-105С. is) Смесь 3,04 г (20 ммоль) камфоры, 2,9 г (20 ммоль) З-хлор-пирида зин-6-ил-гидразина, 70 мл бензола и 0,1 г 4-толуолсульфокислоты кипятят с насадкой Дина-Старка до тех пор, пока не отгонится теоретически рассчитанное количество воды. Смесь обрабатывают описанным способом. Выход 3,3 г (58,5%)...Тп 103-105°С. Ааналогично получают соединения, представленные в табл.1. Выходы цeлe вых продуктов указаны после перекристаллизации.

1,7,7-Триметил-бицик.ло-(2 ,2,1) -гепт-2-илиден-пиридазин 3-ил-гидраэон133-135

1-(2,б,6-Триметил-циклогексен-1-ил)-1-этилиден-Зхлор-пиридази 1-6-ил-гидразон180 182

1-Метил-4-изопропенил-циклогекс-б-ен-2-илиден-(3-хлор-пиридазин-6-ил)гидразон

60 58,5

137-138

57

1,7,7-Триметил-бицикло-(2,2,1)-гепт-2-илиден-(3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридазин-6-ил)-гидразон 201-204 40,5

1-Бицикло-(2,2,1-(гепт-5-ен-2-ил)-1-этилиден-(3хлор-пиридазин-6-ил)-гидразон91-93 30,5

1-Метил-4-изопропил-циклогекс-3-илиден-(3-хлорпиридазин-6-ил)-гидразон130 -132 38,5

1-Метил-4-изопропилиден-ци.клогекс-3-илиден-(3хлор-пиридазин-6-ил)-гидразон132-135 32

Циклогексилиден-(З-морфолино-п ридазин-б-ил)гидразон 159-161 42,5

2-Эт|рксикарбонил-циклогекс-1-йлнцен-(3-морфолино-пиридазин-6-ил)-гидразон-гидрохлорид 58-60 79

.

Циклогексилиден-пиридазин-3-ил гидразон134-136 . 17

1-Фенил-1-этилиден-пиридазин-3-ил-гидразон153-156 44,5

Циклогексилиден-(3,6-дихлрр-пиридазин-4-ил)гидразон . - 104-105 58

2-Метил-циклогекс-1-илиден-(З-хлор-пиридазин-6ил)-гидразон115-118 63

2-Этоксикарбонил-циклогекс-1-илиден-(3-хлор-пиридазин-6-ил)-гидразон115-117 55,5

2,6-Диметил-циклогекс-1-илиден-(З-хлор-пиридазон-6

ил)-гидразон.92-93 58,5

2-Карбокси-циклогекс-1-ил1щен-(З-хлор-п.иридазин-6ил)-гидразон. 238-241 22,5

2-Карбокси-циклогекс-1-илиден-пиридазин-Зг-ил-гидразон208-209 18,5

2-Метил-циклогексилиден-В87-8961,5

Циклопентилиден-В183-18550,0

Циклогептилиден-В152-15355,5

Циклооктилиден-В, 121-12348,8

Циклононилиден-В161-16356,0 В-(З-морфолино-пиридазин-6-ил)-гидразон

П р и м е р 2. 3-Этоксикарбонил-с эфиром, отфильтровывают и высуши-2-пропилиден-(3-хлор-пиридазин-6-ил - 55вают. Выход 5,6 г (72,5%). 124-гидразон. Смесь из 4,35 г (30 ммоль).

З-хлор-пиридазин-6-ил-гидразина,Гидрохлорид получают как;

3,93 г (30 ммоль) зтилового эфира ацето-в примере 1.Он плавится при 143-14УС

Таким же образом получают следую,

в течение 8 ч и затем оставляют сто- «ие соединения, приведенные в табл.2,

ять в течение ночи. Затем спирт выпагДанные по выходам относятся к перекривают в вакууме, остаток растираютристаллизированным продуктам.

8673006

Продолжение табл.1

8673008

Таблица 2

Примерз. 3-трет.Бутоксикар-60 (5 ммоль) гидрофталата калия в 100мл бонил-2-пропилиденГЗ-(2-оксипропил)-воды и 0,65 г (5 ммоль) этилового

метиламино-пиридазин-бтилЗ-гидразон;эфира ацетоуксусной кислоты перемемасло.шивают при комнатной температуре в

Смесь 0,72 г (5 ммоль) 3-хлор-течение 40 мин. Выпавший осадок; отпиридазин-6-ил-гидраэт а, 1,02 г65 фильтровьтоагот, промывают водой и затем высушивают. Выход 1,0 г (77,5%К Гидрохлорид имеет т. пл. 78-80 ; выход 3fe%. П р и м е р 4. 1-Этоксикарбонил1-этилиден- (3-хлор-пиридазин-б-ил гидразон. Из 1,45 г (10 ммоль) 3-хлор-пиридазин-6-ил-гидразина и 1,16 г (Юммоль) этилового эфира пировиноградной кислоты получают 1,17 г (52%) продукта, который плавится при 174-177 С. Примерз. З-Карбамоил-2-пропилиден-(З-хлор-пиридазин-6-ил)-гидразон. Смесь из 0,725 г(5 ммоль) 3-хлорпиридазин-6-ил-гидраэина, 0,5 г (S ммоль) амида ацетоуксусной кислоты и 40 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре и затем оставляют стоять в |Течение ночи, выпавший осадок отфильт ровывают, промывают тетрагидрофураном и затем высушивают. Выход 0,48 г (42%) ,Т. ПЯ.178-180°С. Полученные пиридазинилгидразоны или их соли с кислотами обладают свойством понижать кровяное давление . Формула изобретения 1.Способ получения пиридазинил- гидраэонов общей формулы I -ш-лг-л атом водорода или хлора, С, г алкил, гидроксил, карбамоил- или циангруппа; R - атом водорода или хлора, или .где R и R® имеют одинаковые или различные значения и означают атом водорода, С.-алкил, оксиС галкил или вместе означают морфолиновое, пиперидиновое или N-метилпиперазиновое кольцо; К - группы общих ф.ормул II и 111 илм 0i. Чсн,)-с: гд и ч о гд вв об гд ны и :но щ со не пр пр ги е R означает атом водорода, C.алкил, С,4-циклоалкил, трифторметил, фенил,нитрофенил, триметоксифенил, пиридил или Cj..-am(OKC Kap6oHKn, мЧ- каждый означают атом водорода или Сх.4 алкил} R - атом водорода, карбоксильная группа или группа общей формулы -COOR, где C gалкил или С -циклоалкил; О, 1, 2,3. или 4; моно- или бициклическая группа с 3-10 атомами углерода; ,-алкил, причем,если R атом водорода или С- -алкил, и п 0., то группа, отличная от алкильной, и их солей с кислотами, отлиающийся тем, что гидразин щей формулы IV В- ЯШ, е R и R имеют указанные значения, одят во взаимодействие с кетонами щих формул V или Vt (CH) е R .R ,R .R .R.Q. и n имеют указане значения, целевой продукт выделяют в свободм виде или в виде соли с кислотой. 2. Способ по п.1, о т л и ч а юи И с я тем, что взаимодействие единений обЩей формулы V с соединиями общих формул V или У1 оводят бвЪдной среде при рН 3-7. Источники информации, инятые во внимание при экспертизе 1. Греков А.П. Органическая химия дразина, Киев, 1966, с.100