ГИДРОХЛОРИДЫ ПРОИЗВОДНЫХ 5-ФЕНОКСИМЕТИЛ-1,2,4-ОКСАДИАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ β И a -АДРЕНОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1995 года по МПК C07D271/06 A61K31/41 

Изобретение касается не описанных ранее биологически активных химических соединений, относящихся к ряду производных 5-феноксиметил-1,2,4-оксадиазола, обладающих β - и α -адренолитической активностью.

Известны соединения общей формулы А
где R - водород, алифатическая группа (этерифицированная), ОН (замещенная) NH₂, - алкилтиогруппа;
R₁ и R₂ - водород, алкильная группа;
R₃ - алкильная группа;
m = 1-3, n = 1-3, и их соли, обладающие β-симпатолитическим и гипотензивным действием [1].

Для заявляемых соединений ближайшими аналогами по структуре и β - и α -адренолитическому действию являются гидрохлориды производных 3(5)-феноксиметилизоксазола [2], из которых наибольший интерес представляет гидрохлорид 3-метил-4-хлор-5-[2-(3-изопропиламино-2-оксипропокси)феноксиметил] изоксазол формулы Б
_HCl
превосходящий по β - и α -адренолитической активности известный лекарственный препарат окспренолол (В) [3].

Однако, несмотря на эти результаты и на довольно большой арсенал β -адреноблокирующих соединений, применяющихся в медицинской практике, поиск новых β -адреноблокаторов остается актуальной задачей в связи с тем, что большинство существующих β -адреноблокирующих соединений не лишено недостатков (кратковременность действия, угнетающее воздействие на функции сердца, способность вызывать ряд побочных эффектов со стороны центральной нервной системы и др.). Особенный интерес представляет поиск новых биологически активных соединений, обладающих одновременно β - и α -адренолитическим действием, так как наличие α -адреноблокирующих свойств может способствовать усилению их эффективности как гипотензивных средств и уменьшению некоторых недостатков, например нарушения периферического кровообращения (синдром Рейно, перемещающаяся хромота), связанных с косвенным сосудосуживающим действием β-адреноблокирующих соединений. Среди 1,2,4-оксадиазолов соединений, обладающих адренолитической активностью, нет.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм, обладающих β - и α -адренолитической активностью.

Поставленная цель достигается гидрохлоридами производных 5-феноксиметил-1,2,4-оксадиазола общей формулы I
_HCl где R₁ - группа -СН(СН₃)₂; -С(СН₃)₃; -СН(СН₃)СН₂-СН₃;
-СН₂СН₂NНСОСН(СН₃)₂;
R₂ - CН₃, -С₂Н₅; -СН(СН₃)₂; -СН₂С₆Н₅; -С₆Н₅,
обладающими β - и α -адренолитической активностью.

Соединения формулы I представляют собой белые или с кремовым оттенком порошкообразные или кристаллические вещества, растворимые в воде, спирте, нерастворимые в эфире.

УФ-спектры соединений формулы 1 имеют преимущественно два максимума поглощения в области 205 и 275 нм с соответствующими изменениями, обусловленными заместителем R₂ в оксадиазольном цикле.

Способ получения соединений основан на известной реакции взаимодействия соответствующего эпоксипроизводного с алкиламином в спиртовой среде при кипячении.

Способ получения соединений общей формулы 1 заключается в том, что оксипроизводное 5-феноксиметил- 1,2,4-оксадиазола общей формулы II
где R₂ имеет указанные значения,
сначала подвергают взаимодействию с эпихлоргидрином известным способом [2] , затем промежуточно образующееся эпоксипроизводное без дополнительной очистки подвергают взаимодействию с избытком алкиламина общей формулы III
R₁NH₂, где R₁ имеет указанные значения,
в среде низшего спирта, например метанола, при кипячении.

Образующиеся после превращения соответствующие производные 5-феноксиметил-1,2,4-оксадиазола известным способом выделяют в виде основания и переводят в гидрохлориды.

Исходные соединения общей формулы II, используемые в данном способе, ранее в литературе не описаны, способ их синтеза основан на известной реакции взаимодействия пирокатехина с соответствующими хлорметильными производными 1,2,4-оксадиазола в присутствии основания в среде органического растворителя, например ацетона, при кипячении.

Исходные оксипроизводные феноксиметил-1,2,4-оксадиазола общей формулы II представляют собой белые или с кремовым оттенком кристаллические вещества, растворимые в спирте, хлороформе, эфире, бензоле, плохо растворимые в воде, устойчивые на воздухе. Сведения о соединениях общей формулы II приведены в табл.1.

П р и м е р 1. 3-метил-5-[2-(3-изопропиламино-2-оксипропокси)феноксиметил]- 1,2,4-оксадиазол гидрохлорид.

А. Получение исходного соединения - 3-метил-5-(2-оксифеноксиметил)-1,2,4-окса- диазола.

