Способ получения производных пиридина Советский патент 1985 года по МПК C07D213/32 A61K31/4409 A61P29/00 

I Изобретение относится к способу получения новых производных пириди на o6inefi формулы N CH -S-yf где R( - атом водорода, метил, С„ Ч 5-алканоил; У пропилен или этиленj незам щенный или замещенный одной метильн группой И.ПИ фенилом, при условии, что у атома углерода, соединенного с ОК -группоЙ5 содержится не более одного заместителя, или группа -СИг-СНгде X - нитро- или метоксигруппа, при условии, если является метилом , У( отличен от пропилена, кото рые обладают противовоспалительной и иммунорегулирующей активностью и могут найти применение в химикофармацевтической промьпЕленности, Известно восстановление кетонов или сложных эфиров гидридами до соответствующих спиртов, в качестве гидридов используют алюминийгидрид лития 5 боргидрид натрия, цианборгидрид натрия и другие, реакцию про водят в инертном органическом раств ре как при нагревании, так и при ох лаждении l . Извес- ен близкий по структуре 3-(2-оксиэтилтиометил)пиридин5 но его фармакологическая активность не изучалась 2j . Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых производных пиридина, обладающих ценными фармацевтическими свойствами. Поставленная цель достигается способом получения производных пири дина общей формулы (t) заключающим ся в том, что соединение общей форм лы /Л--CH-i-S-W-CVJ - метилен, незамещенный ил замещенньй одной метиль ной или фенильной группой; - С ,-(:4 алкоксигруппа, метил, фенил или группа-// у-)( где X имеет указанные значения, восстанавливают гидридом и, если необходимо получить соединение,в котором К| отличен от водорода,полученный продукт,где Появляется водородом,подвергают ацилированию или алкилированию . В качестве восстановителя могут быть использованы алюминийгидрид лития, боргидрид лития или боргидрид натрия, или цианборгидрид натрия, или выпускаемое промышленностью менее реакционноспособное производное алюмогидрида лития (марка Рэдэл), являющееся 70%-ным раствором гидрида бис(2-метоксиэтокси)алюминия в бензоле, или алюминийгидрид лития в виде 50%-ной суспензии в масле. Восстановление сложных эфиров соединений общей формулы (II) осуществляют в гфисутствии сильного гидридного восстановителя (алюминийгидрид лития или боргидрид натрия). Растворителем для этого восстановления служит апротонный растворитель, не содержащий восстанавливающихся групп (карбонильная функгр1я любого типа, нитрил, нитро, алифатический галоген, сульфонат и т.д.). Предпочтительными растворителями являются простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бис-2-метоксиэтиловый простой эфир и т.д. Температура и реакционное время не являются решающими факторами и изменяются от О до 100 С в течение до 24 ч. Можно также использовать только боргидрид лития, но при этом требуются более жесткие условия (например, дефлегмирующий тетрагидрофуран). Кроме того, весьма эффективен для восстановления сложных эфиров Рэд-эл. Подходящими растворителями для использования с Рэд-эл являются толуол, бензол, диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран, ди-метоксиэтан и т.