Способ получения 2-ациламинометил-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинов или их солей присоединения кислот Советский патент 1986 года по МПК C07D401/12 A61K31/5513 C07D403/12 C07D405/12 C07D409/12 

Изобретение относится к способам получения новых 2-ацнламинометил-1 ,A 1H-2,3-дигидpoбeнзoдиaзeпинoв общей формулы 1:

.

Чг

.CH -N-e- к-с д „/снг о

-Вз

где атом водорода или низший

алкилрадикал; Rj - атом водорода, низший алкил

или низший алкеНИЛрадикал; Rj - группа формулы

О S I

Q

или

где RJ - атом водорода или Cj-Cj-алкил;

RI - атом водорода, галоид, предпочтительно заюр или бром.

25 варенной соли, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. После отгонки ра створйтеля получают 21 г вещества, которое последовательно хроматографируют с циклогексаном, толуолом, мети- низший алкил, низший алкокси ленхлоридом и этанолом на 300 г ато- или нитрорадикал; .минийоксида 1. Толуольиый и, метиленRi .-алкил;хлоридиый элюаты (19,4 г) объединяют,

растворяют в эфире и смешивают с раствором 7,8 г рацемической винной кис- лоты в этаноле. Путем добавления эфира высаживают соль и после фильтрации перекристаллизовывают из этанола при температурах от -70 до , Получают 10 г 1-метил-2-(тиoфeн- 2-кapбoнил)-aминo ieтш J-5-фeнил-1H- 2 ,3-дигидро-1,4-бензодиацепинтартра- та хО,4 моль этанола с т.пл. 110кольцо А не замещено или замещено 1-2 заместителями, выбранными из груп- .пы, включающей низший алкил, низший алкокси,низший алк1штио,галоид, нитрорадикал,или два соседних С-ато- ма фенильного кольца связаны между собой через метилендиоксигруппу;

кольцо в не замещено или 1-3 кратно замещено заместителями, выбранньии из группы, включающей низший алкил, низший алкокси, галоид или трифтор- метилрадикал,

или их солей присоединения кислот, - обладающих анальгетической активностью.

Цель изобретения - получение новых производных бензодиазепина, обладающих иным спектром биологических свойств, чем известные структурные аналоги, - достигается свойствами описываемых 2-ациламинометил-1Н,2,3- дигидро-1,4-бензодиазепигюв.

Структуры новых соединений подтверждались с помощью спектроскопических исследований, в особенности, с помощью точного анализа ЯМР-спектра, В таблицах, если не имеется других

35

40

45

50

55

(с разл.). Выход 36,4% в пересчете на исходный продукт II. Основание имеет т.пл. 112-115°С.

Пример 2. 1-Метил-2-(тиo- фeн-3-кapбoнил)-aминoмeтилЗ-5-фeнил- 1 Н-2 ,3-дигидро-1,4-бензодиазепин.

13,5 г тиофен 3-карбоновой кислоты (формула 111, Rj Р ) раст- воряют в 300 мл метиленхлорида и охлаждают до , Затем добавляют 14,5 мл триэтиламина и после этого 5-10 мин прикапывают 11,2 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Реакционный раствор перемешивают еще 30 мин при 0-5 °С и затем при указанной температуре прикапывают к раствору 27,9 г 1-метил-2-аминометил-5-феданных, приводятся точки плавления моногидрохлоридов. В случае необходимости приводятся указания на наличие включенных количеств воды, ацетона,

этанола и т.п.. Если не указана соль, для масляных оснований в КК-спектре определялись амид-С 0-полосы в области 1630-1650 см (прибор Perkin-El wer ИК-спектрофотометр 157 ).

Пример 1. 1 Нетил-2- (тио- фен-2-карбонил)-аминометил}-5-фенил- 1Н-2,З-дигидро-1,4-беизодиазепин.

13,4 г 1-метил-2-аминометил-5-фе- НИЛ-1Н-2,З-дигидро-1,4-бензодиазепина

и 7,65 мл триэтиламина растворяют в 320 мл метиленхлоридй и при перемешивании и охлаждения льдом смешивают с раствором 8,12 г хлорида тиофен 2-кар- боновой кислоты в 20 мл мет шенхлоРИДа. Затем реакционный раствор оставляют стоять на ночь при комнатной температуре. После этого промывают водой, раствором карбоната натрия (Т0%-ным) и насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. После отгонки ра створйтеля получают 21 г вещества, которое последовательно хроматографи

(с разл.). Выход 36,4% в пересчете на исходный продукт II. Основание имеет т.пл. 112-115°С.

