Способ получения производных 1,1-диоксида 6-аминоалкилпенициллановой кислоты или их аддитивных солей с @ -толуолсульфокислотой Советский патент 1985 года по МПК C07D499/10 A61K31/431 A61P31/04 C07D499/861 

11.01.82 - при 8,, - атом водорода, . и Rj имеет указанные значения, 11.06.82 - при R - метил h 1 1170972 и В имеет указанние значения, 21.10.82 - при R, - атом водорода или метил, и R - метилен.

Способ получения производных 1,1-диоксида 6-аминоалкилпенициллановой кислоты формулы 1 или II О О J СНз fnl СНз -к-., соо/д 0 VicH,V CtH5-CH,-0-C-NHCH--jry-CHi I «I - и «« / 0 -coo/« (jy) С/) с ; где Кд имеет указанные значения, 2, RJ-метилен или п 1, Rj-бензил, пивалоилоксиметил, 1,1-диоксопеницилланоилоксиметил или радикал формулы Б о о С-СНз кг 1 .COOj п

I

Изобретение относится к способу получения новых.производных 1,1диоксида 6-аминоалкилпенициллановой . кислоты или их аддитивных солей с п-толуолсульфокислотой, которые обладают свойствами ингибитора /з-лактамазы и могут найти применение в сочетании с известными /з-лг.ктамными антибиотиками для усиления зффективности их действия.

Цель изобретения - получение новых соединений, повьшшющих эффективность действия -лактамных антибиотиков.

Если нет специальных указаний, спектры ПМР записаны на 60 МГц.

Пример 1. Бензил-6-о -бром6-/з-(бензилоксикарбониламинометил)пеницилланат и 6-/5-бром-6-о(-(бензилоксикарбониламинометил)-пеницилланат.

К раствору бензил-6,6-дибромпеницилланата (108,73 г 0,242 моль) в 600 мл тетрагидрофурана (ТГФ), охлажденному до -78°С, добавляют эфирный раствор метилмагний бромида (83,5 мл, 2,9 М). После перемешивания в течение 15 мин при -78°С за 10 мин добавляют раствор бензилоксикарбоксамидометилацетата (27 г, 0,121 моль) в 200 мл сухого ТГФ. После перемешивания-в течение часа при реакцию погашают, добавив 14,52 мл уксусной кислоты. Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры и летучую часть удаляют в вакууме при температуре менее . Для растворения остатка добавляют этилацетат, полученный раствор промывают водой (100 мл), водным раствором КаНСОз(100 мл), и 2400 мл воды, затем высушивают над Na-SQj и концентрируют в вакууме до получения 113 г маслянистого продукта. Масло хроматографируют на колонке с 1,2 кг силикагеля, злюируя ее сначала 6 л смеси 1:1 гексан:хлороформ, а затем хлороформом. Первые 6 л элюата сливают. Далее элюат собирают порциями по 25 мл. Фракции 181-190 концентрируют. Спектр ПМР

остатка в CDClj соответствует бензил-Ь1С1 бромо-6-у9-(бензилоксикарбониламинометил)пеницилланату: сА/ТМС: 1,37 (ЗН, с), 1,57 (ЗН, с), 3,86 (2Н, д., Гц), 4,42 (1Н, с),

5,06 (2Н, с), 5,12 ( 2Н, с), 5,52 (1Н, с), 7,25 (ЮН, с). Фракции № 201-249 концентрируют.

Спектр этого остатка в CDCl, соответствует (:-(бензилоксикарбониламинометил)пеницилланату:(Г/ТМС: 1,36 (ЗН, с), 1,60 (ЗН, с), 3,90 (32Н, д, ,2 Гц), 4,47 (1Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,14 (2Н, с), 5,40 (1Н, т, J 6,2), 5,47 (1Н, с), 7,28

(5Н, с), 7,30 (5Н, с).

Продукты фракций 171-240 объединяют и концентрируют до получения 22 г пены, которую используют в примере 2.

Пример 2. Бензил-6- -(бензш1оксикарбониламинометил)пеницилланат.

К раствору продукта (смеси зпимеров) предыдущего примера (22 г,

0,0413 моль) в 100 мл бензола добавляют три-н-бутилоловогидрид (32,7 мл, 0,124 моль). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч, концентрируют в вакууме до масла, которое тщательно растирают с 4x100 мл гексана. Полученное вязкое масло переносят в 70 мл эфира, из которого в течение .часа кристаллизуется указанный продукт (8,1 г в две порции).

Спектр ПМР (CDCl5)(/TMC:1,37 (ЗН, с), 1,57 (ЗН, с), 3,58 (ЗН, м), 4,34(1Н, с), 5,04 (2Н, с), 5,12 (2Н, с), 5,33 (1Н, д, Гц), 7,32

(ЮН, с).