д. Для восстановления кетонов, за исключением кетона, замещенного ароматическим нитро, можно использовать те же условия, что и для восстановления сложных эфиров, при этом можно также использовать борги. лития при мягких условиях (например, температура 25 С в тетрагидрофуране) с применением тех же растворителей, что и для алюминийгидрида лития. Однако в предпочтительном варианте используется более мягкий реагент - боргидрид натрчя, применяемый в некислотном протонном растворителе (вода, ,5-с пир ты) при температурах 85°С или меньших (в общем случае, при температурах выше 35 С в воде). Время реакции не является решающим фактором и изменяется от 1 до 24 ч. Боргидрид натрия можно применять в простых эфирах в качестве растворителя, но для того, чтобы добиться разумной скорости реакции восстановления, необходимо присутствие протонного растворителя. Для восстановления ке тона в присутствии функциональной ароматической нитрогруппы предпочти телен еще более мягкий гидридный восстанавливающий агент - цианборгидрид натрия, с которым можно использовать подкисленную воду или метанол, хотя значение рН поддержив ется на уровне 3 с тем, чтобы избежать нежелательного разложения реагента. Температура 0-40 С, время реакции до 24 ч. Исходные соединения общей формул (II) могут быть получены известными путями, например взаимодействием . 4-пиколилмеркаптана или 2-(4-пиридил)этилмеркаптана с ОС -галоидзамещенным эфиром карбоновой кислоты или с оС -галоидкетоном или взаимодействием 4-пиколнлгалоида или 2-(4-пиридил)этилгапоида с эфиром об -меркаптокарбоновой кислоты или с об меркаптокетоном. Пример 1. 4-(1-6кси-2-пропилтиометил)пиридин; Ред-эл (70%-ный раствор бис(2метоксиэтил)алюминийгидрида натрия в бензоле, 1,2 г, 1,1 мл, 5,86 ммоль охлаждают в атмосфере азота в ледяной ванне. По каплям в течение 10 мин добавляют раствор этил-2-(4пиридилметилтио)пропионата в 10 мл сухого тетрагидрофурана. Далее смесь нагревают и мягко дефлегмируют в течение 1 ч, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 16 ч. Реакционную смесь выливают в 40 мл охлаждаемого льдсм IN раствора НСЕ, соги удаляют фильтрацией. К фильтрату прибавляют бикарбонат натрия и продукт экстрагируют этил-ацетатом (четыре раза пор- днями по 50 мл). Соединенные экстракты этилацетата сушат (при помощи промывки насыщенным раствором хлорида натрия и затем над безводным сульфатом натрия) и концентрируют, в результате чего получают 4-(1-окси-2пропилтиометил)пиридин в виде масла, приблизительно 200 мг; ЯПМР (CDCe,/TM5)C :8,6(д, ЗН); 7,2 (с. широкий, 1Н), 6,3 (м, 5Н), 2,7 (д. 2Н), 1,3 (д, 2Н) ; т/е - вычислено: 183, найдено: 183, 152, 118, 92, 65, ИК (пленка): 3,1; 6,25; 7,1; 9,25 12,15|1). С целью дальнейшей очистки продукта его помещают в хлороформ, обрабатьгоают активированным углем и концентрируют до масла (194 мг). П р и м е р 2. 4-(1-Фенил-2оксиэтш1тиометил)пиридин. Неочищенный метилфенил(4-пиридил-л метилтио)ацетат (5 г; 0,018 моль) растворяют в 30 мл толуола и добавляют по каплямв 7,4 мл перемешиваемого холодного Ред-эл (70%-ный раствор бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрида натрия и бензола), предварительно охлажденного в ледяной ванне. После того, как пена осядет, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение приблизительно 16 ч. Чтобы выделить продукт, реакционную смесь вьтивают в приблизительно 60 мл холодного Iff раствора НСС, осажденную соль удаляют фильтрацией, фильтрат слабо подщелачивают бикарбонатом натрия, сливают с осажденных солей, а продукт экстрагируют избыточньм количеством толуола. Щелочные соли экстрагируют горячим этилацетатом. Экстракты толуолаи этилацетата соединяют, суигят над безводным сульфатом магния и концентрируют до масла (2,05 г). Масло подвергается хроматографии на 110 г силикагеля, причем в качестве элюента используют смесь гексана и этилацетата 1:1. Отбирают фракции приблизительно 10 мл каждая, которые затем подвергают тонкослойной хроматографии (силикагель, который элюируют этилацетатом). Фракции продукта (которые элюируются вслед за первыми тремя фракциями с примесями) имеют в системе тонкого слоя ,25. Фракции продукта соединяют и выпаривают.

