где Ri имеет зкачэния, указанные в общей формуле 1дая R;, за исключением оксигруппы;
RI , А или Rj-A имеют значения;, указанные в общей формуле 1 для RI , А или Rj-А,
или соль этого соединения подвергают взаимодействию с магнийоргаиическим соединением общей формулы
где На - бром или йод;
кольцо С может быть замещено, как указано для общей формулы I,
или с щелочноорганическим или кадмийорганическим фенильным соединением, фенильное кольцо которого может быть аналогично замещено. В соответствующем случае полученный продукт реакщш общей формулы
CH-BI la.
где Rj - моноарилметокси- шш диарилметоксигруппа;
R} и А имеют указанные выще значения;
кольца В и С могут быть замещены, как указано для общей формулы I,
подвергают расщеплению с образованием соединения общей формулы 1, где Rj - оксигруппа, В соответствующем случае соединение общей формулы Та или 1 переводят в соль неорганической шш органической кислоты.
Взаимодействие соединений общих формул Г1 и III целесообразно осуществлять в среде подходящего орга1шческого растворителя при 20-100°С.
Соединение общей формулы Та переводят в соединение общей формулы Т с помощью галогеноводородкых кислот.
Исходные вещества общей формулы 1 являются новыми соедянеютями. Их получают взаимодействием лактамов общей формулы
где RI имеет значения, указанные для общей формулы 1;
X - аминогруппа, атом хлора, метиламияо-, метилтио- или метоксигруппа;
кольцо в может быть замещено, как указано выше, с шдразидам общей форгиулы
Ri-A-CO-NH-NHa 5(
где А имеет значение, указанное для общей формулы Т;
Кг имеет значения, приведенные для общей формулы II, или Ra-А имеет значение, указанное в общей формуле Г для .
Реакцию осуществляют в среде инертного органического растворителя при 80-180° С в течгшзе 1-24 час.
П р и м е р 1. а) 10,5 г (0,05 моль) 2- акашо - 3,4
-днгидро 7 - хлор - 5Н - 1,4 - бензодиазепин - 5 она и 9,9 г (0,055 моль) гидразида бензилоксиуксусной кислоты в 100 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты нагревают 4час до 140°С. Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток распределяют между хлористым метиленом и водой, органическую фазу промьшают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси эталацетат - петролейный эфир (т.кип. 40-65°С). Получают 1 - (бензилоксиметил) - 4,5 -днгидро - 8 - хлор - 6Н - S - триазоло - (4,3-а) (1,4)-бензодаазепин 6 - он, т.пл. 157-159° С.
Аналогично получают:
из гидразида п - метоксибензилоксмуксусной
кислоты - 1 - {(п - метоксибелзилокси) - метил -4,5 - дигидро - 8 - хлор - 6Н - S - триазоло - (4,3 - а)
(1,4) - бензодиазепин - 6 - он; из гидразнда
метоксиуксусной кислоты 1 - (метоксиметил) - 4,5-дигидро - 8 - хлор - 6Н - S - триазоло - (4,3 - а)
(1,4) - бсизодиазенин - 6 - он; из гидразида
этоксиуксусной кислоты 1 - (этоксиметил) - 4,5 дигидро - 8 - хлор - 6Н - S - триазоло - (4,3 - а)
(1,4) - бензодиазепин - 6 - он; из гидразида 3 зтоксипропионовой кислоты I - (2 - зтоксиатил) -4,5 - дигкдро - 8 - хлор - 6Н - S - триазоло - (4,3 -.а)
(1,4) - бензодназепин - 6 - он; из гидраэила 3 бензилоксипропионовой кислоты I (2 - беизилоксиэтил) - 4,5 - дигидро - 8 - хлор - 6Н - S -триазоло - (4,3 - а) (Ь4) - 6еизоД11азегти т - 6 - он.