Пример 3. l-rf-Оксид бензилб- -(бензилоксикарбониламинометил)пеницилланата и 1-уЗ-оксидг-бензил-6 -(бензилоксикарбонилметил)пеницилланата. К раствору продукта предыдущего примера (А,54 г, 0,01 моль) в 70 мл этипацетата добавляют м-хлорпербензой ную кислоту (2,02 г, 0,01 моль) в 30 мл этилацетата. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, промывают 1x50 мл насыщенного NaHCOj и 2)50 мл HjO, сушат над и концентрируют в вакууме до вязкого масла. Мас ло растворяют в 50 мл эфира и 10 мл , в результате кристаллизации ei-оксида, вызванной поскребыванием, получают 2,2 г продукта с т.пл. 123124 С. ПМР (CDClp с/ /ТМС:1,22 (ЗН, с), 1,51 (ЗН, с), 3,7 (ЗН, м), 4,34 (1Н, с), 4,63 (1Н, д, Гц), 5,11 (2Н, с), 5,22 (2Н, с), 5,50 (IH, м) 7.34(5Н, с), 7,40 (5Н, с). В результате концентрирования маточного раствора досуха в вакууме по лучают указанный у,-оксид в виде вяз кого масла (2,5 г). IIMP (CDC1,) «л/ТМС:1,05 (ЗН, с), 1,60 (ЗН, с), 3,8 (ЗН, м), 4,63 (1Н, с), 4,73 (1Н, д, Гц), 5,13 (2Н, с), 5,23 (2Н, KB), 5,70 (1Н, м) 7.35(5Н, с), 7,39 (5Н, с). Пример 4, 1-|9-Оксид-банзил6-о(-(бензилоксикарбониламинометил) пеницилланата. К указанному -оксиду предьщущего примера (2,3 г, 9 ммоль) в 100 мл CHCPj добавляют 1,5-диазабицикло 4,3 нон-5-ен(ДБН, 0,607 г, 4,9 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, разбавляют 50 мл 1 н. НС и водный слой вьщеляют. Органический слой промывают 2x50 мл Н,,0, сушат на безводным Na2.S04 и концентрируют в вакууме до получения масла 2,3 г . Масло хроматографируют на колонке с силикагелем (100 г), элюируя Iсмесью 4:1 СНС гэтилацетат на фракци по 20 мл. Фракции 41-70 объединяют и концентрируют до получения продукта в виде вязкого масла (0,9 г). ПМР (СВС1з)/ТМС:1,03 (ЗН, с), 1,60 (ЗН, с), 3,67 (ЗН, м), 4,46 (1Н, с), 4,88 (1Н, м), 5,08 (2Н, с), 5,17(2Н, KB), 5,39 (1Н, м), 7,32 (5Н, с), 7,37 (5Н, с). Пример 5. 1,1-Диoкcид-бeнзил-6- -(бeнзилoкcикapбoнилaминoмeтил) -пеницилланата . К раствору указанного ы примере 2 продукта (8,0 г, 0,0176 моль) в 200 мл зтилацетата, охлажденного до , добавляют м-хлорпербензойную кислоту (10,68 г, 0,0528 моль). Полученную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 6 ч, снова охлаждают до 0-5С и разбавляют 50 мл насыщенного NaHSO . Органический слой вьщеляют промывают 2 50 мл насьш енным NaHCOj и мл HjO, сушат над и концентрируют в вакууме до вязкого масла (8,6 г). Масло хроматографируют на 250 г силикагеля, элюируя смесью 19:1 CHCfj гэтилацетат на фракции по 25 мп. Фракции 44-150 объединяют и концентрируют в вакууме до получения продукта в виде белой сйолистой пены (7,6 г). ПМР (СОСГ)сЛ/(ТМС:1,25 (ЗН, с), 1,49 (ЗН, с), 3,98(ЗН, м), 4,45 (1Н, с), 4,59 (1Н, д, Гц), 5,09 (2Н, с), 5,19 (2Н, KB), 5,36 (1Н, шир), 7,36 (ЮН, с). Пример 6. 1,1-Диоксид бензил6-о -(бензилоксикарбаниламинометил)пеницилланата. Ч По примеру 4 диоксид предьщущего примера (3,3 г, 6,79 ммоль) превращают в указанный продукт (3,1 г, неочищенный) и очищают на хроматографической колонке на 150 г силикагеля, элюируя его смесью 1:9 этилацетат :CHCf3 на фракции по 20 мл. Фракции 26-37 объединяют и концентрируют в вакууме до получения очищенного продукта в виде вязкого масла, которое кристаллизуется при стоянии (1,9 г, т.пл. 112-113с). ПМР (CDCl,) (/-/ТМС:1,20 (ЗН,с), 1,49 (ЗН, с), 3,65 (ЗН, м), 4,32 (1Н, с), 4,59 (1Н, м), 5,07 (2Н, с), 5,14 (2Н, KB), 5,30 (1Н, шир), 7,32 (ЮН, с). Указанный продукт можно также получить дальнейшим окислением, продукта примера 4, избытком м-хлорпербензойной кислоты по-примеру 5. Пример 7. 1,1-Диоксид 6-/J(аминометил)пенициллановой кислоты. Продукт примера 5 (1,9 г), Т1Ф (40 мл), (40 мл) и 10% Pd/C (1,9 г) объединяют и гидрирун1Т при 50 пси (3,5 кг/см) в течение 1 ч.

Катализатор удаляют фильтрованием, а ТГФ удаляют из фильтрата в вакууме. Водный слой промывают 30 мл этилацетата, сушат вымораживанием до получения белого порошка, и первую порцию кристаллов (0,26 г) получают при тщательном растирании порошка с 5 .МП воды. Вторую порцию (0,14 г) получают при добавлении 10 мл ацетона к маточному раствору, а третью (0,35 г) при выпаривании второго маточного раствора до 2 мл и добавлении 50 мл ацетона. Полный выход продукта 0,75 г.

ПМР (250 МГц, ВгО) сЛ/ДСС: 1,47 (ЗН, с), 1,59 (ЗН, с), 3,74 (2Н, м), 4,36 (1Н, тд, ,55 Гц), 4,45 (1Н, с), 5,17 (1Н, д, Гц),

Пример 8. 1,1-Диоксид (аминометил)-пенициллановой кислоты. о По примеру 7 продукт, указанный в примере 6 (1,7 г), превращают в продукт, указанный в данном примере, кристаллический продукт получают непосредственно концентрированием в вакууме с последующей экстракцией этилацетатом (0,7 г).

ПМР (250 МГц, )/Д1СС:1,44 (ЗН, с), 1,59 (ЗН, с), 3,63 , (2Н, д, ,5 Гц), 4,07 .(1Н, тд, :i 2,5,5 Гц), 4,31 (1Н., с), 5,06 (1Н, д, ).

Пример 9. Бензил-6- -бромо6- -трифторметансульфоиилоксиметилпеницилланата.

К раствору трифторметансульфонового ангидрида (3,15 мл) в метиленхлориде (20 мл) при комнатной температуре добавляют раствор бензил-6 ;3-бромо-6- -(оксиметил)пеницилланата (6,232 г, 15,6 ммоль) и пиридин (1,89 мл) в метиленхлориде (20 мл), полученную смесь перемешивают и охлаждают на ледяной бане в течение 45 мин. Метиленхлорид выпаривают при пониженном давлении остаток разделяют между этилацетатом и во- . дои. Этилацетатную фазу выделяют в водную.фазу и экстрагируют дополнительно порцией этилацетата. Объединенные растворы этилацетата промывают сначала раствором бикарбоната натрия при рН 8,3, а затем рассолом. После сушки над безводным сульфатом натрия раствор вьшаривают при пониженном давлении до получения продукта в виде твердого вещества оранжевого цвета (8,296 г).

ПМР (CDClj) Г/ТМС:1,41 (с, ЗН), 1,63 (с, ЗН), 4,51 (с, 1Н), 4,87 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 5,44 (с,1Н), 7,30 (с, 5Н).

Пример 10. Бензил-6- /-азидометил-6- -бромопеницилланат.

Тетраметилгуанидинийазид (2,96 г, 18,7 ммоль) добавляют к раствору О бензил-6- -бромо-6- /-трифторметилсульфонилоксиметилпеницилланата(8,296 г, 15,6 ммоль) в хлороформе (50 мл) при 10 С. Реакционную смесь перемешивают в течение часа, а затем 5 уменьшают объем до одной трети и фильтруют через слой силикагеля. Этот слой элюируют смесью 10% этилацетаг/хлороформ (100 мл) и полученный элюат выпаривают до получения 0 янтарного масла (6,744 г).

ПМР (CDCl) сЛ/ТМС:1,38, (с, ЗН),

(с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 5,40 (с, 1Н),

Пример 11, Бензил 6-о -бромо-6- -трифторметансульфонилоксиметилпеницилланат.