Найдено, %: С 67,57, Н 6,30; N 5,32, т/е 245.

, NOS0,25H20

Вычислено, %: С 67,39; Н 6,21| N 5,60, т/е 245.

Другие пики масс-спектра: 214, 136, 121, 103, 92, 91, 77 и 45.

Пример 3. 4-(2-Окси-1-пропилтиометил)пиридин.

В атмосфере азота 4-пиколилтиоацетон (9,10 г, 50 ммоль) растворяю в 130 мл перемешиваемого изопропи.левого спирта. Аккуратно порциями добавляют боргидрид натрия (0,76 г 20 ммоль, 1,6 эквив.). Образуется небольшое количество пены. Реакционную смесь помещают в атмосфере азот и нагревают до температуры дефлегмирования, которая поддерживается в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют до масла. В масло добавляют 150 мл 4N раствора НСЕ с тем, чтобы контролировать образование пены. Раствор перемешивают еще в течение 15 мин и затем сильно подщелачивают добавлением ЮМ раствора гидрата окиси натрия. Масло, которое образуется при подщелачивании, экстрагируют хлорофорMOM (три порции по 250 мл), соединенные слои хлороформа промывают разбавленным раствором окиси натрия Раствор в хлороформе сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают, в результате чего получают 4-(2 окси-1-пропилтиометил)пиридин 8,71 г масло, ЯПМР (СЗ)Сб,/ТМ5)с :3,56 (м, 2Н) , 2,28 (м, 2Н), 3,90 (секстет, 1Н), 3,87 (с, 1Н, обменивается с DO), 3,72 (с, 2Н), 2,52 (д, 2Н) и 1,23 (д, ЗН).

Соль хлоргидрата образуется в виде маслг в результате растворения 0,367 г (2 ммоль) свободного основания в 2 мл 1 )J раствора НСР (2 ммол и выпаривания растворителя.

Двукислая соль фосфора получается в результате растворения свободнго основания (5,00 г, 27,3 ммоль) в 11,6 мл этилацетата, охлаждения раствора до , добавления 85,5%ной фосфорной кислоты (3,13 г, 27,3 ммоль) в 11,6 мл этилацетата.. Соль осаждается в виде клейкого тведого веп(ества. Для очистки соли добавляются метанол (100 мл), смесь нагревается с тем, чтобы раствор стал прозрачным, и концентрируется

до масла, которое кристаллизуется при стоянии. Перекристаллизовыпание из изопропилового спирта дает очищенную двукислую соль фосфата (3,78 г, 88 - , ИК (КВг) 2,95, 3,55 6,10; 6,65 Ш, ЯГГМР (CT))SO/TMS) /о: 8,57 (м, 2Н), 8,33 (с, обменивается с ), 3,80 (с, 2Н) , 3,77 (секстет, 1Н), 2,44 (д, 2Н) и 1,10 (д, ЗН).

Найдено, %: С 38,6 Н 5,3; N 5,2 т/е 183.

Вычислено, %: С 38,4; Н 5,7; N 5,0 т/е 183.

Пример 4. 4-(2-Окси-2-фенилэтилтиометил)пиридин.«

В атмосфере азота об -(4-пиколилтио)ацетофенон (852 мг, 3,5 ммоль) растворяют в 3,75 мл изопропилового спирта и добавляют боргидрид натрия (54 мг, 1,4 ммоль, 1,6 эквив.). Посл перемешивания в течение 0,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь кипятят в течение 1 ч, затем охлаждают и упаривают до масла. При перемешивании в масло медленно добавляют неб (4N, 10 мл) так, чтобы, можно было регулировать выделение тепла и образование пены. После того как добавление завершено и нет никаких признаков выделения газа, кислотный раствор сильно подщелачивают при помощи 20%-ного раствора гидрата окиси натрияс Масло, которое выпадает в осадок, экстрагируют хлороформом. Хлороформ промывают разбавленным раствором гидрата окиси натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до масла (0,86 г) которое кристаллизуется в восковидное твердое ветцество при стоянии. Твердое вещество растирают в простом эфире и фильтруют, в результате чего получают неочищенный продукт (0,61 г) Перекристаплизовывание из этилацетата дает очищенный 4-(2-окси-2-фенилэтилтиометил)пиридин (0,42 г, т.пл. 116,5-119 С, данные неполные), ИК (Квр): 3,17; 5,2-1,8; 6,22; 6,88, 9,49; 12,25, 13,88 и 14,25 U, массспектр: т/е - вычислено 245, найдено 245, ЯПМР- (CD ) о: 8,73-9,27 (м, 2Н), 7,57-7,10(м, 7Н), 4,75 (т, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 3,10 (с, 1Н, обменивается с IgO) и 2,72 (д, 2Н).