Пример 2. 1-Метил-2-(тиo- фeн-3-кapбoнил)-aминoмeтилЗ-5-фeнил- 1 Н-2 ,3-дигидро-1,4-бензодиазепин.

13,5 г тиофен 3-карбоновой кислоты (формула 111, Rj Р ) раст- воряют в 300 мл метиленхлорида и охлаждают до , Затем добавляют 14,5 мл триэтиламина и после этого 5-10 мин прикапывают 11,2 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Реакционный раствор перемешивают еще 30 мин при 0-5 °С и затем при указанной температуре прикапывают к раствору 27,9 г 1-метил-2-аминометил-5-феНИЛ-1Н-2,3-дигидро-1,4-бенаидиазепи- на в 200 мл метиленхлорида так, чтобы температура оставалась меящу О и . После этого реакционный раствор перемешивают еще 4 ч при комнатной температуре, промывают водой, разбавленным 10%-ньтм раствором аммиака и раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Затем отгоняют растворитель. Получают 37,8 г сьфого продукта.

Сырое основание растворяют в эфире и смешивают с насыщенным раствором хлористого водорода в эфире.Высадившиеся кристаллы отфильтровьюа- ют и кипятят со смесью ацетон/этил- ацетат. Получают 21,9 г гидрохлорида 1-метил-2- ((тиoфeн-3-кapбoнил) метилЗ-5-фенш1-111-2., 3-дигидро-1,4- бензодиазепина с т.пл, 234-237,. Выход 50,4% в пересчете на исходный продукт II.

Пример Зо 7-{1итро-1-метш1- 2- (тиофен-2-карбонил)-аминометил - 5-фенил-1Н-2,3-дигидро-1,4 бензо- диазепин.

2,5 г 1-метил-2-I(тиoфeн-2-кapбo- нил)-aминoмeтшI J-5-фенил- 1Н-2,3-ди- гидро-1,4-бензодиазепина растворяют в 9 мот адетангидрида и при 30-35 С порционно смешивают с 1,58 г медь (II) - нитрата ЗИ2О. По окончании добавления медной соли реакционную смесь подают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и лед. Щелочный раствор экстрагируют метиленхлоридом (50 мл) и перерабатывают как в примере 1,

После перевода в гидрохлорид получают 0,7 г гидрохлорида 7-нитро-1- метил-2-(тиофен-2-карбонрш)-аминоме- тш1-5-фенил-1 Н-2,3-дигидро-1., 4 бензо- диазепина с т.пл. 254-256°С. Выход 23% в пересчете на исходный продукт

Пример 4. 7-Нитро 1 метил-2-

Пример 7. 82- (1-метилпиррол-2-к метил -5-(2 -xлopфeни

(тиoфeн-2-кapбoнил)-aминoмeтил-5-фe- 5 po-t,4-бензодиазепин.

НИЛ-1И-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин. 2 г 7-нитpo-1-мeтил-2-aмиlшмeтил- 5-фeнил- 1Н-2,3-дигидро-1,4-бензоди- азепина растворяют в 100 мл метиленхлорида. После добавления 0,65 г три-50 этиламина при охлаждении льдом смешивают с раствором 0,93 г хлорида тио- фен-.2-карбоновой кислоты в 20 мл ме- тиленхлорида. После обработки как в примере 1 получают 1,8 г гидрохпорида55 7-нйтро-1-метил-2-(тиофен-2-карбонил)- аминометил-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензо- диазепина с т.пл. 254-256 С. Выход

9,2 г 8-метокси-1тил-5-(2 -хлорфенил)1,4-бензодиазепина ра метиленхлорида и смеш триэтиламина. Затем п льдом прикапьтают рас рида 1-метилпиррол-2кислоты в 25 мл метил окончании добавления рабатывают способом, мере 1. Получают 2,4 который содержит 0,66 т.пл. 178-225°С (с ра

O

5

0

5

0

5

О

6 ,27, п пересчете на исходное соединение II.

Пример 5. 7-Хпор-1-мет1{л-2- I(фуран-2-карбонил)-аминометилj-5-фе- нил-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин.