В соответствии с методикой примера 9 бензил-6-о/-бромо-6- -оксиметилпеницилланат (0,584 г,

1,4 ммоль) в метиленхлориде. (4 мл) содержащем пиридин (0,17 мл), подвергают взаимодействию с раствором трифторметансульфонового ангидрида (0,42 мл) в 3 мл метиленхлорида до получения продукта в виде янтарного масла (641 мг).

ПМР (CDClj) (Л/ТМС:1,43 (с, ЗН),

Пример 12. Бензил-6-о/-бромо-6-/}-азидометилпеницилланат..

К раствору бензил-6-о -бромо-6-/3трифторметансульфонилоксиметилпеницилланата (641 мг, 1,2 ммоль) в 10 мл хлороформа добавляют тетраметилгуанидинийазид (229 мг 1,2 ммоль) при . Реакционную смесь перемешивают при пониженном давлении. Маслянистый остаток фильтруют через слой силикагеля и элюируют из него смесью 10% этилацетат/ хлороформ. После выпаривания элюата получают продукт в виде янтарного масла (420 мг).

МПР (CDClj) о /ТМС:1,43 (с, ЗН), 1,61 (с, ЗН), 3,91 (с, 2Н), 4,48

(с, Ии,5,15 (с, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 7,37 (с, 5Н).

Пример 13. Бензил-6-1о -(ами номстил)-6-у -бромопеницилланат.

Сероводород барботируют в быстроперемешиваемый раствор бензил-6-oiазидометил-6- -бромопеиицилланата(54.1 мг, 1,3 ммоль) и триэтиламина (0,71 мл, Д экв) в хлороформе (10мл в течение 1 ч). Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме до крас- ного масла. Данные ЯМР показывают, что остаток содержит целевой продукт с примесью триэтиламина.

ПНР (CDC1,) сЛ/ТМС:1,39 (с, ЗН), 1,64 (с, ЗН), 3,35 (с, 2Н), 4,51 (с, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 5,35 (с, 1Н), 7,33 (с, 5Н).

Пример 14. Бензнп-6- з-бромо-6-о -бензилоксикарбониламинометил пеницилланат.

Раствор пиридина (0,14 мл) и бен,зил-6-о -аминометил-6-/5-бромпеницилланата (239 мг, 0,6 ммоль) в метилен{хлориде (5 мп) добавляют через шприц за 5 мин к раствору бензилхлорформата в метиленхлориде (5 мл) и реакционную смесь перемешивают на ледяно бане в атмосфере азота в течение 75 мин. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток помещают в смесь этилацетат/вода. рН доводят до 2,9 разбавленной соляной кислотой, этилацетатную фазу выделяют и экстрагируют разбавленным раствором бикарбоната натрия (рН 8,1), промывают рассолом и сугаат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания при пониженном давлении получают 312 мг, которые помещают в хлороформ и хроматографируют на колонке с силикагелем (15 г, 14x20 см колонка), а затем элюируют из нее смесью 5% этилацетат/хлороформ. Собирают фракции по 4 мл. Фракции 1427 объединяют и выпаривают при пониженном давлении до получения указанного продукта (168 мг).

ЦМР (CDCl,) сЛ/ТМС соответствует указанному продукту и идентичен спектру соединения, полученного в примере 1..

Пример 15. Бензш1-6-/з-(бензилоксикарбониламинометил)пеницилланат.

Раствор три(н-бутил)оловогидрида (0,25 мл) и бензил-6-/1-бромр-6oi-( бе нзилоксикарбоннлами пометил) пе,ницилланата (168 мг, 0,31 ммоль) в jбензоле (4 мл) кипятят с. обратным холодильником в течение 2 ч. Затем бензол выпаривают в вакууме и остаток тщательно растирают с гексаном ( мл), остаток помещают и смесь этилацетат/вода, этилацетатную фазу выделяют, промывают рассолом и суша безводным сульфатом натрия. После выпаривания в вакууме получают 101 мг масла, которое хроматографируют на колонке с силикагелем (4 г, см колонка), устанавливают хлороформом и элюируют смесью 5% этилацетат/хлороформ. Фракции по 4 мл собирают. Фракции 3-5 объединяют и выпаривают до получения указанного продукта (66 мг, спектр ПМР идентичен спектру продукта примера 2).

Пример 16. Бензил-6-о (бензилоксикарбониламинометил)пеницилланат и бензил-6- -(бензилоксикарбониламинометил)пеницилланат.

Бензил-6-с -иодопеницилланат растворяют в 75 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждают до -78с в атмосфере сухого азота. По каплям добавляют .метилмагнийбромид (5,6 мл ЗМ в эфире). После перемешивания в течение дополнительных 15 мин за один раз добавляют бензилоксикарбониламинометилацетат (1,87 г) в 25 м тетрагидрофурана. Спустя еще 15 мин перемешивают при -78°С добавляют уксусную кислоту (2 мл), смесь нагревают до О С и выпаривают в вакууме. Остаток разделяют между 250 мл этилацетата и 50 мл воды. Органический слой вьщеляют, промьшают 1 мл насьш1енньгм NaHCOj и рассола, сушат над . и выпаривают в вакууме до масла (7,3 г). Масло хроматографируют на 250 г силикагеля, элюируя смесью 1:10 этилацетат: хлороформ фракциями по 20 мл Фракции 20-24 содержат 1,3 г побочного продукта (масло), фракции 25-34 содержат 0,62 г смеси указанных продуктов по данным 1ШР. Фракции 35-60 содержат 2,2 г смеси 3:1 смеси указанных продуктов.

