Способ получения производных бензотиазина или их солей с неорганическими или органическими основаниями Советский патент 1985 года по МПК C07D417/12 A61K31/497 A61K31/5415 A61P7/02 

f Изобретение относится к способу .получения новых бяслогрпески активных химических соединений, в частности, к способу получения новых производных бензотиазина формулыгде R - атом водорода, метил или метоксигруппа, атом фтора или хлора; RJ - атом водорода, метил, эти или н-пропш1, или их солей с неорганическими или органическими основаниями. Соединения формулы (1) обладают антитро бозным действием. Известен способ получения 4-окс -2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксидов формулы он .,0 S где RJ - атом водорода, метил или этил; метил, этил или н-пропил атом водорода, метил, метоксигруппа или атом фтора -или хлора, или их солей с неорганическими или органическими основаниями, заключающийся в том, что сложный эфир, емки или галогенангидрид производ ного 2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диокс -3-карбоновой кислоты формулы:

где RJ - атом водорода или защитная алкипьная группа;

где X - нуклеофильно заменяемая груп па, такая как алкоксигруппа с RJ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с ароматическим амином фор1-|улы -тГ где R имеют указанные значения, в инертном органическом раствориг&ле или избытке амина при температуре от 20 до 200°С-,, в случае использования амида процесс предпочтительно ведут в присутствии п-толуолсульфокислоты l . Известен 1, i-диoкcи -4--oкcи-2-мe (2 пиpaзинил)-2H-1 ,2-бензтиазин-3-карбоксамид формулы .0 N с;-ш1Л- СН v проявляющий антитромбозное действие 2. Соединение формулы (А) является наиболее близким к соединению формулы (1) по структуре и действию. Однако соединение формулы (А) проявляет антитромбозное действие при достаточно высоких концентрагщях. Цель изобретения - получение новых производных бензотиази1га с улучшенным антитромбозным действием. . Эта цель достигается согласно способу получения производных бензо- тиазина формулы (1) или их солей с неорганическими или органическими основаниями, основанному на известной реакций взаимодействия сложного эфира, амида или галогенангидрида производного 2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксид-3-карбоновой кислоты с ароматическим амином Cl который заключается в том, что соединение общей формулы 1 - 4 атомами углерода, атом галогена, свободная аминогруппа, алкил аминргруппа с атомами углерода, циклогексиламиногруппа 1гли феншгаминогруппа;F. и RJ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы щув среде растворителя при температуре от комнаткой до температуры кипения реакционной смеси, в случае не обходимости в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты, с последующим вьщелением целевого продукта в свобо ном В1зде или в виде соли с неорганическим или органическим основанием. Если X в соединении общей формулы (II) означает свободную аминогруп пу или замещенную аминогруппу, то реакцию проводят в присутствии каталитического количества п-толуолсульфоновой кислоты, причем пиразин формулы(111) используют в избытке. Целевой продукт выделяют в свобод ном виде или в виде соли с неорганическим или органическим основанием. Пример 1. 1,1-диоксид N-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида. 9,0 г (33 ммо.