СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-(2-ОКСИФЕНОКСИМЕТИЛ)-1,2,4-ОКСАДИАЗОЛОВ Советский патент 1995 года по МПК C07D271/06 

Описание патента на изобретение SU1139129A1

Предлагается усовершенствованный способ получения ряда оксипроизводных феноксиметил-1,2,4-оксадиазолов общей формулы (I)
где R метил, этил, бензил, фенил, которые являются полупродуктами в синтезе биологически активных соединений, обладающих β и α-адренолитической активностью.

Известен способ получения соединений формулы I, заключающийся в том, что хлорметильные производные 1,2,4-оксадиазола общей формулы
где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с пирокатехином в присутствии основания (например, поташа), в среде органического растворителя, предпочтительно ацетона, при кипячении ( ≈60оС). Продолжительность процесса 10-12 ч (см. заявку N 3497401/04, 1982, прототип).

Схема способа-прототипа
CH2Cl
По этому способу соединения формулы I получают с выходом 53-66%
Однако он имеет ряд существенных недостатков:
использование токсичных исходных соединений, а именно 5-хлорметил-1,2,4-оксадиазолов, обладающих сильными лакриматорными свойствами;
неселективное образование целевого продукта (последний находится в реакционной смеси с побочным продуктом реакции продуктом диалкилирования, содержание которого достигает 30% что свидетельствует как о неселективности образования целевого продукта, так и о неэкономичном расходе исходного сырья, вследствие чего трудно выделить целевой продукт из реакционной смеси);
трудоемкость и длительность выделения целевого продукта (реакционную смесь после удаления растворителя упариванием в вакууме обрабатывают 2 н. раствором едкого натра, отфильтровывают осадок, промывают 2 н. раствором едкого натра и водой, щелочной раствор подкисляют до рН 2-3, отфильтровывают осадок, промывают водой до рН 7);
длительность синтеза (10-12 ч) без учета времени на стадии обработки и выделения.

Как указывалось выше, соединения формулы I являются ключевыми полупродуктами в синтезе производных 5-фенокси- метил-1,2,3-оксадиазола, обладающих одновременно β- и α-адренолитическим действием, причем одно из этих соединений, как установлено в результате дальнейших исследований, представляет интерес в качестве потенциального препарата для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

В связи с этим возникла необходимость разработки технологически приемлемого способа получения соединений формулы 1.

Целью изобретения является упрощение технологии процесса за счет замены токсичного сырья и улучшения условий труда.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения соединений формулы I, заключающимся в том, что лактон-1,4-бенздиоксин-2(3Н)-он формулы II
подвергают взаимодействию с амидоксимом общей формулы III
R-C где R метил, этил, бензил, фенил, в среде апротонного полярного растворителя при температуре 90-140оС.

Предпочтительно в качестве апротонного полярного растворителя использовать диметилсульфоксид или диоксан. Предпочтительно процесс проводить при температуре 100-105оС.

Целевой продукт выделяют путем обработки реакционной массы водой. Выход его составляет 57-75%
Схема способа
+ R-C
где R СН3, С2Н5, СН2С6Н5, С6Н5.

Продолжительность синтеза 1,5-5 ч.

Исходные соединения формул II и III описаны в литературе, они могут быть получены по одному из известных способов.

В качестве апротонного полярного растворителя используют, например, ацетонитрил, диметоксиэтан, диметилформамид, гексаметапол, предпочтительно применяют диоксан и диметилсульфоксид.

Процесс осуществляют при температуре 90-140оС, предпочтительно при 100-105оС.

Проведение процесса при температуре ниже 90оС приводит к увеличению продолжительности процесса и снижению выхода целевого продукта (см. пример 10). При температуре выше 140оС наблюдается осмоление реакционной массы, что приводит к снижению выхода и качества целевого продукта (см. пример 13).

Существенным отличием описываемого способа является использование лактона-1,4-бенздиоксин-2(3Н)-она и амидоксима в качестве исходного сырья для синтеза 1,2,4-оксадиазолов, взаимодействие которых осуществляется в среде апротонного поляр- ного растворителя в указанном температурном интервале.

Следует отметить, что до настоящего времени известные способы получения производных 1,2,4-оксадиазола (к ряду которых относятся и описываемые соединения), основанные на построении оксадиазольного цикла, осуществляли на основе взаимодействия амидоксимов с производными кислот, такими как хлорангидриды, ангидриды, эфиры, амиды и другие.