.3)1 г 7-хлор-1-метш1-2-аминометил- -5-фекип-1Н- , -дигидро-1,4-бензодД1 азепина растворяют в 30 мл метилен- хлорида и смешивают с 1,05 триэтил- амина. Затем при охлаждении льдоМч при исключении влажности прикапывают раствор 1,36 хлорида фуран-2-карбоно- вой кислоты в 10 мл метиленхлорида. После этого реакционный раствор перемешивают еще 2 ч при комнатной температуре и перерабатьтают как в примере 1.

После перевода в гндрох-порид получают 2,67 г гидрохлорнда 7--хлор-1-метил-2-;1(фуран-2-карбонил)--аминометил}- 5-фенил-1Н-2,3--дигидро-1,4-бснзод - азепина с т.пл. 235-236,. Выход 60,2% в пересчете на исходное соединение II.

Пример 6. 1-Метил-2-(фуран- 3-карбонил)-аминометил -5-(2 -фтор- фенил)- Н-2, 3-дигидро- 1 ,4-бензодиазе- .. пин.

t,5 г дигидрохлорида 1--мстш1-2- аминометил-5-(2 -фторфе111 л)-1П-2,3- дигидро-1,4- бензодиазепина растворяют в 160 мл метиленхлорида при добавлении 15,9 мл триэтиламина. Затем при охлаждении льдом прикапывают раствор 5,0 г хлорида фуран-3-карбоновой кислоты в 50 мл метпленхлорида. После этого реакционный раствор перемешивают еще 3 ч при комнатной температуре и обрабатывшот как в- примере 1. Получают 9,0 г гидрохлорнда.с т.пл. 227-228 С. Выход 62, пересчете на исходный продукт.

Пример 7. 8Метокск-1-метил- 2- (1-метилпиррол-2-карбонил)-аминометил -5-(2 -xлopфeнил)-1И-2,3 дигид5 po-t,4-бензодиазепин.

9,2 г 8-метокси-1метил-2-аминоме- тил-5-(2 -хлорфенил)1Н-2,З-дигидро- 1,4-бензодиазепина растворяют п 230 мл метиленхлорида и смешивают с 4,0 мл триэтиламина. Затем при охлаждении льдом прикапьтают раствор 4,0 г хлорида 1-метилпиррол-2карбонопой кислоты в 25 мл метиленхлорида. По окончании добавления сразу же пере- рабатывают способом, описанным в примере 1. Получают 2,4 г гидрохлорида,, который содержит 0,66 моль fljO, с т.пл. 178-225°С (с разл.). Выход17,7%.

Пример 8, 2-(Тиофен-2 кар- бонил)-аминометил15-фенил-1Н-2,3- дигидро-1,3-бензодиазепин.

9 г 2-аминометил-5-фенил-1Н-2,3- -дигидро-1,4-бензодиазепина (формула II) растворяют в 250 мл метиленхло- рида приГ добавлении 3,6 г триэтилами- на и при перемешивании и охлаждении капельным образом смешивают с раст- 5,2-Г хлорида тиофен-2-карбо- новой кислоты в 25 мл метиленхлорида Реакционный раствор перемешивают 2 ч при комнатной температуре и перераг батьюают как в примере 1. Получают 20 г масляного остатка, который хро- матографируют толуолом на 200 г алю- мин-ийоксида II. Во фракциях .получают требуемый целевой продукт и после упаривания толуола поглощают в 200 мл метиленхлорида. Метиленхло- ридньгй раствор перемешивают с 50 г глинозема, фильтруют и фильтрат упаривают В качестве остатка получают 14,2 г сырого продукта, который пе- рекристаллизовьшают из толуола. Получают 6,7 г основания с т,пл. 172- 174 С. Выход 49,3%.

Пример 9. 1-Мет1Ш-2-(тио- фен-2-карбонил)-К-метиламинометш1}- 5-фенил-1Н-2,З-дигидро-1,4 бензодиа- зепин.

7,6 г 1-метш1-2-(тиофен-2-карбо- нил)-аминометил -5-феНИЛ-1Н-2,З-дигидро-1 ,4-бензодиазегшна растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и при пе- ремепшвании и при комнатной температуре смешивают с 0,66 г гидрида натрия (80%-ного в- масле). Затем реакционную смесь охлаждают до и медленно смешивают с раствором 1,36 мл метилйодида в 10 мл тетрагидрофурана (время прикапывания около 30 мин). После этого реакционный раствор перемешивают 2 ч при , затем разбавляют с 10 мл ледяной воды, и таким количеством толуола, чтобы после добавления дальнейшей воды образовались две фазы. Органическую фазу несколько раз промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. После отгонки растворителя получают 7,5 г сырого продукта:,

Сырой продукт растворяют в 50 Мл осушенного эфира и смешивают с насыщенным раствором 7,8 г В,Ь-вИнной кислоты в этаноле.: ..Путем дальнейшего добавления эфира высаживают тертрат, который отфильтровывают и перекрис- таллизовьшают из этанола.