ль) сложного метилового эфира 1,1-диоксида 4 Окси-2-меТИЛ-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоновой кислоты и 4,36 г (33 ммоль) 2-амино-6 хлорпиразина в 1200 мл ксилола нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч в атмосфере азота. Получаемый при этом метанол удаляют при помопщ молекулярного сита размером 4 А. После охлаждения и отстаивания в течение ночи полученные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из диоксана. Получают 7,91 г (64% от теоретического) 1,1-диоксида Ы-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-метил- 2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксам1ода, с т.пл, 278-279 С (разложение). ИК (КЕг) : 1655 см (СО-амид); 1Н-ЯМР () : ( 11,70 (тир. с, 1, ОН, заменяем. CDjOD); (с, 1,3-Н); 8,6 (с, 1,5-Н); 8,1-7,8 (м, 4,5-Н до 8-н); 2,85 (с, 3 N-СНз); МС: м 336 м/е. Вычислено, %: С 45,84; Н 3,03; N 15,28; С1 9,67, S 8,74. С,4Н,, СШ4СЦБ(366,79); Найдено,%: С 46,08; Н 3,04; N 15,31; G1 9,62,; S 8,64. Пример 2. Алапогичен примеру 1 с той разниией, что реакцию проводят при . При этом получают 6,18 г (50% от теоретического) 1 ,1-диоксида Н(6-хлорпиразин-2-Ш1) -4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензитиазин-3-карбоксам1зда с Т.пл. 278-279 С (разложение). Продукт имеет ту же характеристику, что и продукт примера 1., Пример 3. 1,1-диоксид N-(6-хлорпиразин-2-шт)-4-окси-6-метокси-2-метил 2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида. 5,2 г (17 ммоль) сложного метилового эфира 1,1-диоксида 4-окси-6-метокси-2-метил-2Н-1,2-6ейзотказин-3-карбоновой кислоты и 2,5 г (1 9 ммоль) 2-амино-6-хлоршфазина в 200 мл ксилола нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Образующийся во время реакции метанол удаляют при помощи молекулярного сита размером 4 А. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровывают и остаток перекристаллизовывают из тетрагидрофурана. Получают 4,9 г (73% от теоретического) 1,2-диоксгща Н-(6-хлорпиразин-2-ил)-4 окси-6-метокси-2-метил-2Н-1,2- . -бензотиазин-3-карбоксамида. 1Н-ЯМР (CDClj -f d-ТГФС): 6 .9,45 (с, 1,3-Н); 8.55 (с, 1,5-Н); 7,93 (д, 1, J 10 Гц, 8-Н); 7,62 (д, 1, J 3 Гц, 5-Н); 7,35 (дд. 1, J, 10 Гц, Jj 3 Гц, 7-Н); 4,00 (с, 3, OCHj); 3,00 (с, 3, NCHj). Вычислено, %: С 45,40; Н 3,30; N 14,12; С1 8,93, S 8,08. ,(396,83). Найдено,- %: С 45,70; Н 3,58; N 14,00; С1 9,08., S 8,33. Пример 4. 1,1-диоксид N-(6хлорпиразин-2-ил)-2,6-диметил-4-ОКСИ-2Н, 1,2-беизотиазин-З-карбоксмида. 2,0 г (7 ммоль) сложного метилового эфира 1,1-диокснца 2,6-димет1Ш4-ОКСИ-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоноой кислоты подвергают взаимодейстию с 1,1 г (8,4 ммоль) 2-амино-6 лорпиразина в 150 мл ксилола аналоично примеру 3 и реакционную смес ерекристаллизовьшают из этиленлорида. Получают 2,1 г (79% от тео51Uретического) 1,1-дноксида N-(6-xjiopпиpaзин-2-ил)-2,6-димeтш --Д-oкcи-2H-1 ,2-бензотиазин-.)- карбоксамида с Т.пл. 296-298с. 1Н-ЯМР (СОС1з + d-ТГФС); 6 9,55 (с, 1,3-Н); 8,55 (с, 1,5-Н); .8,05-7,55 (м,-3,5-Н, 7-Н, 8-Н); 3,00 (с, 3, N-CH,); 2,60 (с, 3, СН, ). . Вычислено, %: С ...31; Н 3,44; N 14,71; С1 9,31; С 8,42. С„Н,5С1Ы4048(ЗВО,83) . Найдено, %: С 47,30; Н 3,56; N 14,67; С1 9,44; S 8,61. Пример 5. 1,1-диоксид N-(6-хлорпиразин-2-ил)-2,7-диметш1-4 окси-2Н-1,2-бензотиазш1-3- карбоксамида. 