.7

П р и и е р 5. (А-Метоксифенил)-2-оксиэтилтиометнл пиридин,

В атмосфере азота gt-(4-пиколил- тио)-П-метоксиацетофенон (1,99 г, 7,3 ммоль) растворяют в 25 мл перемшиваемого этанола и порциями добавляют боргидрид натрия (0,45 г, 11,7 ммоль), затем слабо кипятят в течение 30 мин. Смесь охлаждают и выпаривают досуха. В остаток добавляют воду (50 мл), которая зстем по кисляется избыточным количеством IN раствора НС8. Кислый раствор экстрагируют с этилацетатом. Этилацетат сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до масла, которое кристаллизуется при выдерживании, В результате растирания в диэтиловом эфире и фильтрации образуется очищенный (4-мeтoкcифeнил)-2-oкcиэтилтиoмeтил пиpидин, 1,50 г, т.пл. 72,5С,ЯПМР (СОСВ,/ /TMS); : 7,2 (д, 2Н), 6,4 (с, 2Н), 6,3(1Н, обменивается cDjO), 6,2 (д, ЗН), 5,3 (т, 1Н), 3,2 (широкий дублет, 2Н), 2,7 (д и с, 4Н) , 1,5 (д, 2Н), ИК (КВг): 3,25- 6,25; 6,65; 8,05; 8,6-, 12,5 fU .

Найдено, %: С 64,34; Н 6,06; N 4,95.

С,5Н„М0 50 25Н О

Вычислено, %: С 64,34; Н 6,12; N 5,00.

П р и,м е р 6. 4- 2-Окси-2-(4нитрофенил)этилтиометил пиридин.

В атмосфере азота oi -(4-пиколилтио)-П-нитроацетофенон (0,45 г 1,56 ммоль) и цианборгидрид натрия (0,10 г, 1,56.ммоль) растворяют в I 15 мл сухого метанола и добавляют следы бромкрезола, зеленый индикатор рН (голубой при рН 5,5, желтый при рН 3,8). Реакционная смесь име. ла зелено-голубой цвет. По каплям добавляют метаноловый раствор хлористого водорода до тех пор, пока реакционная смесь не окрасится в желтый цвет (рН приблизительно 4). В течение примерно 4 ч всякий раз, когда реакционная смесь мутнеет, добавляют небольшое количество метанолового раствора хлористого водорода. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 16 ч, затем концентрируют до масла, которое помещают в 10 мл воды, и продукт экстрагируют этилацетатом (3 раза по 20 мл). Соединенные экстракты этил446178

ацетата прокывают насьш;енным раствором бикарбоната натрия (2 раза по 15 мл) и затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным

5 сульфатом натрия и упаривают, в результате чего получают 4- 2-окси-2(4-нитрофенил)этилтиометилЗпиридин, 0,347 г, т.пл. 135-137°С, ИК(КВг): 3,25, 6,25, 6,6; 7,35 9,35 11,75; 10 13,75(11, ЯПМР (DMSO - d2/TMS)S : 7,2 (д, 2Н), 6,5 (широкий с., 1Н), 6,2 (с, 2Н), 5,1 (т, 1Н), 2,6 (д, 2Н), 2,3 (д 2Н), 1,7 (д, 2Н), 1,4 (д, 2Н).

15Найдено, %: С 56,50; Н 5,87;

Н 9,50.

C,,S-0,5H20 Вычислено, %: С 56,23; Н 5,05, И 9,36.