6

15

20

25

30

35

40

45

50

55

253430

Получают 9 г l-мeтил-2-f(тиoфeн- 2-кapбoнил)-N-мeтилaминoмeтил35-фe- ншI-1H-2,3-дигидpo-1 ,4-бензодиазе- пинтартрата х 0,4 моль этанола с т.гш. 110-125 С. Выход 79,6%.

Пример 10. 1-Метил-2- (тио- фен-2-карОонил) -N-й-пропиламинометил - 5-фенил-1Н-2,3-дигидробензодиазепин.

8 г 1-метш1-2-пропиламинометил-5- д фенш1-1Н-2,З-дигидро-1,4-беизодиазе- пина растворяют в 150 мл метиленхлорида при добавлении 2,6 г триэтил- амина и при перемешивании и охлаждении льдом смешивают с раствором 3,8 г хлорида тиофен-2 карбоновой кислоты Б 20 мл метиленхлорида. Реакционный раствор перемешивают 2 ч при комнатной температуре, после чего промывают водой, 10%-ным раствором карбоната натрия и насьщенным раствором натрийхлорида. После сушки над сульфатом Натрия и фильтрации отгоняют растворитель. Остаток (9 г) смешивают в этаноле с 2 моль рацемической винной .кислоты и кристаллизуют из смеси этанол/эфир.

Получают 7 г основания, которое выкристаллизовано с 1,6 моль винной кислоты и 0,5 моль . Т.пл. t08- (с разл.). Бькод 64,8%. . .

Согласно способу, описанному в примерах , путем взаимодействия соответственно за 1ещенных 1-алкил-2- аминометил-8-фенил-1Н-2,3-дигидро- 1,4-бензодиазепинов формулы II с хлоридом тиофен-2-карбоиовой кислоты получают производные 1-алкил-2- Uтиo- фeн-2-кapбoнил)-aминoмeтилЗ-5-фeнил- 1 Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина

, 3

заместители в кольцах А и В, и Кд имеют указанные в табл. чения.

Выход целевых продуктов приведен- ньп: в табл. 1, колеблется в пределах в пересчете на исходный продукт II.

Путем взаимодействия соответственно замещенных 1-алкил-2-аминометш1-5- фенил-1 Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазе-- пинов формулы 11 с хлоридами тиофен- 3-карбоновой кислоты получают производные 1-алкил-2 Ктиофен-З-карбонил);- аминометил -5-фен ил-1 Н-2,3-дигидро- 1,4-бензодиазепина общей формулы 1,

где, Rj -H замес1;ители в О

общей 1, где R.

R, R,

1 знакольцах А и Б, R занные в табл. 2

.7

, Rj и R значения.

1253430

8

Выход конечных продуктов 1, указанных в табл. 2, составляет 25-85% в пересчете на исходное соединение 11,

Путем взаимодействия соответственно замещенных 1-метил-2-аминометил- 5-фенил-1Н-2,З-дигидро-1,4-бензодиа зепинов II с хлоридами фуран- 2-карбоновой кислоты получают производные 1-метил-2-(фуран-2-карбо- нил)-аминометш1 -5-фенил-1Н-2,З-дигидро-1,4-бензодиазепина общей формулы 1,где R - метил; Кд - Н;

R ТГ .irHtf.a заместители в кольцах

О

А и в и RI имеют значения, приведенных в табл. 3.

Выход конечных продуктов I представленных в табл. 3, составляет 35- 755J в пересчете на исходное соединение II.

Путем взаимодействия соответствен- . но замещенных 1-алкил-2-амино-метш1- 5-фенил-1Н-2JЗ-дигидро-1,4-бензоди- азепинов формулы II с хлоридами фу- ран-3-карбоновой кислоты получают производные 1-метил-2-(фуран-3-кар- бонил)-аминометил -5-фeнил-1H-2,3- диrидpo-1J4-бeнзoдиaзeшIнa общей

формулы I, где R3 fr

О

местители в кольцах А и В и R , Е и R имеют приведенные в табл. 4 значения.