Аналогично взаимодействием г (0,05 моль) 2 - амипо - 3,4 - дагидро - 5ii - 1,4 - б-:-и: оциа:;011и | 5 - она с 5,9 г (0,05Я моль) гидраэнда П 1иилчкч:; уксусной ки-слоты 11олу а от J - (бетилоксимеп;.. . 4.S дигадр - 6Н S - триаяоло - (4Л (1,4)-бекзодиазепин - 6 - он.
5) К ккттяигему растзору 1,11 г (0,005 моль) 1
(бзнзилоксимета ;) - 4,5 - дилтл.го -S - триазоло - (4,3 - г) (J,4) - бензою.азгпин 6 она в 80 мл бензола добавляют при перемешивании ,82 г (0,005 моль) fipo mnnro фекялмапшя в 4 мп эфира, Полученную взвесь кипятят i час, затем реакционную смесь охлаждает и распределяют меж,ду этилацетатом и водой. Органическую фязу промьшают касытденным раствором хлорида «.aipJiH и упаривают. Остаток хпоматографир тот на скликагеле при помопр смеси зталаютат - иэопропаноп (7:1). Сырой проте/кт (Rf 0,56 в смеси зг/итацетат йзопропансл, 7:2) перекристрлниэовьшают из смеси этилацетат пгтролейньй. эфир, .ют i -(бензилоксимсгил) - б - фенил - 8 - хлор - 4F. - S л-риязоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодиазетп-ш - 6 - он, тлл. 162-164 С.
Анзлоге010 получают ряд соединеккй, заменяя i - (бен:чйлока|метил) - 4,5 - т1гадро - 8 - хлор 611 - S - триаэоло - (4,3 - а) (1,4) бснзодиазеШШ6 - он нижетеазаиньи-ли веществами з количестве 0,005 моль. Продукты перекристаллизовывшот из этиладетат - петролейный зфир (т.кип. 40-65°С). Например, получают: из. 1 - (п -метоксибензилокси) - метал 4,5 - дитидро - 8 -хлор - 6Н - S - триазоло - (4,3 - а - (1,4) -бензодиазепин - 6 - она 1- i (п - метокснбеизилокси) - метил - 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - S -триазоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодиазепин, т.пл. 157-159°С; из 1 - (метоксимет-ил) - 4,5 - дигидро-8 - хлор - 6Н - S - триазоло - (4,3 - а) (1,4) -бензодиазепик - 6 - она 1 - (метоксиметил) - 6 -фенил - 8 - хлор - 4И. - S - триазоло - (4,3 - а) (,4)-бензодиазепнн, т.пл. 185--191°С; из 1 - (зтоксимегал) - 4,5 - даггидро - 8 - хлор - 6Н - S - триазоло-(4,3 - а) , (1,4)-бензодиазелУ Ц - 6 - она 1 -(этоксиметал) - 6 - фегшл - 8 - хлор - 41 - S -триазоло - (4,3 - а) (1,4) - беизодиазепи.н, т.пл.
161-165° С; из 1 - (2 - этоксиэгап) - 4,5 - дигидро -8 - хлор - 6Н - S - триазоло - (4,3 - а) (1,4) -бензодиазепин - 6 - она 1 - (2 - зтокси;)тил) - 6 -фенил - 8 - хлор - 4И- S- триазоло (4,3 - а) (1,4) -бензодаазепин, т.пл. 128-132С; из 1 - (2- осдзилоксиэтил) - 4,5 - дигидро - 8 « хлор - 6Н - S -триазоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодиазепик - 6 - она 1-(2 - беиашюксиэтил) - 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - S.,- (риа1яоло - (4,3 а) (1,4) - бензодиазенин, т.пл.
115-117 °С; из 1 - (бензилоксиметил) - 4,5 д.игидро - 6Н - S - триазо.чо - (4,3 - а) (1,4) -бензогщазепил - 6 - ряа 1 - (боизилоксиметил) - 6 .iiiUi - 4Н - S - фиазоло - (4,3 - а) (1,4), -бонзодиазепин, т.ил. 167-168 С.
Ясход1и,1е вещества КЯ примера ta получают с.11елую1Ш1м o6pa3orsi.