2°Пример 7. 4-(1-Окси-1-фе1иш-2-пропилтиометил)пиридин.

В атмосфере азота альфа-(4-пиколилтио)-пропиофенон (2,0 г, 7,8 ммоль) растворяют в 20 мл перемешиваемого этанола. Порциями в течение 10 мин добавляют боргидрид натрия (0,48 г, 12,4 ммоль) и затем реакционную смесь кипятят в течение 0,5 ч, охлаждают и упаривают досу ха. Остато помещают в воду, добавляют 1 М раствора НС с тем, чтобы разложить избыток боргндрида, затем сильно подщелачивают при помощи 20%-ного раствора гидрата окиси нат5 рия, продукт несколько раз экстрагируют этилацетатом. Соединенные экстракты этилацетата промывают насьш5енным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом маг0 ния и концентрируют до масла. Масло подвергают хроматографии на 60 г силикагеля, в качестве элюента используется смесь гексана и зтилацетата 1:1. Фракции, содержащие продукт, со5 единяют и выпаривают, в результате чего получают 4-(1-окси-1-фенил-2- пропилтиометил)пиридин, 1,45 г, масло, ЯПМР (CSC6(TM5)0 : 8,8(д, ЗН), 7,0 (м, 2Н, 1Н обменивается

0 ), 6,4 (с, 2Н), 5,5 (к. 1Н), 2,7 (с, 5Н), 2,7 (м, 2Н), 15(м, 2Н), ИК (СНСЦ): 3,25-3,5, 5,80; 6,25; 6,95, 8-8,25; 10,05(U. Найдено, %: С 69,00, Н 6,54,

5 N 5,14) frj/e 259.

Вычислено, %: С 69,48, Н 6,61, .N 5,40,т/е 259. .

91

Пример 8. Метил-3-(4-пиг олилтио)пропиоиат.

В атмосфере азота метилат натрия {3,7 г, 68 ммоль) растворяют в 45 мл метанола и раствор охлаждают в ледяной ванне. Затем медленно добавляют 4-пиколилхлорид хлоргидрат (5,0 г, 30 ммоль), суспендированный в

7.5мл метанола. Спустя 10 мин в течение последующих 10 мин добавляют раствор метил-3-меркаптопропионата

в 7,5 мл метанола. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры . и перемешивают приблизительно в течение 16 ч. Реакционную-смесь фильтруют и маточный раствор концентриру ют до масла. Масло хроматографируют на 250 г силикагеля с использованием короткой, но широкой колонны с этил-. ацетатом в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, соединяют и вьшаривают, в результате чего получаю7 метил-3-(4-пиколилтио)ацетат, 63 г масло, ЯПМР(СЯсе,/ТМ5)с: 7,4 (д, 4Н), 6,3 (с, 5Н), 2,7 (д, 2Н),

1.6(д, 2Н), ИК(пленка) : 3,0; 3,5; 5,80; 6,25; 7,0-, 7,15-, 12,25/ц .

Найдено, %: С 55,87, Н 5,99 Я 6,59, П)/е 211.

C,,H,.N023-0,25

Вычислено, %: С 55,74 Н 6,27; W 6,49, гл/е 211 .

Пример 9. 4-(3-Оксипропилтиометил)пиридин.

В атмосфере азота перемешиваемьы раствор Ред-эл (2,04 мл, 10,4 ммоль) охлаждают до О С, затем медленно добавляют раствор метил-3(4-пиколш1ТИо)пропионата в 10 мл сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 45 мин, затем медленно выливают в

25 мл холодного IN раствора НСб, твердые частицы удаляют фильтрованием и маточньй раствор экстрагируют четырьмя порциями по 25 мл этилацетата. Соединенные экстракты сушат над безводньм сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, в результате чего образуется 4-(3-оксипропилтиометип)пиридин, 1,40 г масло, ЯПМР (С1)СЦ/ТМ5)1) t 3,1 (к, 2Н), 7,4 (т, 2Н), 6,4 (т, 2Н), 6,3 (д,

2Н), 1,5 (д, 2Н), ИК (пленка): 3,1; 3,5, 5,25i 7,1i 9,51 12,25/u .