Выход конечных продуктов I, ука- saHHbix в табл. 4, составляет 40-80% в пересчете на исходные соединения формулы II.

Путем взаимодействия соответственно замещенных 7-метил-2-аминометил- 5-фенш1-tН-2,З-дигидро-1,4-бензодиа- зепинов формулы II с хлоридами пир- рол-2-карбоновой кислоты получают производные 1-мет т-2- (К -2-карбо- нил)-аминометил -5-фенил-1Н-2,З-дигидро- 1 ,4-бензодиазешша общей фор- мулы I, где R, - метил, R Н, а заместители в кольцах А и В и Н имеют указанные в табл. 5 значения.

Выход конечных продуктов Г, приведенных в табл. 5, составляет 35- .60% в пересчете на исходные соединения II.

Путем взаимодействия соотве Г ствен- но замещенных 1-метил-2-анинометйлимеют ука- 5-фенил-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиа зепинов формулы II с соответствующими хлоридами пиридинкарбоковой кислоты получают производные 1-метил- 5 2- (пиридинкарбониламинометил) -5-фе- нил-1Н-2,3-дигидр о-1,4-бе Н 3 одиаз епи- на общей фор.ччлы I, где - метил; Rj - Н, а заместители в кольцах А и В и группа RjCO имеют значения, пред- 10 ставленные в табл. 6.

Выход конечных продуктов I, указанных в табл. 6, составляет 20-60%.. в пересчете на исходные соединения Я.

15 Получение исходных продуктов для примера 1.

202 г NJ-бензол-К -метнл-М -фенил- 2-ГИДРОКСИ-1,3-диа шнопропана кипятят в 1000 мл фосфороксидхлорпда в тече20 ние 2,5 ч с обратной флегмой. Затем отгоняют избыточный фосфоро.кспдхдирид и остаток поглощают хлороформом (1000 мл). Хлороформенньш раствор перемешивают со 1000 мл смеси лед/во25 да, органическ то фазу отделяют .и промывают от 5 до 6 раз .водой по 200 мл. Затем органическую фазу встряхивают в делительной воронке с 1200 мл натриевой щелочи (20%) и после этого промы-.

30 вают водой до нейтральности.Затем

хло роформную фазу сушат и обесцзечи- . вают путем добавления сульфата натрия и У-глинозема (алюминийоксид Giul i- ni). После фильтрации раствор упа- ривают.

68,4 г полученной циклизованной смеси из 1-метил-2-хлормет11л-5 фенят1- 1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина и

40 1-метил-3-хлор-6-фензш-1,2,3,4-тетра- гидробензодиазепина нагревают с 47,2 г азида натрия в 450 мл днметнлформами- да в течение 4 ч до 100°С, После этого диметилформамид отгоняют в вакууме

45 и остаток распределяют между 300 мл толуола и 200 мл воды. Органическую фазу отделяют, промывают 10%-ным раствором поваренной соли, cjinaT над сульфатом натрия и фильтруют. Затем

50 отгоняют растворитель (сырой продукт 56,1 г).

Остаток рас-творяют в эфире и ,сме- пшвают с насыщенныъ раствором хлорис- 55 того водорода в зфире. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси аце- тон/изопропанол. Получают 36,7 г гид

8

Выход конечных продуктов I, указанных в табл. 6, составляет 20-60%.. в пересчете на исходные соединения Я.

5 Получение исходных продуктов для примера 1.

202 г NJ-бензол-К -метнл-М -фенил- 2-ГИДРОКСИ-1,3-диа шнопропана кипятят в 1000 мл фосфороксидхлорпда в тече0 ние 2,5 ч с обратной флегмой. Затем отгоняют избыточный фосфоро.кспдхдирид и остаток поглощают хлороформом (1000 мл). Хлороформенньш раствор перемешивают со 1000 мл смеси лед/во5 да, органическ то фазу отделяют .и промывают от 5 до 6 раз .водой по 200 мл. Затем органическую фазу встряхивают в делительной воронке с 1200 мл натриевой щелочи (20%) и после этого промы-.

0 вают водой до нейтральности.Затем

хло роформную фазу сушат и обесцзечи- . вают путем добавления сульфата натрия и У-глинозема (алюминийоксид Giul i- ni). После фильтрации раствор упа- ривают.