К pacuiOpy 40 г (0.201 моль) ( - хлор - 411 - ЗЛ
-беизоксазип - 2,4 - (111) - шюла и 40 г (0,398 моль) Гриз1н;1ам11иа .в 600 мл uupiijtuHa добавляют 3 г (0,20 МОП1)) ам,.шоиетсни.рилбил-ул(-фата и civificb нйгревг от 3 час до 80 покк гс зако штся Еычепгкке друок с: углерод. Зитем реакшюнную массу распределяют между хлорксть м метщгеком к зогюй, Да, «рганическуэт фазу О1.деляк1т. промывают нясыц.еняым растзором хлорида натрня. высуисвают над сульфатом магти-гя и вьтар Е лот, Остаток растворяют т. смеси этилапетат - метано.л (9: Р н рчствор фклырушт на колонке с окч.сью алю 5Н1шя. Ф :льтрат теаризакт, а остаток перекрист лпйзовыв.ют из смеси эталздетйт - пйтрслейяый фир, Л.о.туччшт 2 - амкно - 5 -хлор - - (циаиометил) - бянзаг/глД; т-г.л. 15 4-15 5° С.
5Акалогачно поллчают 2 - алоню - N - (цианомз-жл) 6sH3ajvn-m, при использоваяик 2Н - 3,1 6ензокса« И .. 2,4 (1Н) - диода.
К 1,92 г (0;08 моль) гядрида натрия а виде взвеси )н ,11нгераль;-;эм масле 5 2СО мл
0 абсолютного тетоагидрофуранй п5икалгза, за 20 мак раствор 1 i .0 г (0,05 моль) 2 - - 5 -хлор Ч - (,) - бензамид в 70 MIT абсолюткого тетрпгидрофурана. Затем реакдионпуи; смесь кил.ятят 2 час, после чего в течет е 1 час
5 керемеиошают при температ;/ре. Избыток гидрида натрия разлагают этанолом, регкшго й1;::;о смесь упаратзагот, а остаток пергкристаллизовьшагот из смеси этанол - этилацетат. Получают 2 - амино - 3,4 - дигадро - 7 - хлор - 5Н - 1,4 0 -бензодлазелин - 5 - он, т.шь 269-270°С.
Аиалогишю получают 2 - амино - 3.4 - дигидро -5Н - 1,4 .- бензодаазепик - 5 - он, т.шь 235° С,
используя 2 - амино - N - (цианометил) - бензамид.
II р и м е р 2. Аналогично примеру 16 из 1,92 г
5 (0,005 моль) 1 - (п - метоксибензилокси) - метил - 4,5 - дигидро - 8 - хлор - 6Н - S - триазоло (4,3 - а) (1,4) . бензош-изегшн - 6 - она в 80мл бензола взаимодействием с растаором 2,0 г (0,005 моль) бромистого (о - фторфенил) - магния
в Ю мл эфира получают 1 - {(п - метоксибензилокси) - метил - 6 - (о - фторфеннл) - 8 - хлор - 4Н- S - триазоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодиазегаш, т.пл. 163,5--165°С (из смеси этиладетат - нетролейный эфир); с раствором 2,16 г (0,005 моль) бро мястого (о - хлорфенил) - магния в 10 мл лодучают 1 - (д - метоксибензилокси) - метил 6 - (о - хлорфенил) - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло -(4,3 - а) (1,4) - бешод азепин, т.пл. 200-203 С (из этилацетата).