Пример 17„ Вензил-б-с -броMo-6-/i-( 1К-три-фторметансульфон1шоксизтил)пеницилланат. Бензил-6-оС-бромо-6-/3-(Ш-оксиэтил)-пеиицилланат (20,28 г, 0,0489 моль) растворяют в 400 мл CHjClj и охлаждают на бане ацетон-лед Добавляют пиридин (7,91 мл, 2 экв), а затем по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (11,58 мл, 1,4 экв) поддерживая температуру ±5°С. Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, разбавляют . промывают последовательно насьпценным NaHCO, НдО и насьвденным NaCl, выпаривают в вакууме и разбавляют 1:1 гексаном, вызывая кристаллизацию указанного продукта 18,71 г. ПНР (CDClj)cA /ТМС:1,42 (ЗН, с), 1,55 (ЗН, д, Гц), 1,66 (ЗН,с), 4,58 (1Н, с), 5,20 (2Н, с), 5,34 (1Н, KB, Гц), 5,56 (1Н, с), 7,38 (5Н, с). Пример 18. Бензил-6-с -броMO-6-/J- (1 S-азидоэтил ) пеницилланат. Указанный в предьщущем примере продукт (34,4 г, 0,0628 моль) растворяют в 400 мл CHgCKj . По каплям добавляют тетрабутиламмонийазид (25,0 г, 1,4 экв) в 100 мл и полученную смесь перемешивают в течение часа при . отпаривают в вакууме, а остаточное масло фильтруют через 500 г силикагеля на воронке спекшегося стекла, элюируя 2 л СН J Clj . После выпаривания по лучают продукт в виде бледно-желтого масла, 27 г, ПМР (CDClj) (/-/ТМС:1,40 (ЗН, с), 1,53 (ЗН, д, ,3 Гц), 1,57 (ЗН, 4,10 (1Н, KB, ,3), 4,47 (1Н, с) 5,19 (2Н, с), 5,61 (1Н, с), 7,34 (5Н, с). Пример 19. Бензил-6-/5-(13аминоэтил) -6-о(-бромопеницилланат. Продукт, указанный в предыдуп ем примере (27,0 г, 0,0613 моль), растворяют в 300 мл СНСРз Добавляют триэтиламин (35 мл, 4 экв), а затем H-S барботируют через реакционную смесь в течение 3,5 ч. Реакционную смесь продувают азотом, в течение получаса и отпаривают СНС р вакуум Полученное в остатке, масло распределяют между эфиром и 1н. НС(200 мл Эфирный слой экстрагируют мл свежего 1н.НСК. Объединенные водные слои разбавляют зтилацетатом и рН двухфазной системы устанавливают 8,5. Органический слой вьщеляют и вьшаривают до получения продукта в виде масла (6,34 г). Органический эфирный слой разбавляют подои и рН устанавливают 8,5. Эфирный слой выделяют и выпаривают до. получения дополнительного количества продукта, 6,0 г. ПМР (СВСез) /ТМС:1,28 (ЗН, д, ,3 Гц), 1,40 (ЗН, с), 1,58 (ЗН,с), 3,34 (1Н, KB, ,3 Гц), 4,45 (1Н, с), 5,16 (2Н, с), 5,54(1Н, с), 7,33 (5Н, с). Пример 20. Бензил-6-уЗ-(15бензнлоксикарбониламиноэтил) -6-oiбромопеницилланат. Бс.нзилхлорформат (5,10 мл, 1,2 экв) растворяют в 20 мл охлаждают на бане ацетон-лед. Раствор указанного в предыдущем примере продукта (12,34 г, 0,02980 моль) в 50 мл CHjCPj содержащего диизопропилэтиламин (7,78 мл, 1,5 экв), добавляют по каплям, поддерживая температуру 0-5 С с помоп ью бани с ледяной водой. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин, отпаривают в вакууме, разбавляют этилацетатом и водой (рН поддерживают 8,2) и устанавливают рН 2,0 разбавленной НС. Органический слой выделяют, промывают , а затем насыщенным NaC и выпаривают до получения продукта в виде бледно-желтого масла 17 г. ПМР (CDClj) (Л/ТМС:1,35 (ЗН, с), 1,38 (ЗН, д), 1,55 (ЗН, с), 4,26 (1Н,.м), 4,45 (1Н, с), 4,97 (1Н, . д), 5,08 (1Н, с), 5,14 (2Н, с), 5,53 (1Н, с), 7,33 (ЮН, с). Пример 21. Бензил-6-/9-(18бензилоксикарбониламиноэтил)пеницилланат. Целевой продукт примера 20 (16,33 г, 0,0298 моль) растворяют в 200 мл бензола. Добавляют три-н-бутил-оловогидрид (23,5 мл, 3 экв) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 -ч. Бензол удаляют в вакууме, продукт кристаллизуют из остатка, добавляя гексан 9,26 г. ПМР (CDClj) (Л/ТМС:1,39 (ЗН, д, Гц), 1,40 (ЗН, с), 1,63 (ЗН, с), 3,62 (1Н, дв.д, ,11 Гц), 4,12 (1Н, м), 4,39 (1Н, с), 4,81 (1Н, д, Гц), 5,08 (2Н, с), 5,17 (2Н, с), 5,32(1Н, д, Гц), 7,32 (5Н, с), 7,36 (5Н,с).

Пример 22. 1,1-Диоксид-бензил-6-/э-( 1 S-бензилоксикарбониламиноэтил)-пеницилланата.

По примеру 5 продукт предыдущего примера (4,0. г, 0,0085 моль), превращают в указанный продукт, выделяют в виде белой пены 4,25 г.

ПМР (СОС1з) (Г/ТМС:1,21 (ЗН, с), 1,33 (ЗН, д, Гц), 1,48 (ЗН, с), 4,20 (1Н, м), 4,35 (1Н, м), 4,40 (1Н, с), 4,53 (Ш, д, ,5 Гц), 5,08 (2Н, с), 5,17 (2Н, кв), 5,45 (1Н, д, Гц), 7,30 (5Н, с), 7,35 (6Н, с).

Пример 23. 1,1-Диоксид 6-/3(18-аминоэтил)пенициллановой кислоты.

Используя 180 мг 5% Pd/C в качестве катализатора, соединение предыдущего примера (175 мг) превращают в указанный продукт по способу примера 7. После удаления катализатора объединенные маточный раствор и промывку тетрагидрофуран/Н,О отпаривают тетрагидрофураном в вакууме, продукт вьще ляют сутпкой вымораживанием водного остатка в течение ночи.

ИК-спектр (КВг):1765 см

ПМР (ДО) Л/ДДС:1,47 (ЗН, с), 1,53 (ЗН, д), 1,60 (ЗН, с), 4,35 (2Н, м), 4,37 (1Н, с), 5,12 (1Н, д, ,J Гц).

Пример 24. 1,1-Диоксид бензил-6-«1 -(15-бензилоксикарбониламиноэтил)-пеницилланата.

Продукт, указанный в примере 22 (4,25 г, 0,0085 моль), растворяют в 100 мл (0,96 мл, 1 экв) добавляют по каплям, полученную смесь перемешивают 3 мин при , затем гасят, добавляя до 1 мл (2 экв ледяной уксусной кислоты. Погашенную смесь разбавляют CH2Ct2 , про 4ывак(т последовательно НС (рН 2,5), водой и насыщенным раствором NaCl и выпаривают в вакууме до получения неочищенного соединения в виде белой пены, 4,5 г. После хроматографирования на колонке с силикагелем, используя смесь 9:1 :этилацетат в качестве -элюента, получают очищенный продукт в виде белой пены, 2,83 г.

ПМР (CDClj) //ТМС:1,21 (ЗН, с), 1,33 (ЗН, Д, Гц), 1,51 (ЗН, с), 3,78 (1Н, дв, д ,4 Гц), 4,27

(1Н, м), 4,36 (1Н, с), 4,56 (1Н, д Гц), 5,09 (2Н, с), 5,16 (2Н,кв) 7,3 (1СН, с).