1710

Найдено, %: С 58., 77 Н 7,11 W 7,67.

С

Вычислено, %: С 58,98i Н /,15; 7,64.

Пример 10. 4-(2-АцетокЬиэтилтиометил)пиридин.

4-(2-Оксиэтилтиометил)пиридин (1,0 г) кипятят с 10 мл уксусного ангидрида в течение 3 ч. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре уксусньй ангидрид отгоняют, подщелачивают бикарбонатом натрия и продукт экстрагируют хлороформом (четыре раза по 50 мл). Хлороформ обрабатывают углем, сушат и концентрируют до масла (1,47 г). Масло хроматографируют на 60 г силикагеля с использованием смеси 5%-ного метанола и хлороформа в качестве элюента. Фракции, содержащие только продукт (HI 0,6 для тонкослойной хроматографии на счликагеле, который элюируют смесью хлороформа и метанола 18:1), соединяют и концентрируют, в результате чего образуется 4-(2ацетоксиэтилтиометнп)пиридин, 300 мг, масло ЯПМР (СБСб, (ТМ5) 1 : 7,9 (с, ЗН), 7,3 (т, 2Н), 6,3 (с, 2Н), 5,8 (т, 2Н), 1,4 (д, 2Н).

Пример 11. 4-(2-Метоксиэтилтиометил)пиридин.

Готовят шламм гидрида натрия (170 мг, 7,1 ммоль, из 340 мл 50%ной дисперсии в масле, промытой в атмосфере азота гексаном) в 5 мл сухого тетрагидрофурана. В смесь по каплям в течение 5 мин добавляют раствор 4-(2-оксизтилтиометил)пиридина (t,0 г, 5,9 ммоль) в 10 мл сухого тетрагидрофурана и перемешивают в течение 5 мин. Затем добавляют метилйодид (260 мг, С,1 мл, 5,9 ммоль) в 2 мл тетрагидрофурана и полученную

смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную массу очищают фильтрованием и вьшариванием до масла (приблизительно 1,3 г), которое подвергают хроматографии на силикагеле с

хлороформом в качестве элюента. Чистые фракции продукта соединяют и концентрируют, в результате чего получают 4-(2-метоксиэтилтиометил)пиридин, 210 мг, масло; г /е 133, ЯПМР

(CDCf,(TMS):7,4 (т, 2Н), 6,7 Дс, ЗН), 6,5 (т, 2Н), 6,3.

Иммунорегулирующую активность предлагаемых соединений оценивают при 11 1144 помощи процедуры Е-розетки для мышей. У мышей наличие, зобной железы является необходимым условием для полной реализации образования нормальной розетки с эритроцитами он- j цы. С помощью такой процедуры исследуется способность лекарственного препарата восстанавливать чувствительные к азатиоприну образующие розетку клетки у взрослой мыши с ю удаленной зобной железой до уровня, характерного для нормальных животных. В частности, образование розетки анализируется у мьшш CD-I с удаленной зобной железой в возрасте 15 четьфех недель, причем мышь используют для испытания соединений спустя не менее 14 дн после операции (мьппь АТХ). Мыши АТХ вводится стоматическим способом доза либо соляно- 20 го раствора, либо препарата. Спустя 16 ч приготавливают суспензии, содержащие единственную клетку, в сбалансированном растворе соли Ханксе (HBSS) из извлеченных селезенок 25 трех мьппей. В каждую пробирку добавляют 0,1 мл лимфоцитов (6-10 клеток/мп) в НВЬЗ и либо О,1 мл HBSS, либо 0,1 мл раствора азатиоприна (40 U г/мл) в HBSS. зо Спустя 90 мин инкубирования при 37 С клетки промьгоаются дважды 5 мл HBSS, объем доводится до 0,2 мл и затем добавляется 0,2 мп красных кровяных клеток (эритроцитов) овцы с концентрацией 1,210 клеток/мл. 10 мл наносится пипеткой на слайды для гемагглютинации и подсчитьшается число розеток. Тем самым определяется способность испытуемого соединения восстанавливать количество чувствительных к азатиоприну образующих розетку клеток до нормального или более высокого уровня. Было установлено, что у нормальных мьшей чувствительность к азатиоприну составляет 42-12%, у взрослых мышей с удельной зобной железой 31:3%.