П р и м е р 3. К раствору i ,77 г (0,005 моль) 1 -(бензплоксиме-шл) - 4,5 - ;ииидро - 9 - хлор - 611 -S - триазоло - (4.3 - а) (),4) - бензошизеиин - 6 она в 80 мл бензола добавляют 0,12 г (0,005 моль) П1арил.а натрия. Полученную взвесь переменишают
SS lOivmH при 20° С и зате.м добавляют к ней раствор 1 .Н2 г (0,005 молы бромистого фенилмаптя в 4 .ш эфира. Взвесь кипятят i час с обратным .холодильником, затем охлаждают и рас1шег1еляи)Т Me tCiy этиланетатом и водой. OpiaHUsccKyio ф|азу промывают liuciiiuieHHbiM водным раствором .хлорида .катрия и з аривают. Остаток хроматографируют на силикагеле аналогично примеру 16 при помоида смеси эталацетат - изолропанол (7:1). Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси зтиладетат петролейный эфир и -получают 1 - (бензилоксиметил) - 6 - фенил 8 хлор - 4Н - S - триазоло -(4,3 - а) (1,4) - бензодиазепин, т.пл. 162-164°С. Пример 4. а) Аналоги нр примеру 1а взаимодействием 10,5 г (0,05 моль) 2 - амино - 3,4-дигид)Х) - 7 - хлор - 5Н - 1,4 - бензолиазепин - 5 от с 6,44 г (0,055 моль) N,N диметилгляцингидразида получают 1 - (гхиметиламино) - метил - 4,5 -дигидро - 8 - хлор - 6Н - S - триазоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодиазепин - 6 - он, а с 7,97 г (0,055 моль) N,N - диэтилглицингидразида 1 - (диэтиламино) - метил - 4,5 - дигидро - 8 - хлор -6И - S - триазоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодиазепин -6 - он. б) Аналогично примеру 16 взаимодействием ,46г (0,005 моль) 1 - (диметиламинО) - метил -4,5 - дигидро - 8 - хлор - 6Н - S - триазоло - (4,3 -а) (1,4) - бензодиазепин - 6 - она в 80 мл бензола с раствором 1,82 г (0,005 моль) бромистого фенилмагния в 4 мл эфира получают 1 - ((диметиламино)-метил - 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло -(4,3 - а) .(1,4) - бензодиазепин, т.пл. 165-166°С (из смеси этилацетат - петролейный эфир); с раствором 2,0 г (0,005 моль) бромистого (о -фторфенил) - мапшяв 10 мл эфира - 1 - I (даметиламино) - метил - 6 - (о фторфенил) - 8 - хлор-4Н - S - триазоло - (4,.3 -а) (1,4) - бензодиазепин, т.пл. 143-144,5С (из смеси этилацетат - петролейный эфир); с раствором 2,16г (0,005 моль) бромистого (о - хлорфенил) - магния в 10 мл эфира - 1-(( диметиламино) - метил 6 - (о - хлорфенил) -8 - хлор - 4Н - S - триазоло - (4,3 - а) (1,4) -беизодиазепин, т.пл. 198-200° С (из смеси этилацетат - петролейный эфир). Аналогично прнмеру 16 взаимодействием 1,60 г (0,005 моль) 1 - {(диэтиламино) - метил - 8 -хлор - 4Н - S - тртазоло - (4,3 - а) (1,4) -бензодиазепин - 6 - она с раствором 1,82 г (0,005 моль) бромистого фенилмагния в 4мл эфира получают 1 - (диэтиламино) - метил - 6 -фенил - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло - (4,3 - а) (1,4) бензодиазепин, т.пл. 126-128° С (из смеси этилацетат - петролейный эфир). П р и м е р 5. а) Аналогично примеру la взаимодействием 10,5 г (0,05 моль) 2 - амино - 3,4-дигидро - 7 - хлор - 5Н - 1,4 - бензодиазепин - 5 -она с 8,91 г (0,055 моль) гидразида дизтоксиуксусной КИСЛ01Ы получают 1 - (диэтоксиметил) -4,5 - дигидро - 8 - хлор-бН - S - триазоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодиазепин - 6 - он. Также аналогично примеру 1а при взаимодействии 10,5 г (0,05 моль) 2 - амино - 3,4 -дигидро - 7 - хлор - 5Н - 1,4 - бензодиазепин - 5 -она с 7,32 г (0,055 моль) гидразида диметокси; уксусной кислоты получают 1 - (ди.