Пример 25о 1,1-Диоксид (1S-аминоэтил)пеницштлановой кислоты

5% Pd/C (4,5 г) суспендируют в 50 мл и предварительно гидрируют в течение 1,5 ч при 25, 50 пси (3,5 кг/см). Продукт, указанный в предьщущем примере (2,83 г), растворяют в 50 мл зтилацетата, добавляют к предварительно гидрированной водной суспензии катализатора и гидрируют при 25°, 5б пси (3,5 кг/см) в течение 0,5 ч. Катализатор выделяют фильтрованием. Водный слой вьщеляют. Продукт кристаллизуют тремя порциями (полный вес 1,1 г) по мере концентрирования водного слоя.

ПМР () о /ДДС:1,47 (ЗН, с), 1,52 (ЗН, д), 1,62(ЗН, с), 4,05 (2Н, м), 4,28 (1Н,с), 5,10 (1Н, д).

ИК (КВг):1787 см

Пример 26. Бензил-6- -бромо-6-о1 -( 1-трифторметйлсульфонилоксйэтил)-пеницилланат.

По примеру 17 бензил-6-/3-бромо-6- (1-оксиметил)пеницилланат/смесь эпимеров по боковой цепи (8,9 г, 0,0214 моль) превращают в соединение указанное в заглавии. При добавлении смеси 1:1 гексан:эфир кристаллизуется первая порция (4,7 г), которая представляет собой главным образом 1R эпимер боковой цепи. При желании этот эпимер обрабатывают по примерам 25-30 до получения продукта, указанного в примере 3.2. Вторая порция твердого продукта (2,40 г) и третья порция (1,60 г) являются смесью эпимеров боковой цепи указанного в заглавии продукта, преимущественно эпимер IS боковой цепи.

ПМР (CDClj) сЛ/ТМС:1,41 (ЗН, с), 1,65 (ЗН, с), 1,78 (ЗН, д, ,5 Гц) 4,56 (1Н, с), 5,22 (2Н, с), 5,37 (1Н, кв, ,5 Гц), 5,48 (1Н, с), 7,4 (5Н, с).

Пример 27. Бензил-6-о/-(1азИдоэтш1)-6-(й-бромопеницилланат.

Вторую и третью порции (преимущественно IS эпимера боковой цепи) продукта, указанного в предьщущем примере (4,0 г, 0,0073 моль), превращают в продукт, указанный в заглавии данного примера ч(преимуп;ественно 1Ц эпимер боковой цепи) по примеру 18. Продукт выделяют в виде бледно-желтого масла, 2,91 г.

ПМР (CDCl) (Л/ТМС:1,40 (ЗН, с), 1,56 (ЗН, д ,5 Гц), 4,00 (1Н,

B, ,5 Гц), 4,48(1H, с), 5,16 (2Н, с), 5,34 (1Н, с), 7,32 (5Н, с).

П р и м ер 28. Бензил-6-о6-(1Кминоэтил)-6-/Э-бромопеницилланат и ензил-6-1(-(18 -аминоэтил)-6-бета- 5 бромопеницилланат,

Продукт предьщущего примера (премущественно 1R эпимер боковой цепи, ,9-1 г, 0,0066 моль) превращают в родукт, указанный в примере 19, Пос-О е удаления CHCfj, который используют качестве растворителя реакции, статок распределяют между эфиром и 1н. ECt (200 мл). Эфирный слой вьщеляют и экстрагируют мл 1н. 5 нес. Объединенные водные слои разеляют этипацетатом и рН устанавливают 8,5. Водный слой выделяют и экстрагируют свежим этипацетатом. Этилацетатные слои объединяют и вы- 20 паривают до получения смеси продуктов (преимущественно 1 R, изомер) в виде масла, 1,53 г. Изомеры разделяют на хроматографической колонке на 200 г силикагеля, элюируя смесью 25 1:1 CHjCfj :этштацетат, контролируя тех (3:2 :этш1ацетат). Чистые с высокой подвижностью фракции (RP 0,52) объединяют и выпаривают до получения 1S изомера (0,172 г), 30 который при желании превращают по примерам 20-23 в продукт, указанный в примере 25. Средние фракции дают смесь продуктов, указанных в заглавии (0,45 г), которые при желании 35 повторно хроматографируют до получения дополнительного количества чистых продуктов. Чистые менее подвижные фракции (RJ 0,47) объединяют до получения указанного в заглавии 40 1R эпимера боковой цепи, 0,674 г

ПМР (CDClj) А/ТМС:1,29 (ЗН, д, Гц), 1,38 (ЗН, с), 1,64 (ЗН, с), 3,29 (1Н, KB Гц), 4,51 (1Н, с), 5,17 (2Н, с), 5,38 (1Н, с), 45 7,33 (5Н, с).

Пример 29. Бензш1-6- -бромо-6-Х(1R-бензилоксикарбониламино3TH)i)-пеницилланат.

По примеру 20 продукт, указанный 50 в предьщущем примере 1R боковая цепь (0,674 г, 0,0016 моль), превращают в указанный в заглавии данного примера продукт, 0,877 г.

Р 0,85 (1:1 CH Ct этилацетат). 55 Пример 30. Бензш1-6-/з-(1Кбензилоксикарбрниламиноэтил)пеницилланат.

По примеру 21 продукт, указанный в предыдущем примере (0,877 г, 0,0016 моль), превращают в указанный в данном заглавии продукт. После от- паривания бензолом в качестве растворителя остаток тщательно растирают МП с гексаном ,до получения неочищенного продукта в виде масла (627 мг). Масло хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью 19:1 хлороформ: этилацетат до получения очищенного продукта 569 мг.

ПМР (CDClj) (Л /ТМС:1,10 (ЗН, д, ,5 Гц), 1,36 (ЗН, с), 1,60 (ЗН, с), 3,41 (1Н, дв, д, ,11 Гц), 4,16 (1Н, м), 4,43 (1Н, с), 5,08 (2Н, с), 5,13 (2Н, с), 5,32 (1Н, д, Гц), 7,29 (5Н, с), 7,33 (5Н, с)

Пример 31. 1,1-Диоксид бензил-6-/}-т(1Н-бензилоксикарбониламино-, этил)-пеницилланата.

По примеру 5 продукт, указанньШ в предыдущем примере (0,569 г, 0,0012 моль), превращают в продукт, указанный в заглавии данного примера, 0,681 г.

ПМР (CDCl,) (Л/ТМС:1,22 (ЗН, с), 1,27 (ЗН, д), 1,47 (ЗН, с), 3,94 (1Н, дв. д, ,12 Гц), 4,42 (1Н, с) 4,48 (2Н, м), 5,04 (2Н, с), 5,13 (2Н, KB), 5,40 (1Н, д ), 7,27 (5Н, с), 7,32 (5Н, с).

Пример 32. 1,1-Диоксид 6-/5(1R-аминоэтил)пенициллановой кислоты.

