Способ получения 3-амино- 2-пиразолиновых производных или их солей Советский патент 1975 года по МПК C07D49/10 

В качестве значений для R, в общей формуле I, когда они обозначают алкильную группу, имеются в виду прямые или разветвленные алкильные группы, имеюш,ие 1-7 углеродных атомов (например, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил). Алкильные группы могут иметь один или более заместителей - атом галогена (например, хлор или бром), амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро-, окси- или арильную (например, фенильную) группу. Особенно подходящими замещенными алкильными группами R являются дифенилалкильные группы.

Термин «арильная группа обозначает моноциклические или полициклические ароматические радикалы, такие как фенил или нафтил. Арильное кольцо может иметь один или более заместителей - атом галогена (например, хлор или бром), нитро-, алкил- (например, метил или этил), алкокси- (например, метокси или этокси), амино-, алкиламино- и диалкиламиногруину. Термин «арильная группа включает также гетероарильные радикалы, как пиридин.

Термин «циклоалкильная группа обозначает группы, содержащие 3-б углеродпых атомов, такие как циклопентил или циклогексил.

Термин «аралкильная группа относится к алкильным группам, имеющим 1-5 углеродных атомов, замещенным ароматическим кольцом (например, бензил или р-фенилэтил). Арильная часть аралкильной группы может иметь один или более заместителей, указанных при определении арильных групп.

Особенно полезными соединениями формулы I являются те производные, у которых R обозначает алкильную группу, имеюпл,ую 1-4 углеродных атома, циклоалкильную группу, имеющую 5-6 углеродных атомов, нитрофенил, метилфенил, бензил или диметоксифенотил или фенильную группу; R и R обозначает водород и R обозначает ацетил, пропиопил, оксибензоил или р-пиперидинопропиопильную группу.

В случае, когда R обозначает ацильный радикал органической карбоновой кислоты, имеются ввиду ацильные радикалы алифатических карбоновых кислот, имеющих 6-10 углеродных атомов и замещенные производные их (например, ацетил, пропионил, оксибензоил, бензоил или р-пиперидинопропионильные группы) или ацильные радикалы гетероциклических кислот, как никотиновая или изоникотичовая кислота.

Предлагаемый способ заключается в том, что соединения формулы II

R R

N-CH-OH-C- I

5/

C-R

V

или их соли.

где R, R и R2 имеют указанные значения;

R - замещенный алкил, аралкил или арил;

R - водород или ацил,

обрабатывают основанием. Реакцию осуществляют предпочтительно в присутствии воды. Желательно реакцию проводить при использовании водной или водпоспиртовой гидроокиси щелочного металла (например, гидроокиси натрия или калия). Обычно реакция может осуществляться в водной среде или в смеси воды п органического растворителя в гетерогенной пли гомогенной системе.

Процесс можно вести при повышенной температуре.

Продукты выделяют известным способом.

Целевые соединения формулы I могут быть получены как в свободном внде, так и в виде солей с соляной, бромистоводородной, серной, азотной, уксусной, молочной, виннокаменной, малеиновой, фумаровой, никотиновой и другими кислотами.

Соединения формулы I, полученные таким образом, у которых R обозначает водород, могут превращаться в соответствующие ацильные производные. N-Ацилированне можно осуп ествлять с помощью известных методов ацилпрования, предпочтительно при нспользованин галопдангидридов кислот, особенно хлорапгидрпдов или ангидридов кислот.

Соединения формулы I, у которых R обозначает ацпл, могут преврап1,аться в соответствующие соединения формулы I, у которых R обозначает водород. Реакцию можпо вести известным методом де.чацилирования, предпочтительпо при обработке ацнльпого производного формулы I основанием. Для этой цели можно 11римепять гпдроокиси щелочных металлов, такие как гидроокпсь натрия. Реакцию желагелыю проводить в присутствии органического растворителя. Подходящими органическими растворителями являются алифатические спирты,такие как этанол.

Оксадиазольные исходные вещества формулы П (в которых R обозначает арильную группу) можно получить при замыкании соответствующего амидоксима, в которой R° обозначает водород, условия реакции такие, как описаны в британском патенте № 1 063 323.

Амидоксильные исходные вещества можно приготавливать с хорошими выходами путем взаимодействия нитрила формулы