68,4 г полученной циклизованной смеси из 1-метил-2-хлормет11л-5 фенят1- 1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина и

0 1-метил-3-хлор-6-фензш-1,2,3,4-тетра- гидробензодиазепина нагревают с 47,2 г азида натрия в 450 мл днметнлформами- да в течение 4 ч до 100°С, После этого диметилформамид отгоняют в вакууме

5 и остаток распределяют между 300 мл толуола и 200 мл воды. Органическую фазу отделяют, промывают 10%-ным раствором поваренной соли, cjinaT над сульфатом натрия и фильтруют. Затем

0 отгоняют растворитель (сырой продукт 56,1 г).

Остаток рас-творяют в эфире и ,сме- пшвают с насыщенныъ раствором хлорис- 5 того водорода в зфире. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси аце- тон/изопропанол. Получают 36,7 г гидрохлорида 1-метил-2-ацидометил-5-фе- нил-1Н-2,3-дигидро-1,4-6ензодиазепи- на с т.пл. 181-183 С.

21,7 г гидрохлорида 1-метил-2-ази дометил-5-фенил-1Н-2,3-дигидро-1,4- бензодиазепина растворяют в 325 мл метанола- и после добавления 9,5 мл триэтаноламина смешивают с 13,5 мл гидразингидрата. Затем реакционный раствор при комнатной температуре порционно при перемешивании смешивают с 10 г никеля Ренея (добавку никеля Ренея заканчивают через 3 ч), Реакционную смесь перемешивают еще 1 ч, затем отф1шьтровьгоают никель Ренея, фильтрат упаривают в вакууме, поглощают в метиленхлориде и промывают водой и 10%-ным раствором поваренной соли. Затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильт- 20 jРассматриваются как защищенные проруют и упаривают. Получают 17,1 г 1- метш1-2-амшюмети:Л-5-фрнил-1Н- 2,3- дигидро-1,4-бензодиазепина, дигидро- хлорид которого имеет т.пл. 209-213 С. , Полученные соединения обладают обезвоживаюпщм действием, которое было изучено с применением двух фар- макологически стандартных методов - теста теплового облучения на мьпиах и белого теста артрита на крысах.

.Определение максимальной токсичной дозы.

Трем мышам-самцам весом 20-25 г peros вводят максимальные дозы в 300 мг/кг тестового вещества и в течение 3ч устанавливают за ними тщательное наблюдение для определения симптомов токсикации. Через 24 ч после применения регистрируют все симптомы и случаи смерти. Наблюдают и регистрируют сопутствующие симптомы. Тестовые вещества, смотря по растворимости в воде, получают либо как водные растворы, либо как суспензии, без пр1шенения растворителей. Чтобы тестовое вещество было в виде стабильной суспензии, добавляют каплю Tween-80 и механически гомогенизируют смесь. Если наблюдается смерть или токсичный симптом, последующим мышам вводят уменьшенные дозы, до прекращения появления токсичных сим- пто,мов. Самые низкие, дозы, которые вызьюают токсические симпто.мы, принимаются за минимальные токсичные дозы

Болевой тест артрита на крысах.

Крыс-самцов рода OFA весом 160- 180 г анестезируют 20 мг/кг внутри

s

брюшинно пентобарбиталитрия и внутри- кожно в левую заднюю лапу инъецируют с 0,1 мл суспензии в Mycobacteri- urn Snugmue (Si 043) в жидком парафине (0,6 мг Mycobact/0,1 мл масла). Через 14 дней, когда в правой задней лапе развивается выраженный вторичный артрит, изучают действие тестовых веществ. За 30 мин до применения тестовых вещеся-в проводят контрольное измерение для чего трижды сгибают голеностопный сустав правой задней лапы и считают число издаваемых звуков. Крысы, которые не реагируют, отсортировывают. Через 3 ч после орального введения тестовых веществ процедуру сгибания повторяют. Животные, которые издают звук только однажды или вообще не подают звутив болей. Для определения каждой дозы применяют 9-20 крыс. РД- (95% достоверная область), определенная по методу Litchfild и Wilcaxoh (1949 г.), обозначается как доза, которая производит защиту у 50% обработанных животных.