Используя 400 мг 5% Pd/C, продукт, указанный в предьщущем примере (202 мг), превращают в продукт, указанный в заглавии .данного примера, 50мг, ИК (КВг) 1788 см

ПМР (ДгО) /ДЦС:1,45 (ЗН, с), 1,51(ЗН, д), 1,57 (ЗН, с), 4,27 (1Н, м), 4,33 (1Н, с), 4,85 (1Н, м),

5,15(1Н, д, Гц).

Пример 33. 1-Диоксид бензил-6-о -(1В-бензилоксикарбониламиноэтил)-пеницилланата.

По примеру 24, используя смесь 19:1 CHCBj:этилацетат в качестве элюента при хроматографировании, продукт, указанный в примере 40 (368 г), превращают в продукт, указанный в заглавии данного примера, 285 мг.

ПМР (CDClj) г/ТМС:1,23 (ЗН, с), 1,33 (ЗН, д ,5 Гц), 1,50 (ЗН,с), 3,61 (1Н, дв.д. ,9 Гц), 4,28 (1Н, м), 4,34 (1Н, с), 4,67 (1Н, д, . Гц), 4,98 (1Н, д), 5,07 (2Н, с), 5,18 (2Н, KB), 7,30(5Н, с), 7,35 (5Н, с). Пример .34, 1, 1-Диоксид-6-(1Р-аминоэтил)пенициллановой кислоты. По примеру 32, продукт, указанный в предьщущем примере (285 м превращают в продукт, указанный в заглавии данного примера (132 мг), ИК (КВг) 1768 см. ПМР (Д20) .Л /ТМС:1,47 (ЗН,с), 1.54(ЗН, д), 1,61 (ЗН, с), 4,03 (2Н, м), 4,44 (1Н, с), 5,10 (1Н, д Пример 35. 1,1-Диоксид 6(бензилоксикарбониламинометил)пени циллановой кислоты. Способ А. Продукт, указанный примере 6 (11,2 г) в 70 мл ТГФ и 50 мл HjO в присутствии 6 г 10% Pd/C частично гидрируют при давлении 50 пси (3,5 кг/см) в течение 30 мин. Катализатор удаляют фильтр ванием на лепешке диатомовой земли ТГФ отгоняют из фильтрата в вакуум и водный остаток экстрагируют 100 этилацетата. Органический слой выделяют, сушат (NajSO) и выпариваю до получения продукта в виде пены,. 3,0 г. ПМР (СОС1з)|/ТМС:1,40 (ЗН, с), 1.55(ЗН, с), 3,70 (ЗН, м), 4,31 (1Н, с), 4,58 (1Н, м), 5,04 (2Н, с ,7,24 (5Н, с). Водный слой концентрируют до пол чения кристаллического 1,1-диоксид (аминометил) пенициллановой кис лоты, 3,1 г, причем спектр ПМР полностью идентичен спектру полностью гидрированного продукта примера 8. Способ В. Продукт, указанный в примере 8 (3,0 г, 11,45 моль), растворяют в 100 мл смеси 1:1 Н20:метанол. рН устанавливают и поддерживают 8,3-8,7 по мере того, как за несколько минут прикапывают хлорфор мат (1,79 г, 12,59 моль). После непродолжительного перемешивания рН устанавливают 6,0 1н. НС и ТГФ удаляют отгонкой в вакууме. Водный остаток экстрагируют 30 мл этилацетата и экстракты сливают. Добавляют свежий этилацетат (50 мл), рН устанавливают 1,8 1н. НС, годные слои экстрагируют 50 мл свежего эти ацетата. Объединенные органический слой и экстракт промывают 1 50 мл насьпценного NaCl, сушат (Na-2SO )4 выпаривают в вакууме до получения 7216 продукта в виде пены, 3,7- г, ПМР продукта полностью идентичен спектру ПМР продукта, полученного по способу А. Пример 36. 1,1-Диоксид пивалоилоксиметил-6-о -(бензилоксикарбониламинометил)пеницилланата. Продукт, указанный в предьщущем примере (6,75 г, 17 ммоль),и N, N диизопропиламин (3,34 мл, 18,7 ммоль) растворяют в диметилформамиде (50 мл), добавляют хлорметилпивалат (2,72 мл, 18,7 ммоль), полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре на 20 ч. Реакционную смесь разбавляют этиловым эфиром (300 мл), промывают водой ( МП), сушат (Na2SO)H выпаривают в вакууме до масла. Масло растворяют в 100 МП эфира, промывают 3x50 мл , сушат () и концентрируют в вакууме до получения очищенного продукта в виде вязкого масла,4,4 г. ПМР (CDC1,) ТМС:1,20 (9Н, с), 1,34 (ЗН,с), 1,51 (ЗН, с), 3,64 (ЗН, м), 4,31 (1Н, с), 4,60 (1Н,д), 5,04 (2Н, с), 5,71 (2Н, кв), 7,24 (5Н, с). Пример 37. п-Толуолсульфонатная соль .1,1-диоксида пивалоилоксиметил-б-тз Чаминометил) пеницилланата. Продукт, указанный в предьщущем примере (1,8 г, 3,-53 ммоль), гидрируют в смеси 40 мл ТГФ и 20 мл на 1,8 г 10% Pd/C в присутствии пиридиний п-толуолсульфоната (1,77 г, 7,06 ммоль) при давлении 50 пси (3,5 кг/см) в течение 1,5 ч. Ката 1изатор удаляют фильтрованием на диатомовой земле, полученный фильтрат отпаривают ТГФ в вакууме, во время чего кристаллизуется продукт. 1,2 г, т.пл. 214-215 С (с разложением) . ПМР (ДМСО-д) ТМС:1,16 (9Н, с), 1,32 (ЗН, с), 1,48 (ЗН, с), 2,28 (ЗН, с), 3,34 (2Н, м), 3,82 (1Н, м), 4,60 (1Н, с), 5,14 (1Н, д, Гц), 5,75 (2Н, АВ кв), 7,23 (4Н, АВ кв). Элементный анализ для С Н Рассчитано: С 48,16;Л1 5,88; N 5,11. Найдено: С 48,3i; Н 6,1i; N 5,08. Пример 38. Хлорметил-6д- (2-азидо-2-фенилацетамидо ).1 пе ниилланат.

J7

Раствор 12,0 г (0,03 моль) натри евой соли (2-азидо-2-фенш1ацет амидо) пенициллановой кислоты, 25 мл воды объединяют со 100 мл метиленхлорида и 10,17 г (0,03 моль) кислого сульфата тетрабутиламмония. рН смеси (3,0) доводят до рН 7,5 бикарбонатом натрия, органический слой вьщЬляют и водный слой экстрагируют 2 100 мл метиленхлорида. Объединенные о:рганические слои сушат () и растворитель выпаривают до получения твердого остатка. Остаток тщательно растирают с этилацетатом (300 мл), фильтруют, фильтровальную лепешку промывают этилацетатом, а затем этиловым эфиром и сушат в атмосфере азота до получения 16,5 г (89%) тетрабутиламмониевой соли.