7,5 г (26 ммоль) сложного метилового эфира 1,1-диоксида 2,7-диметил -4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты подвергают взаимодейст вию с 4,36 г (33 ммоль) 2-амино-6-хлорпиразина в 400 мл ксилола и реа ционную смесь перерабатывают аналогично примеру 3. Получают 7,2 г (73% от теоретического) 1,1-диоксида N-(6 -хлорпиразин-2-ил)-2,7-диметш1-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксам да. ИК (tor) : 1645 см-(СО-амид). Вычислено, %: С 47,31; Н 3,44; N 14,71; С1 .§,31. S 8,42 C 5HijClN404C (380,83). Найдено, %: С 47,09; Н 3,52; N 14.70; С1 9,45. S 8,30. Пример 6. 1,1-диоксид N-(6-хлорпиразин-2-ил)-7-фтор-4-оксиметил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксам1{да. 4,1 г (15 ) сложного метилового эфира 1,1-диоксида 7-фтор-4-окси-2-метш1-1,2-бензотиазин-З-карбоиовой кислоты подвергают взаимодействию с 2,3 г (18 ммоль) 2-амино-6-хлорпиразина в 200 мл ксилола в и реакционную смесь перерабатывают аналогично примеру 3...Получают 3,8 г (66% от теоретического ). 1,1-диоксид К-(6-хлоршфазин-2-ш1) -7-фтор-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-З -карбоксамида. ИК (КВг) : 1645 см- (СО-амид). Вычислено, %: С 43,.7X1; Н 2,62; N 14,36. S 8,33. C 4H oClFN404S (384,78). Найдено, %: С 43,84; Н 2,89; N 14,39. S 8,30. Пример 7. 1,1-диоксид 6 хлор-Ы-(6-хлорпиразин-2-ил)-4 окси5-2-метил--2Н 1,2-б.нэoтиaзин-3-кapбоксамида. 3,04 г (10 ммоль) сложного метилового эфира 1,1-диоксида 6-хлор-4--окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазнн-3-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 1,5 г (12 ммоль) 2-амино-6-хлорпиразина в 150 мл ксилола аналогично примеру 3. Получают 3,2 г (80% от теоретического) 1,1-диоксвда 6-хлор-М-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксам1ща с точкой плавления 283-284С (из диоксана). Вьиислено, %: С 41,91; Н 2,51; N 13,96; С1 16,67. S 7,99 C. (40Г,23). Найдено, %: С 42,05; Н 2,62; « 14,09; С1 17,54. S 7,80 П р и м е р 8. 1,1-диоксид N-(6-хлорпиразин-2-ш1)-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин 3-карбоксамида. 5,1 г (20 ммоль) сложного метилового эфира ljl-диоксида 4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоновой кислоты и 3,0 г (23 ммоль) 2-амино-6-хлорпиразина в 400 мл ксшюла нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 12 ч. Получаемый при этом метанол удаляют при помощи молекулярного сита размером 4 А. После охлаждения сгущают реакционную смесь и остаток очищают хроматогра «« « колонке, содержащей силика ь. Получают 2,3 г (33% от теоретического) 1,1-диоксида М-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида с т.пл. 234-235С (из этанола). Вычислено, %: С 44,26; Н 2.57; N 15,88; С1 10,05. S 9,09. C,H5C1N 04S (353,76). Найдено, %: С 44,02; Н 2,65; N 15,92; С1 10,10. S 9,24. Пример 9. 1,1-диокС:ИД N-(6-хлопиразин-2-ил)-2-этш1-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида. 8,5 г (30 ммоль) сложного метилового эфира 1,1-диоксида 2-этил-4-ОКСИ-2Н-1 2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 3,9 г (30 ммоль) 2-амино-6-хлорпиразина и реакционную смесь перерабатывают аналогично примеру 1. Получают 7,3 г (64% от теоретического) 1,1-диоксида ЫЧб-хлорпиразин-2-ил)-2-ЭТКЛ-4-ОКСИ-2Н-1,2-бензотиазин-3-кар6оксамида с Т.пл. 233-235 (из ксилола).