Смесь 12,1 г (0,11 моль) пирокатехина, 11,9 г (0,9 моль) 3-метил-5-хлорметил-1,2,4-оксадиазола, 15,2 г (0,11 моль) порошкообразного углекислого калия в 120 мл ацетона кипятят при перемешивании в течение 10 ч. После охлаждения отфильтровывают осадок, промывают ацетоном, фильтрат упаривают в вакууме досуха. К остатку добавляют 60 мл 2 н. раствора едкого натра, отфильтровывают осадок, промывают на фильтре 40 мл 2 н. раствора едкого натра и 10 мл воды. Маточник подкисляют 20%-ной соляной кислотой (рН 2-3), отфильтровывают выпавший осадок, промывают холодной водой до нейтральных промывных вод, сушат на воздухе и перекристаллизовывают из четыреххлористого углерода.

Получают 12,2 г (66%) 3-метил-5-(2-оксифеноксиметил)-1,2,4-оксадиазола в виде белого кристаллического порошка, т.пл.59-60^оС.

Найдено,%: С 58,20; Н 5,03; N 13,66.

С₁₀Н₁₀N₂O₃.

Вычислено, %: С 58,25; Н 4,89; N 13,59.

ИК-спектр (вазелиновое масло): ν он 3500 см^-1.

УФ-спектр (этанол) λ_макс (lg ε): 204 нм (4,25); 276 нм (3,32).

В аналогичных условиях получают исходные соединения 2а-5а, характеристики которых приведены в табл.1.

Б. Получение целевого продукта.

К раствору 1 г (0,025 моль) едкого натра в 10 мл воды добавляют 5,2 г (0,025 моль) 3-метил-5-(2-оксифеноксиметил)-1,2,4-окса- диазола в 15 мл диоксана и перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Добавляют 4,6 г (0,05 моль) эпихлоргидрина и нагревают реакционную смесь на кипящей водяной бане в течение 3 ч. После охлаждения экстрагируют эфиром, сушат сульфатом натрия и эфир упаривают. К остатку добавляют 10 мл (6,9 г, 0,11 моль) изопропиламина в 15 мл метанола и кипятят 1 ч.

Смесь упаривают в вакууме, остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира (т.кип. 40-70^оС), отфильтровывают выпавший осадок и растворяют в абсолютном спирте.

К полученному раствору добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом, до кислой реакции, отфильтровывают выпавший осадок и промывают абсолютным эфиром.

Получают 4,4 г (50%) гидрохлорида 3-метил-5-[2-(3-изопропиламино-2-оксипропок- си)феноксиметил]-1,2,4-оксадиазола, т.пл.133-134^оС (абс.этанол).

Найдено,%: С 53,97; Н 6,84; N 11,64.

С₁₆Н₂₄СlN₃О₄.

Вычислено, %: С 53,70; Н 6,76; N 11,74.

УФ-спектр [этанол; λ_макс , нм lg ε]: 203 (4,28), 220 (плечо), 274 (3,30).

В аналогичных условиях получают целевые соединения 2б-8б, сведения о которых приведены в табл.2.

Изучение свойств соединений общей формулы I проведено в лаборатории фармакологии ВНИХФИ.

Исследование проводили на мышах и наркотизированных крысах по влиянию на депрессорный и положительный хронотропный эффекты изадрина и прессорный эффект мезатона по известным методикам.

Заявляемые соединения изучали в сравнении с указанным известным, близким по структуре и биологическому действию активным соединением формулы Б, а также в сравнении с известным в медицинской практике препаратом окспренололом формулы В
_·HCl
Установлено, что все соединения по α -адренолитическому действию близки к соединению Б и превосходят окспренолол; по β-адреноблокирующему действию два соединения (соединения Iб и 2б) более активны, чем окспренолол и соединение Б (см.табл.3).

Заявляемые соединения менее токсичны, чем окспренолол, и два из них (соединения 1б и 2б) менее токсичны, чем соединения Б(см.табл.3).

В связи с указанным можно считать, что заявляемые гидрохлориды производных 5-феноксиметил-1,2,4-оксадиазола общей формулы 1 представляет интерес в плане поиска новых потенциальных сердечно-сосудистых средств.

ГИДРОХЛОРИДЫ ПРОИЗВОДНЫХ 5-ФЕНОКСИМЕТИЛ-1,2,4-ОКСАДИАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ β И a -АДРЕНОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ.

Гидрохлориды производных 5-феноксиметил-1,2,4-оксадиазола общей формулы

где R¹ - группа -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH(CH₃)-CH₂CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂NHCOCH(CH₃)₂;
R²- -CH₃, -CH₂H₅, -CH(CH₃)₂, -CH₂C₆H₅, -C₆H₅,
обладающие β и α - -адренолитической активностью.