Смесь 12,32 г (0,02 моль) указанной соли объединяют с 70 мл хлороидометана, полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют досуха и остаток очищают хроматографически на 600 г силикагеля, элюируют смесью 1:1. этилацетат/гексан (по объему) до получения 8,1 г(95%) целевого хлорметилового сложного эфира в виде бледножелтого вязкого масла.

IMP (СВС1з):1,58 (с, ЗН), 1,68 (с, ЗН), А,45 (с, 1Н), 5,1 (с, 1Н), 5,5-5,9 (дв.д.м, 4Н), 7,2 (д, 1Н) и 7,4 (с, 5Н) мд.

Пример 39. Иодометил-6 Д-(2-азидо-2-фенилацетамидо) пеницилланат.

Продукт, указанный в предыдущем примере (1,45 г, 0,00342 моль), в 30 мл ацетона продувают 3 мин азотом. Добавляют NaJ (2,55, 0,01714 моль), полученный раствор перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь просветляют фильтрованием, полученный фильтрат.концентрируют в вакууме и остаток помещают в 75 мл и фильтруют. CHClj фильтрат промывают 2x30 мл насьш1енным NaCP, сушат (Na,jS04)n концентрируют до получения продукта в виде пены, 1,23 г.

ПНР (CDCl.,) ТМСДмд):1,53 (ЗН, с 1,64 (ЗН, с), 4,37 (1Н, с), 5,05 (1Н, с), 5,56 (2Н, м, ,,11 Гц), 5,87 (2Н, АВ КБ), 7,31 (5Н, с).

170972

18

Пример 40. 6-ч)-(Бензилокси карбониламинометил)-1,1-диоксопеницилланоилоксиметил-6-Сд-(2-азидофенилацетамидо)} пенициллакат.

J Продукт, указанный в примере 16 (0,56 г, 1,43 ммоль), растворяют в 50 мл . Добавляют (20 мл) и рН устанавливают 8,6 1Н NaOH. NaHCO (0,121 г 1,43 ммоль) добавляют, а затем добавляют кислый сульфат тетрабутиламмония (0,488 г 1,43 ммоль) по частям, поддерживая рН 8,0-8,3, добавляй 1н. NaOH почти до самого конца добавления, когда

15 рН дают снизиться до 7,0. После перемешивания смеси в течение 15 мин слои разделяют. Водный слой экстрагируют 1 мл свежим CHjCfj Объединенные органический слой и экстракт

20 сушат (Na2SO.) и концентрируют в вакууме до получения тетрабутиламмоний-1,1-диоксида 6-альфа-(бензш1оксикарбониламинометил)пеницилланата в виде пены. Последнюю растворяют в

5 20 мл ацетона и добавляют к раствору указанного в заглавии продукта предьщущего примера (0,714 г, 1,43 ммоль) в 15 мл ацетона, полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комQ натной температуре, концентрируют в вакууме и полученный остаток суспендируют в 30 мл этилацетата до получения кристаллического тетрабутиламмонийиодида (0,42 г) Полученный фильтрат выпаривают до пены (1,2 г) которую затем хроматографируют на 100 г силикагеля, элюируя 20% аде- тат/СНС{э фракциями по 20 мл. Чистые фракции продукта (R 0,22 на ТСХ с тем же элюентом) объединяют и концентрируют в вакууме до получения очищенного продукта в виде пены, 0,61 г.

ПМР (CDClj) Л (мд):1,33 (ЗН, с), 1,48 (ЗН, с), 1,52 (ЗН, с), 1,59 (ЗН, с), 3,65 (ЗН, м), 4,33 (1Н, с), 4,42 (1Н, с), 4,61 (1Н, с, шир), 5,05 (ЗН, с): 5,58 (5Н, м), 7,24 (5Н, с), 7,32 (5Н, с).

Пример. 41. Ди-(п-толуолсульфонатная) соль 6-альфа-(амино- метил)-1,1-диоксопеницилланоилоксиметил-6-(Д-2-амино-2-фенилацетамидо)пеницилланата.

Pd/C (10%, 2 г) предварительно 5 гидрируют в 20 мл воды. Раствор указанного в заглавии продукта преды- , дущего примера (0,96 г, 1,226 ммоль) в 30 мл ТГФ, а затем добавляют пирич диний-р-толуолсульфонат (0,615 г, 2,452 ммоль), полученную смесь гидрируют в течение 1,5 ч при 50 пси (3,5 кг/см). Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю, промывая ТГФ и . Затем ТГФ удаляют из объединенного фильтрата и промывки концентрируют в вакууме. Водный остаток экстрагируют мл этилацйтата и сушат вымораживанием получения указанного в заглавии про дукта, 0,66 г с примесью непрореагировавшего соединения. Снова предв рительно гидрируют свежий 10% Pd/C (1,0 г) в О мл HjO. Содержа1чий примеси продукт (0,5 г) растворяют в 30 мл ТГФ, а затем добавляют к пред варительно восстановленной взвеси катализатора. Добавляют свежий пири диний-п-толуолсульфонат 0,315 г) и полученную смесь гидрируют при 50 п (3,5 кг/см) в течение 1,5 ч. Катализатор удаляют, продукт выделяют, как описано ранее, 0,5 г. ПНР (лТМСО-Д4)ТМС,Г(250 МгГц): 1,35 (6Н, шир С), 1,47 (6Н, с), 2,30 (6Н, с), 3,38 (2Н, м), 3,94 м), 4,45 (1Н, с), 4,72 (1Н, с) (1Н, шир, с), 5,31 (1Н, imp.с) 5,08 (1Н, д, Гц), 5,60 (1Н, м) 5,45 (1Н, 5,93 (2Н, м), 7,32 (8Н, АВ кв), 7,4 (5Н, м). Пример 42. 1,1-Диоксид-1,-(диоксипеницилланоилоксиметил-6-oi(бензилоксИкарбониламинометил) пеницилланата. Продукт, указанный в примере 16 (0,5 г, 1,26 ммоль) растворяют в HjO (10 мл) и рН уста50 МП CHjCfjнавливают 8,6 1 н. NaOH-NaHCOj (0,106 г, 1,26 ммоль), а затем добавляют кислый сульфат тетрабутиламмония (0,428 г, 1,26 ммоль), рН, которое при этом падает до 5,0, устанавливают 7,5 1н. NaOH. После пер мешивания при комнатной температуре в течение 30 мин органический слой вьщеляют, сушат (NajSO) и концен-трируют в вакууме до получения 1,1диоксида тетрабутгтаммоний-6-о (бензилоксикарбониламинометил)-пеницилланата в виде пены. Последнкяо растворяют в 20 мл ацетона. 1,1-Диоксид иодометилпеницилланата (0,47 г) в 15 мл ацетона добавляют, полученную смесь перемешивают в те;Ченце 5 мин, а затем концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в 7220 30 мл этипацетата и кристаллический тетрабутиламмонийиодид (0,33 г) выделяют фильтрованием. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в 30 ип этилацетата и кристаллический тетрабутиламмонийиодид (0,33 г) вьщеляют фильтрованием. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме до получения продукта в виде пены, 0,82 г. ПМР (СВС1з)ТМС, (м):1,40 (ЗН, с), 1,42 (ЗН, с), 1,58 (6Н,с), 3,41 (2Н, м), 3,69 (ЗН, м), 4,40 . (2Н, с), 4,58 (2Н, м), 5,08 (2Н,с), 5,59 (Ш, м), 5,86 (2Н, с), 7,29 (5Н, с). Пример 43. Г -Толуолсульфонатная соль 1,1-диоксида, 1,1-диоксопеницилланоилоксиметил-6-о (аминометил)пеницилланата. Pd/C (10%, 1,2 г) предварительно гидрируют в 10 мл HjO. Добавляют пиридинийтозилат (0,482 г, . 1,92 ммоль) и затем раствор продукта, указанного в заглавии предьщущего примера в 30 мл ТГФ, после чего гидрируют при 50 пси (3,5 кг/см) в течение часа. Катализатор удаляют фильтрованием на диатомовой земле, промывая ТГФ/Н О. ТГФ удаляют из объединенного фильтрата путем промывки, фильтрат концентрируют в вакууме. Водный остаток экстрагируют 1хЗО мл этилацетата. Органический слой сушат () и концентрируют до получения 60 мг твердого продукта. Водный слой концентрируют до 10 мл. Кристаллический продукт выделяют фильтрованием, 100 мг, т.пл. 228-229С (с разложением). ПМР (ДМСО-д) (Г (250 МгГц):1,35 (ЗН, с), 1,37 (ЗН, с), 1,49 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с), 2,29 (ЗН, с), 3,29 (1Н, дв.д, ,7, 16,6 Гц), 3,39 (2Н, м), 3,72 (1Н, дв.д. ,6, 16,6 Гц), 3,92 (1Н, м), 4,60 (1Н,с), 4,77 (1Н, с), 5,21 (2Н, м), 5,96 (2Н, с), 7,31 (4Н, АВ, кв). Элементный анализ для С «И N . С 44,17, Н 4,89, Рассчитано N 6,18. Найдено: С 45,53, Н 4,76, N 6,10. Водный маточньш раствор сушат вымораживанием до получения 160 мг твердого продуктаi который суспендируют в небольшом количестве воды.