Вычислено, %: С 47,31; И 3,Д4; С1 9,31; N 14,71. S 8,42

Найдено, %: С 47,42; Н 3, С1 9,50; N 14,62. S 8,51.

Пример 10. 1,1-диоксид N-(6-хлорпиразин-2-ил)-4--окси-2-н-пропнл -2Н-1,2-бензотиазингЗ-карбоксамида. 2,97 г (10 ммоль) сложного метилового эфира диоксида 2-н-пропил-4-ОКСИ-2Н-1,2-бенэотиазин-3-карбоно вой кислоты подвергают взаимодействию с 1,3 г (10 ммоль) 2-амино-6-хлорпиразина аналогично примеру 1. Получают 2,05 г (52% от теоретического) 1,1-диоксида Ы-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-н-пропнл-2Н-1,2-бензотиазиигЗ-карбоксамида.

Вычислено, %: С 48.67; Н 3,83; С1 8,98; N 14,19. S 8,12

С..Н (394,86)

Найдено, %: С 48,91; Н 3,79; С1 8,90; К 14,18. S 8,03

Пример 11. а) Натриевд.я соль 1,1-диоксида Ы-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3 карбоксамида.

1 г (2,7 ммоль) 1,1-диоксида N-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-метил -2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида растворяют в 2,7 мл 1 и.натрового щелока к 50 мл этанола. Раствор сгущают и остаток перекристаллизовьшают из сложного уксусного эфира и этиленхлорида (1:1) 900 мг (86% от теоретического) натриевой соли; Т,гш. 214-215с.

Вычислено, %: С 43,25; Н 2,59; С1 9,12; N 14,41. S 8,25

C HioClN NaO S (388,78)

Найдено, %: С 42,90; Н 2,84: С1 9,14; N 14,09. S 8,10

б) Калиевая соль 1,1-диокснда Н-(6-хлорпиразин-2-ил -4-окси-2-мети1Л-2Н 1 ,2-бензотиазин-З-карбоксамида .

36,4 г 1,1-диоксида Н-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида суспендируют в 0,3 л этанола и смешивают с 99,2 мл 1н.калиевого щелока. Раствор полностью сгущают досуха, остаток растворяют в смеси 800 мл тетрагидрофурана и 50 мл воды и при нагревании с обратным холодильником с последующей фильтрацией в горячем состоянии. После охлаждения до комнатной теьшературы раствор охлаждаю в течение ночи в холодильнике при , осадок фильтруют, промывают на нутче простым эфиром, сушат в течение часа в эксикаторе над парафином а затем в течение 2 ч в сушильном шкафу при Т. пл. 234-236 С (разложение).

Вычислено, %: С 39,76; Н 2,86; С1 8,76; N 13,84. S 7,92.

C,fH oClN4KO S- H.jO (422,90).

Найдено, %: С 39,84; Н 2,80; СГ 8,39; N 13,43. S 7,68.

Пример 12. 1,1-диоксид N-(-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-метил-2И-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида.

Получает из сложного этилового эфира 1,1-диоксида 4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоновой кислоты и 2-амино-6-хлорпиразина анлогично примеру 1; выход 60% от теоретического, Т.пл. 278-279С (разложение) .

Вычислено, %: С 45,84; Н 3,03; С1 9,67; N 15,28. S 8,74

C HiiClN O S (366,79).

Найдено,.%: с 45,91; Н 3,09; С1 9,60; N 15,00. S 8,78

Пример 13.. 1,1-диоксид N-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-меТИЛ-2Н-1,З-бензотиазин-З-карбоксамнда.

Полуггамт из сложного метилово1 о эфира 1,1-диокснда 4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоновой кислоты и 2-амино-6-хлорпиразина в среде о дихлорбензола аналогично примеру 1. Выход 48% от теоретичес- кого; Т. пл. 278-279°С (разложение)

Вычислено,%: С 45,84; Н 3,03; С1 9,67; N 15,28. S 8,74.

C 4HiiClN 04S (366,79).

Найдено, %: С 45,91; Н 3,09; С1 9,60; N 15,00. S 8,78.

Пример 14. 1,1-диоксид N-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-ОКСИ-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида.