Тест теплового облучения на мьш11а:{. Применяют кормленных самцов и самок мышей весом 16-25 г. За 30 мин перед обработкой тестовым веществом каждую мьш1ь отдельно сажают в цилиндрический сосуд так, чтобы она не могла поворачиваться и двигаться вперед. Ее хвост извлекают, из сосуда и помещают в узкий желоб. Определенную точку хвоста каждого животного (примерно 35 мм удаления от корня хвоста) подвергают тепловому облучению лампы известной силы и температуры, которая находится непосредственно под хвостом. Время в секундах, за которое мьш1ь убирает хвост из светового потока, определяют дважды: один раз за 30 и один раз за 15 мин до подкожного введения тестового вещества (10 мг/кг), Мьш1ей, время реакции.ко- торьрс отклоняется более чем на 25% исключают. Время реакции изменяют вновь через 15 и 30 мин после обработки, и протяженность.вренени реакции на более чем 75% от среднего значения до обработки той же мыши рассматривают как обезболивающий эффект. РДдд (95% достоверная область).каждого тестового вещества оценивают через 30 мин посл введения по Litchfild и Wilcoxor,

11

Полученные данные представлены в табл. 7.

Формула изобретения

Способ получения 2-ациламинометил- 1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиаз епинов щей формулы I:

R2 1 /СН2-К

.к-си

К

/СН2

C-R-1

II о

R, - атом водорода i-ши низший алкилрадйкал;Rj - атом водорода, низший алкил

или низший, алкенил-рэдикал; R, - группа общей формулы

-FTRtt . .

J

N

де R

N

I

R5

R

j - атом водорода или G -Сл-алкил;

- атом водорода, галоид, предпочтительно хлор или бром.

35

низший алкил, низший алкокси при температуре от -30 С до +50 С

-

125343012

С-атома фенильного кольца связаны между собой через метилендиоксигруппу;

кольцо В не замещено или 1-3-кратно замещено заместителями, выбранными из группы, включающей низптй алкшт, низший алкокси, галоид или трифтор- метилрадикал,

или их солей присоединения кислот, отличающийся тем, что, амин общей формулы IX:

10

CH2-1SIH-R2

где A,B,R и RJ имеют указанные значения ,

или его соль присоедтгения кислоты подвергают взанмодействшо с карбоно- вой кислотой или ее реакционноспособ- ным производным общей формулы III:

вз-сс :

Т

где RJ имеет указанные значенияj

3f-гидрокси, галоген, низкомоле- кулярная алкоксигруппа или , где Z - низкомолекулярная, алкокси-- группа, 3 инертном органическом растворителе

при температуре от -30 С до +50 С

или нитрораднкал; Eg - С -С -алкил; кольцо А не замещено или замещено одним двумя заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, низший- алкокси, низший алкилтио, галоид, нитрорадикал или два соседних

при нормальном давлении, в.случав необходимости целевой продукт, 1 де RJ - водород, алк1шируют шиг ueaai-ie- щенное кольцо А нитруют, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли присоединения кислоты.

Т а б 4Г1 м ц а 1

J9

1253430

20 Продолжение табл, 2

29

1253430

30 Продолжение табл. 7

Редактор Н. Егорова

Составитель Г. Коннова

Техред ВWКадар . Корректор М.Максимншинец

Заказ 4635/60Тираж 379Подписное

ВНИИ1Ш Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, , Ра тпская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Изобретение относится к классу замещенных 1,4-бензодиазепинов, в частности веществ общей формулы 1: 0-СбН(А) / С СбН5(В)-И NBt-CH-CH сн.2-Ш2-аоьнз. где R П, низший алкил; R, Н, низший алкенил; :i: %;iu3-R b, . R н, CI, Щ Вг, низший алкил, низший ал- кокснл, NOj ; R Н, ,- алккл; R С -С -алкил; кольцо А не замещено или замещено одним-двумя радикалами группы низший алкил, низший алкоксил, низший алкил- тио, галоид, N0 или два соседних С-атома кольца А связаны метилендиок- сидной группой; кольцо В не замещено или замещено одним-тремя радикалами группы низший алкил, низший алкоксил, галоид и CF, ; или их солей, которые обладают аналь- гетической активностью. Для вырвле- ния биологической активности синтезированы новые соединения общей формулы 1 на основе реакции между соответствующим амином или его соли и карбоновой кислоты или ее галогенан- гидридом, или сложным эфиром. Процесс ведут нрн температуре от -30 до в среде инертного органического растворителя. При необходимости полученное вещество, где Rj Н, алкилируют или кольцо А нитруюто Выход 60-76%. Вещества кристаллические, т.пл. в пределах 1tO-280 C для гидрохлоридов. 7 табл. СО е IN СЛ СО Й&ь со