Способность предлагаемых соединений восстанавливать чувствительные к азатиоприну образующие розетку клетки до нормального и даже более высокого уровня при различных стоматических дозах (мг/кг, т.е. мг препарата/кг веса мыши) представлена в табл. 1 (чем вьш1е проценты и ниже эффективные дозы, тем более:

Примечание. Необработанная контрольная группа (мьш1И с удаленной зобной железой); .

П

а) отдельные результаты получены в двух испытаниях;

в) 60, 58 при 0,3 мг/кг; 42,53 при 0,3 мг/кг; 42,51 при 0,1 мг/кг, 21,33 при 0,03 мг/кг; 16 при. 0,01 мг/кг,

с) 50 при 10 мг/кг.

Противовоспалительная активность предлагаемых соединений определяется при помощи стандартного испытани на опухоль лапки крысы, вызванную каррагенином. В этом испытании противовоспалительная активность определяется при помощи ингибирующего воздействия препарата на образование опухоли на задней лапке самцо белой крысы (вес 150-190 г) как реакции на подкожное введение в области ступени лапки крысы каррагенина. Каррагенин вводится в виде 1%-ной водной суспензии (0,05 мл) через 1 ч после стоматического введения лекарственного препарата. Образование опухоли затем оценивается в течение 3 ч после введения каррагенина при помощи измерения объема лапки, в которую была сделана инъекция в начале- эксперимента и спустя 3 ч. Увеличение объема спустя 3 ч после введения каррагенина отражает индивидуальную реакцию. Соединения рассматриваются как активные, если разность в реакциях между животными, которым был введен лекарственный препарат (шесть крыс в группе), и контрольной группой (т.е. животными, которым был введен только раствритель) признана значительной по сравнению с результатами, получен-, ными при использовании стандартных соединений типа ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг/кг или фенил/батазона в дозе 33 мг/кг, причем оба последних препарата вводятся стоматическим способом. Активность испытуемого соединения выражается в Нроцентах подавления опухоли при

заданной стоматической дозе. ч

Способность соединений подавлять развитие опухоли при различных стоматических дозах (мг/кг, т.е. мг препарата/кг веса крысы) предсталена в табл. 2(чем вьше процент подавления развития опухоли и ниже доза, тем более активным является соединение). В аналогичном испытании 4-(2-оксиэтилтиометил)пиридин

I

дает 11% подавления развития опухоли при дозе 33 мг/кг.

Таблица 2 Противовоспалительная актив- . 5 ность пиридинов в процедуре с опухолью лапки крысы (стоматическая доза 33 мг/кг)

I У

N,(eH2)n-S-y-ORi

29 для 10 мг/кгi 16 для 3,3 мг/кг.

Активность 4-(2-оксиэтилтиометил)пир1адина (У является , R, является Н) как в качестве противовоспалительного, так и в качестве иммунорегулирующего агентов (табл. 1 и 2) является примечательной. Кроме того, это соединение не. оказывает влияния на синтез простагландина в лабораторных условиях в клетках МС5 ( (U М) и, следовательно, не обладает этим известным вредным побочным действием многих других нестероидных противовоспалительных (НСПВ) препаратов, т.е. ульцерогенностью. То, что 4-(2оксиэтилтиометип)пиридин легко отличить от классических НСПВ препаратов, устанавливается благодаря отсутствию у него активности в процедуре, связанной с эритемой, вызванной ультрафиолетовым излучением, при применении в дозе 33 мг/кг с.п., в этой процедуре при использовании индометацина, фенилбутазона и других НСПВ препаратов наблюдается подавление эритемы.