1,23 г (4,5 ммоль) хлорангидрида 1,1-диоксида 4-окси-2-метш1-2Н-2,1-бензотиазин-3-карбоновой кислоты растворяют в 10 МП диметилформамида и порциями смешивают с 1,3 г (10 ммоль) 2-амино-6-хлорпиразина. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и затем смешивают с 40 мл воды. Перемешивают в течение 20 мин при к натной TCfmepaTyps, осадок отфильтровывают, затем промьгеают водой и сушат, Перекристаллизовывают из диокеана и получают 0,4 г (24% от тео ретического) 1,1-диоксида N-(6-xnop пиразии-2-Ш1)-4-окси 2-метил-2Н 1,2 -бензотиаЗИН-3 карбоксамида; Т.пл. 278-279 С (разложение). Вычислено, %: С 45,84; Н 3,03; С1 9,67; N 15,28. S 8,74 r.,,,,5 (366,79) . Найдено, %: С 46,02; Н 3,00; 9,72; N 15,42. S 8,84 Пример 15. 1,1-диоксид N-(6-хлорпиразин-2 ил)-4-окси-2-мети -2Н-1,2-бенэотиазин-3 карбоксамил,а. 1,0 г (3 ммоль) 1,1-диоксида 4-окси-2-метил-Ы-фенил-2Н-1,2-бензо тиазин-3-карбокс.амида, 1,3 г (10 ммоль) 2-амшю-6-хлорпиразина и О,Т г п толуолсульфоновой кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 72 ч в среде 250 мп ксило ла. После охлаждения реакционную смесь промывают 2 н. соляной кислот и затем водой, сушат и сгущают под вакуумом. Оставшийся остаток очищаю хроматографией на колонке, содержащей силикагель крупностью зерен 0,2-0,5 мм (растворитель хлороформ и этанол 90 : 10). Получают 0,25 г (23% от теоретического) 1,1-диоксид Н-(6 хлорпиразин-2-и,п)-4-окси-2-меТИЛ-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксами да; Т.пл. 278-279°С (разложение) из диоксана. Вычислено, %: С 45,84; Н 3,03; 9,67;N 15,28. S 8,74. ,ClN404S (366,79.) Найдено, %: 45,50; Н 3,09; 9,70; N 15,20. S 8,79 Пример 16. а) 1,1-диоксид М(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бeнзoтиaзин 3-кapбpкcaмидa. Получают из 1,1-диоксида 4-окси-2--метип-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида и 2-амино-6-хлорпиразина в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты яналоги 1Но пример/ 15; выход 64% от теоретического; Т.пл. 278-279С (без диоксана). б) 1,1-диоксид Н-(6-хлорпиразин 2-ш1)--4 окси-2 меткл-2Н 1,2--бензо тиазин-3--карбоксамида. Получают из 1,1-диоксида 4-окси-2--г1е7-го -К метил-2Н 1 ,2 бензотиазин -3-карбоксам1ада и 2-амино-б-хлорпиравина в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты аналогично примеру 15; выход 68% от теоретического; точка плавления 278--279 С (разложение). Вычислено, %: С 45,84; Н 3,03; 9,67; N 15,28, S 8,74 (366,79) Найдено, %: С 45,6Н П 3,14; С1 9,17; N 15,02. S 8,58 в)1,1-диоксид Ы-(6-хлорпиразин 2-ил)-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиа зйн-3-карбоксам1ща. Получают аналогично примеру 15 из 1,1-диоксида 4-ркси-2-метил-Ы-ЭТНП-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамвда и 2-амино-6-хлорпиразина в присутствии п-толуолсульфоноБОЙ кислоты; выход 68% от теоретического; Т.пл. 278-279С (разложение). Вычислено, %: С 45,84; EI 3,03; 9,67; К 15,28, S 8,74. С„1Ц С1Кц04Б (366,79) Найдено, %: С 45,62; Н 3,11; 9,70; N 15,04. S 8,59 С1 г)1,1-диоксид N-(6-xлopпиpaзин-2-ил)-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида. Получают аналогично примеру 15 из 1,1-диоксида 4-окси-2-метил-Н-циклогексил-2Н 1,2 бензотиазин-3-карбоксамида и 2-амино-6-хлорпиразина в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты; выход 68% от теоретического; Т.пл. 278-279°С (разложение). Вычислено, %: С 45,84; Н 3,03; 1 9,67; N 15,28. S 8,74. CMHiiClN404S (366,79), Найдено, %: С 45,68; Н 3,04; 1 9,69; N 15,12, S 8,60 Пример 17. Этаноламиновая оль 1,1-диоксида Ы-(6-хлорпиразин2-ил)4-окси 2-метш1-2Н-1,2-бензоиазин-3-карбоксамида. Суспензию 1,1-диоксида Н-(6-хлорфазин-2 ил)-4-окси-2-метил-2Н-1,2бензотиазин-З-карбоксамида в воде меаивают с молярным эквивалентом таноламина. Раствор сгущают и переристаллизовывают из воды; Т.