метоксиметил)- 4,5 - дигидро - 8 - хлор - бН - S - триазоло - (4,3 -а) (1,4) - бегоодиазепин 6 - он. 6) Аналогишо примеру 16 взаимодействием 1,68 г (0,005 моль) 1 - (даэтоксимет1и1) - 4,5 i-дигидро - 8 - хлор - 6Н - S - триазоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодиазепин - 6 - она в 80мл бензола с раствором 1,82 г (0,005 моль) бромистого фенилмагния в 4 мл эфира получают 6 - фенил - 8 - хлор -4И - S - триазоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодиазепин -1 - кэрбоксальдегид - дизтилацеталь, т.пл. 133--135°С (из смеси лтилаиетат - эфир- петролейный эфир); с раствором 2,0 г (0,005 моль) бромистого (о - фторфенил) - магния в 10 мл эфира 6 -(о - фторфенил) - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло - (4,3- а) (1,4) - бензоллазепин - 1 - карбоксальдегид-диэтилацеталь, т.пл. 120-121 °С (из смеси этилацетат - петролейный эфир); с раствором 2,16 г (0,005 моль) бромистого (о - хлорфенил) - магния в 10 мл эфира - 6 - (о - хлорфенил) - 8 - хлор - 4Н -S- триазоло-(4,3 - а) (1,4) -бензодиазепин - 1 -карбоксальдегид- диэтилацеталь, т.пл. 120-121,5°С (из смеси этилацетат - петролейньш эфир). Также аналогично примеру 16 при взаимодействии 1,54 г (0,005 моль) 1 - (диметоксиметил). 4,5 - дигидро - 8 - хлор - 6Н - S - триазоло - (4,3 -а) (1,4) - бензодиазепин - 6 -она с раствором 1,2 г (0,005 моль) бромистого фенилмагния в 4 мл эфира получают 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - S- триазоло -(4,3 - а) (1,4) - бензодиазепин - 1 - карбоксальдегид - диметилацеталь, т.пл. 166-172° С (из смеси | этилацетат - петролейный эфир). Пример 6. 25 г1 - (бензилоксиметил) - 6 -фенил - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло - (4,3- а) (1,4) бензодиазепина растворяют в 200 мл ледяной уксусной кислоты и добавляют 170мл 48%-ной бромистоводородной кислоты. Смесь нагревают 90 мин до 80° С, затем охлаждают до 5°С, доводят концентрированным раствором едкого натра рН до 6, после чего добавляют воду и хлористый метилен. Далее органическую фазу отделяют, промьгеают ее насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в смеси этилацетат - метанол (9:1), раствор фильтруют через колонку со 150 г силикагеля и элюируют смесью этилацетат - метанол (9:1) - (7:3). Элюат упаривают, остаток кристаллизуют из смеси этилацетат - эфир. Получают 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - триазоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодиазешш - 1 - сяссиметил, т.пл, 210-211°Г. Аналогично, исходя из 5 т 1 - (бензилоксиметил) - 6 - фенил - 4Н - S - триазоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодиазегоша в 40мл ледяной уксусной кислоты и 35 мл 48%-ной водной бромистоводородной кислоты, полушют 6 - фенил - 4Н - S триазоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодиазепкн - 1 жсиметил, т.пл. 205-206 0 (из смеси этилацетат петролейный эфир). Пример 7. К раствору 3,0 г 1 - (п - , метоксибензилокси) - метил - 6 - фенил - 8 - хлорЦ 9 - 4Н - S - триазоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодиазепина в 30 мл ледяной уксусной кислоты при 25°С добавляют 24 мл 489&-НОЙ водной бромистоводородной кислоты. Реакционную смесь размеишвают 20 мин, затем нейтрализуют раствором едкого натра и экстрагируют хлористым метиленом. Далее органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетат - эфир петролейньш эфир. Получают 6 - фенил - 8 - хлор 4Н S триазоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодиазецин -1 - оксиметил, Т.Ш1. 209-211°С. Аналогично получают: из 3,23 г 1 - (п - метоксибензилокси) метил - 6 - (о - хлорфенил) - 8 - хлор - 4Н - S -триазоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодназепина (20°С, 55 мин) 6 - (о - хлорфенил) 8 хлор - 4Н - S -триазоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодиазепин 1 -оксиметил, т.