фильтруют, промывают небольшим количеством этилацетата и сушат до получения дополнительных 70 мг очищенного продукта с идентичными т.пл, и спектром ПНР.

Пример 44.1,1-Диоксид хлорметил-6-в1 -(бензилоксикарбониламиномет1ш)пеницилланата.,

По примеру 40 продукт, указанный в примере 16 (0,396 г 1,0 ммоль), превращают в его. тетрабутиламмониевую соль. Последнюю растворяют в 30 мл бромхлорметана и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, концентрируют в вакууме до пены и хроматографируют на 50 г сили-+ кагеля 20% этилацетат/СНС в качестве элюента фракциями по 20 мл. Фракции 6-10 объединяют и концентрируют в вакууме до пены, 0,25. г, RI 0,7 на тех с тем же элюентом.

ПМР (СВС1з)ТМС, сГ(мд):1,37 ;(ЗН, с), 1,54 (ЗН, с), 3,70 (ЗН, м), 4,38 (Ш, с), 4,67 (1Н, шир.с),

Пример 45. 1,1-Диоксид иодо метил-6-о -(бензилоксикарбониламинометил)-пеницш1ланата.

Продукт, указанный в предьщущем примере (0,25 г, 0,563 моль), раство ряют в 15 мл ацетона и продувают азотом. Добавляют NaJ (0,42 г,

и продукт вьщеляют из фильтрата концентрированием в вакууме до получения пены, 0,23 г.

nMP(CDClj) ТМС, сЛ (мд): 1,39 (ЗН, с), 1,55 (ЗН, с), 3,64 (ЗН,м), 4,28 (1Н, с), 4,59 (1Н, шир, с), 5,04 (2Н, с), 5,48 (1Н, м), 5,83 (2Н, АВ KB), 5,23 (5Н, с).

П.ример 46. Метилен-бис-(6о(-(бензилоксикарбонш1аминометил)}-1, 1-дкоксопеницилланат.

7097222

Продукт, указанный в примере 16 (0,17 г, 0,429 ммоль, превращают в его тетрабутиламмониевую соль (0,27 г) по способу примера 49. ПоJ следний растворяют в Ю мл ацетона и добавляют к раствору указанного в заглавии предыдущего, примера продукта (0,23 г, 0,429 ммоль) в 10 мп ацетона. Полученную смесь перемешивают в течение 15 мин, концентрируют до пены в вакууме и полученную пену суспендируют в 20 мл зтилацетата. Суспензию фильтруют до получения тетрабутиламмонийиодида (110 мг) и

15 полученный фильтрат концентрируют в вакууме до получения продукта в виде пены, 0,28 г.

ПМР (CDCl,) ТМС, ((мд): 1,36 (6Н, с), 1,52 (6Н, с), 3,73 (6Н, м),

20 4,40 (2Н, с), 4,69 (2Н, шир. с), 5,08 (4Н, с), 5,77 (4Н, м), 7,28 (ЮН, с).

Пример 47. Бис-п-толуолсульфонатная соль метилен-бис- 6-ot5 (аминометил) -1,1-диоксопеницилланата.

I

По способу примера 43 гидрируют продукт, указанный в предыдущем

0 примере. После удаления катализатора в ТГФ водньш остаток экстрагируют 3x20 мл этилацетата и сушат вымораживанием до получения указанного -в заглавии продукта (0,19 г).

ПМР (ДМСО-д) ТМС, c(250 МГц): 1,37 (6Н, с), 1,50 (6Н, с), 2,31 (6Н, с), 3,40 (4Н, м), 3,94 (2Н, м), 4,77 (2Н, с), 5,30 (2Н, м), 5,98 (2Н, м), 7,32 (8Н, АВ кв).

0 Антибактериальную активность исследовали добавлением соединения формулы 1 или (j к Известному антибиотику цефаперазону (CEF). Эффективность действия отдельно антибиотика цефаперазона и его смесей с соединением формулы 1 и ij выражена в виде минимальной ингибирующей концентрации (MIC) в мг/мл. Результаты испытаний приведены в таблице.

200

6,25 + 6,25 50

6,25 + 6,25 200

100 +100

0,39 + 0,39 0,78 + 0,78

0,39 + 0,39 0,78 -f 0,78

25 +25 25+25