пл.22526 С (разложение). Вычислено, %: С 44,91; Н 4,24; 1 8,29; N 16,37.8 7,49 ,gClN О S (427,89) Найдено, %: С 45,18; Н 4,28; 1 8,23; N 16,55.3 7,42 Аналог.ично при1-1еру 17 получают ледующие соединения: иП кальциевая соль 1,1-диоксида N-(6 -хлорпиразин-2-1-ш)-4-окси-2-метил-2Н -1,2-бензотиазин-З-карбоксамида; Т.гш. 246-248°С; тетраметиламмоииевая соль 1,1-диоксида Ы-(6-хлорпиразин-2 ил)-4-окси -2-метил-2Н-t,2-бензотиазин-З-карбоксамида; Т.пл. 21бс (разложение) ; аммониевая соль 1,1-диоксида N-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2 метил 2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида; Т.гш (разложение). Пример 18. а) 1,1-диоксид Ы-(6 хлорпираэин-2-ил)4-окси-2-меТИЛ-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида. Получают аналогично примеру 1 из сложного пропдаювого эфира 1,1-диоксида 4-окси-2-метил-2Н-1,2-6ензотиазин-3-карбоновой кислоты и 2-амино-6 -хлорпиразина; выход 73% от теоретического; Т.пл. 278-279°С (разложение) Вычислено, %: С 45,84; Н 3,03; С1 9,67; N 15,28. S 8,74 С,, H C1N404S (366, 79) Найдено, %: С 45,90;. Н 3,29; С1 9,68; N 15,09. S 8,71 б) 1,1-диокс1щ Н-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-метш1-2И-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида. Получают аналогично примеру 1 из сложного бут1шового эфира 1,1-диоксида 4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты и 2-амино-6-хлррпиразина; выход 58% от теоретического; Т. пл. 278-279с (разложение) . Вычислено, %: с 45,84; Н 3,03; С1 9,67; N 15,28. S 8,74 ,.C1N404S (366,79) Найдено, %: С 46,01; Н 3,01; ,ч;1 9,60; N 15,51 . S 8,70 в) 1,1-диоксид Ы-(6-хлорпщ;азин-2 йл)-4-окси-2-метш1-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида. Получают аналогично примеру 1 иэ сложного бензилового эфира 1,1-диок сида 4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиа зин-3-карбоновой кислоты и 2-амиио -6-хлорпиразина; выход 49% от теоре тического; Т.пл. 278-279С (разложение) . Вычислено, %: С 45,84; Н 3,03; С1 9,67; N 15,28. S 8,74 (366,79) Найдено, %: С 46,10; Н 3,16; С1 9,78; N 15,01 . S 8,56 5 Лучшие биологические свойства новых соединений общей формулы (1) по сравнению с известным соединением формулы (А) подтверждаются результатами следующих опытов, в которых испытывались новые соединения I-VII: I - 1,1 диоксид Н-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2 мет1ш-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида; II - калиевая соль 1 ,1- диоксида N-(6-xлopпиpaзин-2-Iш)-oкcи-2- ieтшI-2H-1 ,2-бензо тиазин-3-карбоксамида; III - натриевая соль соединения общей формулы (1); IV - тетраметнламмониевая соль соединения общей формулы (t); V - этаноламиновая соль соединения общей формулы (I); VI - гемикальциевая соль соединения общей формулы (I); VII аммониевая соль соединения общей формулы (t) и известное соединение А- 1,1-диокс1Щ 4-окси-2-метил-М-(2-пиразинил)2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксам1ща. Биологические опыты, а) Индуцированная коллагеном агрегация, тест по Борну. Агрегацию тромбоцитов определяют по методу Борна и Кросса в богатой тромбоцитами плазме здоровых пациентов. Уменьшение оптической плотности суспензии тромбоцитов после добавления коллагена измеряют фотометрически и регистрируют. По углу наклона кривой по плотности определяют скорость агрегации. Точка кривой, в которой имеется самая большая проницаемость света, служит для определения оптической плотности. Коллаген применяют в количестве, обеспечивающем получение необратимо проходящей контрольной ривой. В табл. 1 представлено изменение роницаемости света (% уменьшения грегации), вызванное предлагаемыми оединениями по сравнению с контролем. Таблица 1 вестное) HKjj- 50%-ное уменьшение агрегации

