Способ получения арилциклобутилалкиламиновых соединений Советский патент 1986 года по МПК C07D295/13 A61K31/44 A61K31/5375 A61K31/54 A61P25/24 C07C211/27 C07C215/08 C07C217/08 C07C217/16 C07C323/25 C07D295/88 

имеют указанные зиаче -/ , 1чИЯ 5

В среде органического ;растворителя5 выбранного из метанола, этанола и пропан-2-ола, в присутствии боргид

Изобретение относится к органи- чаской химии,, а именно к способу полть чения новых производных арилцик- лобутилалкнламиновых соединений э которые обладают антидепрессантной активностью и могут найти применение в медицине,

Цель изобретения получение новых производных арилциклобутилалкил- аминовых соединенийJ которые могут найти применение в медицине в каче стве анти-Д.епрессантав

Пример 1 . Гидрохлори ; N - бензил-1 -(3 5 4--д,ихлорфенилцикло- бутилI этиламин,

1 Ацетил-i(3 9 4-дихлорфенил)цик- лобутан (4s86r) и бензиламин (2,2 мл) перемешивают при температуре 40 - 150 С в атмосфере азотэ. в течение 1 ч 30 мин. Метанол (500 мл) добавляют в охлажденную реакционную смесь и в течение 10 мин добавляют борог -щр-ид натрия (0,8 г). Далее смесь перемешивают при окружающей температуре 2 ч, а затем объем реак- ционной смеси снижается на половину и.смесь сливается в воду (300 ип) Водный раствор экстрагируют простьп эфиром и экстракт эфира сушат, а простой эфир удаляют выпариванием. Остаток подвергают дистилляции (т.кип, , 182-186 С при Oj5 мь рт.ст) и дистиллят обрабатывают хлористым водородом в простом . эфире 5 в результате чего получают гидрохлорид N - 6ензил- 1 (3,4-дихлорфенил ) циклобу- тил этиламина . (т.пл,227-228 С) ,

П р и м е р ы 2 - .37, При помощи той же процедуры, что бьша описана в примере 1.получают соединенияj приведенные в табл,1 и 2,

П р и м е р 38. 1-Ацетил--(354- дихлорфенил)циклобутан (5,0 г) добавляют Б 2 й Пропоксиэтиланин (Ij9 г) и смесь перемешившот и

рида натрия или гтианборгидрида натрия при температуре от температуры окрул ающей среды до :.: температуры .кипения реакционной смеси.

0

5

0

5

0

5

нагревают до 140-145 С в медленно продуваемом потоке азота, который используется для удаления образующейся воды, Нагревание продолжают в течение 20 ч в Смесь охлаждают и добавляют суспензию борогидрида натрия (707 мг) в пропан--2-оле (60 мл) , а затем смесь Н-агревают до температуры дефлегмирования, которая поддерживается в течение 16 ч. Растворитель удаляют и остаток обрабатывают водой (150 мл) и продукт экстрагируют в простом эфире. Экстракт промывают водой .(10 X 75 мл), сушат, фильтруют и до авляют раствор малеиновой кис- лоты(.2513 г) в простом эфире (100 мл), Смесь охлаждают, полученное в результате твердое веп ество рекристаллизуется из технического метилированного спирта, в результате чего получают малеат N-(2-nponoK- сиэтил) 1 -(3,4 дихлорфенил)1,икло- бутил этиламина (т,пл, 12-114 С),

Примеры 39-52, При помоши процедуры, аналогичной той, что использовалась в примере 38s были получены соединения, перечисленные в табЛо 3 и 4о

П р и м е р ы 53-66, При помощи той же процедуры, что была описана либо в примере , либо в примере 38, были получены соединения, приведенные в табл.5 и 6.

В таблицах обозначено:

-L и J.I (см,шапки таблиц) продолжительность (ч) и температура ( С), при. которых осуществляется реакция., между кетоном и амином;

в графе Примечание :

(1)- продукт подвергался очистке при помощи жидкостной хроматографии под высоким давлением. Физические константы не определялись;

(2)- температура точки кипения свободного основания;

3.