R R

R-NH-C C-CN I I

н н

где R, R н R2 имеют указанные значения,

с гпдроксиламином. Питрилы можно получать известными способами, например взаимодействием соответствующего амина с акрилопйтрнлом или р-галоиднитрила с амином. Пример 1. 1-Фенил-3-амино-Д2-пиразолин. а)Амидоксим ,р-фениламинопропионовой кислоты. 26,5 г (0,182 моль) |3-фениламинопропионитрила растворяют в 150 мл этанола, после чего добавляют раствор 28,6 г хлоргидрата гидроксиламина, 30,4 г кислого карбоната натрия и 50 мл воды. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч, после чего спирт отгоняют и к остатку добавляют 200 мл воды. При легком помешивании образуется маслянистый продукт, который становится вскоре кристаллическим. Получают 26,2 г амидоксима р-фениламинопропионовой кислоты. Выход 80%, т. пл. 88-92°С. После перекристаллизации из смеси этилацетата и петролейного эфира (1:1) точка плавления не изменяется. Вычислено, i%: С 60,30; Н 7,32; N 23,45. CgHiaNsO. Найдено, %: С 60,60; Н 7,43; N 23,70. б)3-(2-Фениламино)-этил - 5-метил-1,2,4оксадиазол. 7,16 г (0,04 моль) амидоксима р-фениламинопропионовой кислоты и 10,6 г (0,12 моль) этилацетата растворяют в 140 мл безводного этанола, полученный раствор добавляют к раствору этилата натрия, приготовленному из 0,92 г металлического натрия и 60 мл безводного этанола. Реакционную смесь кипятят в течение 8 ч, после чего выпадают в осадок коричневые кристаллы. Спирт удаляют в вакууме и к остатку добавляют 100 мл воды. От воды отделяется маслянистый продукт, который становится кристаллическим при легком помешивании. Кристаллы фильтруют путем отсасывания, тщательно промывают водой и сушат. Таким образом получают 7,5 г розового вещества, т. пл. 50-54°С. После экстрагирования петролейным эфиром получают 6,2 г бледного цвета ржавчины 3-(2-фениламиноэтил)-5-метил-1,2,4-оксадиазола, т. пл. 55- 57°С. Выход 76,5%. Вычислено, %: С 65,04; Н 6,45; N 20,68. CiiHisNsO. Найдено, %: С 65,26; Н 6,48; N 20,67. в)1 -Фенил-3-амино-А -пиразолин Смесь 2,08 г (0,01 моль) 3-(2-фениламино)этил -5-метил-1,2,4-оксадиазола, 20 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия и 20 мл 96%-ного этанола нагревают на водяной бане в течение 3 ч. Спирт отгоняют в вакууме, а водный остаток охлаждают. Получают 1,21 г бледного цвета ржавчины l-фeнил-3-aминo-A ииразолина. Выход 75%. Кристаллический продукт, т. пл. 165-168°С. После перекристаллизации из этанола точка плавления поднимается до 169°С. Доказано, что продукт, полученный таким образом, идентичен во всех отношениях соединению, полученному в соответстВИИ с известным процессом, описанным в J. Chem. Soc. (Лондон), 1954, 408. 1-Фенил-З-амино-Д - пиразолин получают аналогично, если в качестве исходного продукта использовать 3-(2-фениламино)-этил -5фенил-1,2,4-оксадиазол, т. пл. 165-168°С (из этанола). Пример 2. 1-(3,3-Дифенилпропил)-3-амино-Д -пиразолина)3- (З,3-Днфенилнропил) - ацетиламино проиионитрил50 г (0,189 моль) 3-(3,3-дифенилиропил)амино -пропионитрила растворяют в 100 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь нагревают на водяной бане в течение 1 ч, после чего охлаждают и выливают на 500 г льда. Маслянистый продукт становится кристаллическим. Кристаллы фильтруют нутем отсасывания, промывают водой и сушат. Таким образом получают 53,30 г 3-(3,3-дифенилпропил)-ацетиламино - нропионитр ла. Вы.ход 91,7%, т. нл. 108-109 С. После перекристаллизации из 96%-ного этанола точка плавления поднимается до 109 -110°С. б)Амидокснм 3-(3,3 - дифенилпропил)ацетиламино -пропионовой кислоты 53,30 г (0,173 моль) нитрила, полученного, как указано в пункте а, вводят в реакцию с гидроксиламином, как описано в примере 1а. Получается 60 г маслянистого продукта. Вещество очищается через его хлоргидрат. Таким образом получают 41,30 г амидоксима 3 (З,3-днфенилироиил) - ацетиламино - пронионовой кислоты, т. нл. 125-130°С. После перекристаллизации из бензола точка плавления поднимается до 130-132°С. Выход 70,5%. в)3- 2 - (3,3 -Дифеннлпропил) -ацетиламиноэтил -5-метил-1,2,4-оксадиазол 6,76 г (0,02 моль) амидоксима подвергают взаимодействию с этилацетатом, как описано в примере 16. Таким образом получают 5,90 г (3,3 - дифенилпропил) - ацетиламиноэтил -5-метил-1,2,4-оксадиазола. Выход 80%, т. пл. 70-75°С. При перекристаллизации из циклогексана точка плавления поднимается до 85°С. г)1 - (З,3 - Дифенилпропил) - З-ампно-Д пиразолин1 г (3,3 -дифенилпропил)-ацетиламиноэтил -5-метил-1,2,4-оксадиазола нагревают с обратным холодильником с 10 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия и 10 мл 96%-ного этанола в течение 8 ч. Спирт отгоняют, отделенное масло экстрагируют из водной фазы хлороформом, сушат и упаривают. Остаточное масло обрабатывают смесью бензола и петролейного эфира. Точка плавления 1-(3,3-дифенилиропил)-3-амино-Д -пиразолина 150°С. Пример 3. 1-п-Толил-З-амино-Д -пиразолинПолучают аналогично примеру I из 3-(2-пметиланилиноэтил)-5-метил - 1,2,4-оксадиазола, т. пл. 130-132°С (из воды). 1-Толил-3-амино-Д2-пиразолин может быть получен аналогичным способом также из 3-(2л-метиланилиноэтил) - 5-фенил - 1,2,4-оксадиазола, т. пл. 130-132°С (из воды). Пример 4. 1-(р - Нафтил) - 3-амино - Д пиразолин 2,54 г (0,01 моль) (р-нафтиламин) -этил -5-метил-1.2.4-оксадиазола кипятят