Сравнение данных табл. 1 свиде тельствует о лучшей биологической активности нового соединения I по сравнению с известным соединением А, так как для обеспечения 50%-ного уменьшения агрегации оно должно применяться в меньшей концентрации.

б) Индуцированная коллагеном агрегация, тест по Борну, in vivo.

Крысам весом около 450 г дают через желудочный зонд исследуемое соединение в виде водного раствора или суспензии в тизоле. По истечении 1 ч (после предварительного наркоза)

из брю111Ной аорты животных берут кровь Полученная путем центрифугирования богатая тромбоцитами плазма исследуетсл. Для сравнения служат три животньос, которым е дают соединение. Метод получения крови и получение плазмы в обйих случаях идентичны. В качестве антикоагулянта используют 2%-ный цитрат натрия в объемном соот ношении 1 : 9. Исследование проводят по истечении 1 ч после дачи соединения.

В табл. 2 показано влияние соединений общей формулы (1) на агрегацию тромбоцитов.

Таблица2

Способ получения производных бензотиазина общей формулы где R - атом водорода, метил или метоксигруппа, атом фтора или хлора; Rj - атом водорода, метил, этил или н-пропил. или их солеи с неорганическими или opraHH4ecK iMK основаниями, отличающийся тем, что соединение общей формулы К.-1 где X - нуклеофильно заменяемая группа, такая как алкоксигруппа. с с S 1-4 атомами углерода, атом галогена, свободная аминогруппа, алкидамино(Л группа с 1-4 атомами углерода, циклогексиламиногруппа или фениламинос группа; R и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соедине «мИ нием формулы мм ч -tj РО сл а: в среде растворителя при тедаературе сд от комнатной до температуры кипешш реакционной смеси, в случае необходимости в присутствии п-толуолсульфоно,вой кислоты, с- последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли с неорганическим или органическим основанием.

Из табл. 2 видно, что новые соеди-35 нения I-V1I проявляют лучшую активность, чем известное соединение (А). в) Определение времени кровотече- , ння на мыши. Время кровотечения измеряют на ненаркотизированных самках мышей весом 20-25 г по методу JJfOK. От хвоста каждого животного отрезают кусок длиной 0,5 мм и вытекающую кровь осушают фильтрова.пьной бумагой в промежутках 30 с. По числу получаемых аким образом капель крови определяют время кровотечения. Нормальное время кровотечения у мышей в среднем составляет 4,1 мин. В каждом опы-50 те исследуемое соединение дают пяти животным, причем дача осуществляется через желудочный зонд за 1 ч до начала измерения. В табл. 3 показано влияние соединений на время кровотечения, влияние соединений на время кровотечения. А ст не че по ra во Та блицаЗ (извеное) Из табл. 3 видно, что йовое соединие 1 проявляет дхучшую активность, м известное соединение А. г) Определение острой токсичности. Острую токсичность определяют сле оральной дачи на самцах и самx мышей. В табл. 4 дана токсичность произдных бензотиазина.

15

; 1148565

Иэ табл. 4 видно, что новые соединения 1 и 11 являются менее

16 Таблица f

токсичными, чем известное соединение А.