(3)- монохлоргидратная соль;

(4)-дихлорх идратная соль;

(5)-L- форма;

(6)-соль дималеата;

(7)-соль мономалеата;

(8)-моногидрат;

(9)-содержит 1,45 моль НС1 на моль;

(10)- полугидрат;

(11)- физические константы не определялись, но структура соединени была проанализирована с использованием известных аналитических методов;

(12)- растворителем стадии вое- становления был этанол;

.(13) - растворителем стадии восстановления был метанол;

(14) растворителем стадии восстановления была смесь этанола и метанола ,

П р и м е р 67. При помощи процедуры, аналогичной той, что была описана в примере 38, получают гидро- . хлорид N -(2-метоксиэтил)-1- D(3,4- дихлорфенил) 11Йклобутил -2-метилпро- пиламина (т.пл. 158-16П°С),

П р и м е р 68. Смесь 1-ацетил- 1-(3,4-дихлорфенил)циклобутана (2,43 г) гидрохлорида глидинамида (2,21 г), порошкообразного гидрата окиси калия (1,2 г) и цианоборогидри да натрия (1,5 г) в метаноле (20мл) перемешивают при 2 ч, затем еще 10 дней при окружающей темпера- Туре. Шесь охлаждают и добавляют 5н.-раствор хлористо-водородной кислоты. Смесь затем подщелачивают, экстрагируют в простом эфире, промывают водой,сушат и выпаривают, в результате чего получают масло, которое растворяют в простом эфире и добавляют раствор малеиновой кислоты (1,0 г) в сухом простом эфире (100 мл), в результате чего масло, которое растворяется в ацетоне. Затем добавляют простой эфир, в результате чего получают более твердое вещество, которое растворяют в воде, подщелачивают и экстрагируют в простом эфире. Пропуская га- зообразный хлористый водород через

09026

высушенный эфирный экстракт, получают гидрохлорид С 1(3,4-дихлорфенил (циклобутил этиламиноацег- амида (т.пл. 240-245 С), 5 Пример 69. Смесь 2-(4-меток- сифенокси)этиламина (7,0 г), 1-бу- тирил-1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутана (10,8 г) и дихлорида дибутилтина (0,61 г) в сухом толуоле (20 мл) ремешивают и дефлегмируют 2ч, Толуол удаляют выпариванием и смесь нагревают до 175-1ВО С .erne в течение 7 ч. Смесь охлаждают, растворяют в абсолютном этаноле (25 мл), затем до15 бавляют в раствор борогидрид натрия (5 г) в этаноле ( 250 мл и смесь нагревают до температуры дефлегми- рования, которая поддерживается в течение 2 ч. Этанол выпаривают и

20 смесь подкисляют, подщелачивают и экстрагируют в простом эфире. Через высушенные экстракты пропускают хлористый водород, в результате чего получают липкое твердое вещество,

25 которое распределяется между простым эфиром и 5н. раствором гидрата окиси натрия. Слой простого эфира промывают 5н. раствором хлористо-водородной кислоты, подщелачивают, экстра30 гируют в простом эфире и сушат. Добавляют раствор малеиновой кислоты (Зг) в сухом простом эфире (300 мл), в результате чего получают.малеат (4-метоксифенокси) (3,4-дихлорфенил)циклобутил бутилами- на (т.пл. 164-1бб С).

П р и м е р 70. Смесь соединения из примера 37 в форме его свободного основания (3,2 г), 98%-ного раствора

д муравьиной кислоты (2 мл), 37-АО%-но- го водного раствора формальдегида (2,8 мл) и воды (0,28 мл) нагревают до температуры 90-95 С,которую поддерживают 18 ч.После охлаждения добавляют концентрированную кислоту (1 мл) и реакционную смесь вьтаривают до сухого состояния. Остаток растирают с простым эфиром, в результате чего получают гидрат дигидрохлорида N -метил- К-(2-морфолиноэтил)-1- 1-(4-хлорфе- нил)циклобутил этиламина (т.пл, 225- 228°С, разл,).

5

О

СН,

хлорфенил- тио

Ииклогепт- 16 140 1-этил

Таблица 1

/О,1 мм рт,ст.

179-180/

/0,1 мм рт.ст.

(2)

0,2 мм рт.ст.

1 - ,™ CHNH(CHo)

I г u

3 ff

W Li

Me

CHNH(CH2)xW(CR2,yH6

44 2 2 0

OMe

Таблица2

ТаблицаЗ

1 10

119-120

(7) (12)

т

ctj

н

IS

R ю

« н.

f

1Л

-ir 1Л

in Ifl

t

Л

т

LO

о

ч

о

О

- см чО чо

п в

D tt) 3 IS

t;

lO

(fl

H

U3

eJ5

E

I

C)1209026

16