4-(2-Оксиэтш1Тиометил)пиридин при близких дозах обеспечивает защиту от полиартрита, вызванного введением полной дозы вспомогательного препарата Френда крысам Уистара-Льюиса. Этот агент является акти ным в указанной процедуре в дозах 3,3-3,33 мг/кг с.п., а величина ED50 для него составляет приблизительно 33 мг/кг. Его противоартритный эффект является селективным при медленном вводе в действие, вторичной реакцией является образование лимфоидных клеток (распространение заболевания на лапку, в которую не была сд.елана инъекция) . Тогда как не было отмечено никакого эффекта при быстром вводе в действие, развивалось острое воспаление лапки, в которую бып введен вспомогательный препарат, либо на четвертый, либо н шестнадцатый день. Он не оказывает воздействия на потерю веса, вызванную заболеванием в результате введе ния того же препарата. С другой сто роны, пироксикам и фенилбутазон я зляются эффективными при подавлени как первичной, так и вторичной реакций, и, в частности, предотвращаю потерю веса. Такая структура против артритной активности также отЛичает 4-(2-оксиэтилтиометил)пиридин от известных НСПВ лекарственных препаратов. Четыре ежедневные стоматические дозы 4-(2-оксиэтилтиометил)пиридина в количестве 33 мг/кг не оказывают воздействия на гуморальную иммунную реакцию мыши на красные кровяные клетки овцы. При тех же условиях иммуноподавляющие лекарственные препараты (метотрексат, циклофосфамид, азатиоприн и 6-меркаптопурин) являюггся абсолютно ингибиторами. 4-(2-Оксиэтилтиометил)пиридин не вызывал каких-либо значительных 1716 ульцерогенных эффектов у крыс в дозах примерно 100 мг/кг с.п. Хотя и была обнаружена слабая ульцерогенная тенденция для левамизола в зоне 100 мг/кг с.п., в статическом смысле- этот эффект является незначительным. Эти результаты находятся в заметном контрасте с результатами, полученными для фенилбутазона, аспирина и индометацина, для которых были отмечены различные ульцерогенные эффекты при стоматических дозах 100, 50 и 10 мг/кг соотве ственно. 4-(2-ОксиэтилТиометил)пиридин является менее токсичным препаратом по сравнению с левамизолом, по крайней мере для крыс и мыгаей. Его стоматический показатель LD для мышей и крыс превьппает 1000 мг/кг. При стоматическом применении в виде капсулы (без добавок) в течение 14 дн собакам в дозе 30 мг/кг в день он не вызывал каких-либо отклонений в общей патологии или гистопатоло-гии. Не было такжэ отмечено какихлибо изменений в клинической химии, гематологии или в весе животного. I Предложенные производные пиридина могут бь.ть использованы в медицине в качестве противовоспалительных агентов или в качестве регуляторов иммунной реакции у теплокровных животных. Такая комбинация противовоспалительной активности и активности в качестве регуляторов иммунной реакции является особенно ценной при лечении таких заболеваний, как ревматические артриты, и других заболеваний, связанных с иммунными нарушениями и сопровождающими их воспалительными процессами.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИдаНА общей формулы Nf3 CH2-S-9,OR где В, - атом водорода, метил, - Ся-С -алканоил У. - пропилен или этилен, незамещенный или замещенный одной метильной группой или фенилом, при условии, что у атома углерода, соединенного с OR,-группойV содержится не более одного заместителя, или группа-CH-i-CH - где X - нитро- или метоксигруппа, при условии, если R, является метилом, У отличен от пропилена, отличающийся тем, что, соединение общей формулы X CH -S-W-C где V/ - метилен, незамещенный или замещенный одной метильной или фенильной группой Z- С;,-С4-алкоксигруппа, метил, фенил или группа - / 4U где X имеет указанные значения О восстанавливают гидридом и, если необходимо получить соединение, в тором RI отличен от водорода, полученньй продукт, где R, является водородом, подвергают ацилированмо или алкилированию.