пл. 235-237° С (из смеси этилацетат петролейньш эфир); из 3,12 г 1 - (п - метоксибензилокси) - метил - 6 - -(о - фторфенил) - 8 -хлор - 4Н - S - триазоло (4,3 - а) (1,4) -бензодиазепина (20°С, 15 мин) 6- (о- фторфенил)- 8 - хлор - 4Н - S - триазоло - (4,3 - а) (1,4)-бензодиазепин - 1 - оксиметип, т.пл. 195-197°С (из смеси этилацетат - петролейньш эфир). П р и м е р 8. К раствору 0,5 г 6 - фенил - 8 -хлор - 4Н - S - триазоло - (4,3 - а) (1,4) -бензодиазепин - 1 - окснметила в 1 мл метанола и 1 мл ацетона при 25° С добавляют 0,13 мл 70%-ной надхлорной кислоты. Смесь выдерживают 16 час при 0° С, вьшавпше кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовьтают из смеси метанол - ацетон. Полученный перхлорат 6 - фенил - 8 - хлор-4Н S триазоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодиазепин - 1 -оксиметила плавится при 247-250°С. Кристаллы содержат эквимолярное количество ацетона. Формула изобретения 1. Способ получения производных бензодиазепина общей формулы /H-RI 1 где RI - атом водорода или алкильная группа с 1-3 атомами углерода; А - алкиленовая группа с 1-3 атомами углерода; RJ - оксигруппа, алкоксигруппа с 1--6 атомами углерода, моно- или диарилметоксигруп5па, диалкиламино-, N алкиларалкиламино- или диаралкиламиногруппа, где алкилы1ые радикалы содержат 1-6 атомов углерода, а аралкильные - 7-9, пояиметилениминоостаток с 5-7-членным циклом или морфолиновый остаток, причем циклические остатки могут быть замещены низщими алкильными группами и содержа в итоге не более 10 атомов углерода, или Rj-A образует даалкилоксиметильную группу, алкоксиостатки которой содержат 1-4 атома углерода, или алкилендиоксиметильную группу с 3-6 атомами углерода; кольца В и С могут быть замещены галоидом до атомного номера 35, трифторметильными алкильными шш алкоксигруппами с 1-6 атомами углерода,. или их солей с неорганическими и органическими кислотами, отличающийся тем,что соединение общей формулы R -A-C if где Нз имеет значения, указанные в общей формуле I для R2, за исключением оксигруппы; RI,A или Rj-Аимеют значения,указанные в общей формуле Т для Rj, А или RI-А, или соль этого соединения подвергают взаимодействию с магнийорганическим соединением общей формулы Mj-Hai где Hal - бром или йод; кольцо С может быть замещено, как указано в общей формуле Г, или с щелочноорганическим кадмнйорганическим фенильным соединением, фешльное кольцо которого может быть аналогично замещено, и в соответствующем случае полученный продукт реакции общей формулы Ro-AСиI It .If-d. la И где Ri - моноарилметокси- или днарилметоксигруппа;R, и А имеют указанные выше значения; кольца В/ и С могут быть замещены, как указано в общей формуле Т,5 подвергают расщеплению с образованием соединения общей формулы Т, где Rj - оксигруппа, и в соответствующем случае соединение общей формулы Та или Г переводят в соль неорганической или органической кислоты. . 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что . 12 реакцию взаИ1« действня соединений общих фор мул II и ТП осуществляют nfn 20-100°С. Приоритет по пунктам и признакам; 29.02.72 по п.1 и пртзнаку: соединение общей формулы II подвергают взаимодействию с магнийорганическим соединением общей формулы 11 Г, а также по п.2. 08.05.72 по п.1 и прижаку: соединение общей формулы 11 подвергают взаимодействию с щелочноорганическим или кадмийорганнческим фенильнымсоединением.