Эта конденсация протекает или в среде апротонных неполярных растворителей, таких как толуол, ксилолы, при кипячении с азеотропной отгонкой воды, или без растворителя в расплаве.

Впервые для синтеза производных 1,2,4-оксадиазола, основанного также на построении оксадиазольного цикла, предлагается использовать лактон-1,4-бенздиоксин-2(3Н)-он в качестве исходного сырья и проводить реакцию конденсации в среде апротонного полярного растворителя.

П р и м е р 1. Получение 3-метил-5-(2-оксифеноксиметил) -1,2,4-оксадиазола (формулы I, где R= CH3, растворитель диоксан, Т 100-101оС, τ= 3 ч, выход 75%).

Смесь 4,5 г (0,03 моль) лактона формулы II, 2,2 г (0,03 моль) ацетамидоксима в 45 мл диоксана кипятят ( ≈100оС) с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в 150 мл воды, отфильтровывают выпавший осадок.

Получают 4,6 г (75%) 3-метил-5-(2-оксифеноксиметил) -1,2,4-оксадиазола, т. пл. 53-55оС, хроматографически чистого. Пере- кристаллизовывают из гексана, т. пл. 59-60оС. Продукт идентичен по хроматографической подвижности, температуре плавления и ИК-спектру образцу, полученному по способу-прототипу.

П р и м е р 2. Получение 3-бензил-5-(2-оксифеноксиметил) -1,2,4-оксадиазола (формулы I, где R СН2С6Н5, τ= 4 ч, выход 64%).

В условиях примера 1 из 1,5 г (0,01 моль) фенилацетамидоксима, 1,5 г (0,01 моль) лактона в течение 4 ч получают 1,8 г (64%) 3-бензил-5-(2-оксифеноксиметил)-1,2,4-оксадиазола, т.пл. 81-82оС (гексан).

П р и м е р 3. Получение 3-этил-5-(2-оксифеноксиметил) -1,2,4-оксадиазола (формулы I, где R С2Н5; τ= 4 ч, выход 57%).

Аналогично в условиях примера 1 из 4 г (0,027 моль) лактона, 2,5 г (0,028 моль) пропиониламидоксима в течение 4 ч получают 3,4 г (57% считая на лактон формулы II) 3-этил-5-(2-оксифеноксиметил) -1,2,4-оксадиазола, т.пл. 50-51оС (гексан).

П р и м е р 4. Получение 3-фенил-5-(2-оксифеноксиметил) -1,2,4-оксадиазола (формулы I, где R С6Н5, τ= 5 ч, выход 60%).

Аналогично из 5,6 г (0,037 моль) лактона, 5 г (0,037 моль) бензамидоксима в течение 5 ч получают 6 г (60%) 3-фенил-5-(2-оксифеноксиметил)-1,2,4-оксадиазола, т.пл. 70-71оС (гептан).

Примеры 5-13, приведенные в таблице, иллюстрируют способ получения соединений 1 в различных условиях при эквимолярных количествах исходных соединений формул II и III.

Использование описываемого способа получения известных соединений формулы I позволяет
заменить токсичное исходное сырье -5-хлорметил-1,2,4-оксадиазолы, являющиеся сильными лакриматорами, на лактон и амидоксимы, которые этими свойствами не обладают;
упростить процесс, а именно сократить расход исходного сырья;
повысить селективность процесса;
исключить трудоемкую многостадийную кислотно-щелочную обработку реакционной смеси с целью выделения целевого продукта;
сократить продолжительность процесса (в описываемом способе процесс осуществляется за 1,5-5 ч, в прототипе за 10-12 ч без выделения целевого продукта);
улучшить условия труда путем исключения из процесса высокотоксичных веществ.

Похожие патенты SU1139129A1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ОКСАДИАЗОЛАЛКИЛПУРИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (ЕГО ВАРИАНТЫ) 1987
  • Деже Карбонитш[Hu]
  • Эмиль Минкер[Hu]
  • Золтан Варгаи[Hu]
  • Гергели Хейа[Hu]
  • Габор Ковач[Hu]
  • Агнеш Готтшеген[Hu]
  • Шандор Антуш[Hu]
  • Шандор Вираг[Hu]
  • Андреа Болеховски[Hu]
  • Иене Мартон[Hu]
  • Каталин Мармароши[Hu]
  • Лоранд Дебрецени[Hu]
  • Ласло Тардош[Hu]
  • Петер Кермеци[Hu]
  • Вера Гергели[Hu]
  • Габор Хорват[Hu]
RU2007404C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛ 1,2,4-ОКСАДИАЗОЛ-5-КАРБОКСИЛАТОВ 2012
  • Кофанов Евгений Романович
  • Байков Сергей Валентинович
  • Воронова Алиса Андреевна
RU2512293C1
Способ получения замещенных хлоридов 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия 2017
  • Кошевенко Анастасия Сергеевна
  • Юсковец Валерий Николаевич
  • Чернов Никита Максимович
  • Ксенофонтова Галина Владимировна
  • Яковлев Игорь Павлович
RU2637926C1
Способ получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент 2020
  • Сиднева Вера Владимировна
  • Кофанов Евгений Романович
  • Тарасенко Марина Владимировна
  • Реут Кира Васильевна
RU2754735C1
Способ получения 3-амино- 2-пиразолиновых производных или их солей 1970
  • Дешо Корбоните
  • Кальман Харсани
  • Эржебет Мольнар
  • Кальман Такаш
  • Гергели Хея
  • Янош Боднар
  • Иштван Бодроги
  • Юдит Эроди
SU470959A3
Способ получения производных 1,2,4-оксадиазола (его вариант) 1979
  • Эрих Шмидт
  • Фридрих Арндт
SU969162A3
ГИДРОХЛОРИДЫ ПРОИЗВОДНЫХ 5-ФЕНОКСИМЕТИЛ-1,2,4-ОКСАДИАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ β И a -АДРЕНОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1982
  • Соколов С.Д.
  • Виноградова С.М.
  • Азаревич О.Г.
  • Берг М.В.
  • Машковский М.Д.
  • Южаков С.Д.
  • Морозов А.В.
SU1132505A1
НОВЫЕ 1-β-D-РИБОФУРАНОЗИЛ-3-(5-ЗАМЕЩЕННЫЕ-1,2,4-ОКСАДИАЗОЛ-3-ИЛ)-1,2,4-ТРИАЗОЛЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМИ СВОЙСТВАМИ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2016
  • Чудинов Михаил Васильевич
  • Журило Николай Ильич
  • Матвеев Андрей Валерьевич
RU2629360C1
ЗАМЕЩЕННЫЕ ХЛОРИДЫ 2-[(1Z)-1-(3,5-ДИАРИЛ-1,3,4-ТИАДИАЗОЛ-2(3H)-ИЛИДЕН)МЕТИЛ]-3,5-ДИАРИЛ-1,3,4-ТИАДИАЗОЛ-3-ИЯ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2014
  • Юсковец Валерий Николаевич
  • Кошевенко Анастасия Сергеевна
  • Яковлев Игорь Павлович
  • Ананьева Елена Петровна
  • Семакова Тамара Леонидовна
RU2571102C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АМИНО-3-[N-АЦИЛ-N-АЛКИЛАМИНО]-1-ФЕНИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛОВ И 5-АМИНО-3-[N-СУЛЬФОНИЛ-N-АЛКИЛАМИНО]-1-ФЕНИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛОВ 2004
  • Чернышев Виктор Михайлович
  • Ракитов Виктор Александрович
  • Блинов Виталий Владимирович
  • Земляков Николай Дмитриевич
  • Таранушич Виталий Андреевич
RU2270195C1

Иллюстрации к изобретению SU 1 139 129 A1

Формула изобретения SU 1 139 129 A1

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-(2-ОКСИФЕНОКСИМЕТИЛ)-1,2,4-ОКСАДИАЗОЛОВ общей фомулы

где R метил, этил, бензил, фенил,
отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса, лактон-1,4-бенздиоксин-2(3Н)-он формулы

подвергают взаимодействию с амидоксимом общей формулы

где R имеет указанные значения,
в среде апротонного полярного растворителя при 90 140oС.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве апротонного полярного растворителя используют диметилсульфоксид или диоксан. 3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что процесс проводят при 100 - 105oС.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1995 года SU1139129A1

Palazzo G., Javella M., Strami G., Siloestrini B
Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
J
Med
Pharm
Shem., 1964, v.4, р.351.

SU 1 139 129 A1

Авторы

Соколов С.Д.

Виноградова С.М.

Азаревич О.Г.

Даты

1995-05-10Публикация

1983-10-28Подача