Способ получения амидов карбоновой кислоты или их оптически активных антиподов,или их натриевых солей Советский патент 1986 года по МПК C07D295/135 A61K31/165 A61K31/402 A61K31/44 A61K31/452 A61K31/55 A61P3/10 C07C233/37 C07D207/06 C07D211/14 C07D295/112 C07D295/12 C07D295/155 

ходимости активатора, выбранного из группы, включающей N,N -кapбoнилди- нмидазол, трифснилфосфин, тионил- хлорид и триэтиламин при с последующим в случае необходимости

Изобретение относится к синтезу новьк биологически активных химических соединений, конкретио к способу получения новых амидов ароматических карбоновых кислот, обладающих сиижаю1днм содержанием сахара в крови действием.

Цель изобретения - разработка способа получешш новьк амидов кар- боиовых кислот, обладающих более сильным снижающим содержание сахара гВ крови действием.

Пример 1. Этшювьй эфир (+) 4-1tt-(2-пиперидииофенил)этил j-ами- нокарбонилметил бензойной кислоты.

В раствор 290,9 мг (1,40 ммоль) 4-этоксикарбонилфенилуксусной кислоты в 6 мл тетрагидрофурана прибавляют 231,4 мг (1,43 ммоль) N,N-Kap-. бояилдиимидазола изатем нагревают в отсутствии влаги в течение 90 t-тк с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 0,385 мл (Л 2,78 ммоль) триэтилами:на (высушенного над гид-, роокись о калия) и J60 мг (1,30 ммоль) днгидрохлорида (+) 1-(2-пипериди- . нофе НИЛ) этил амина тлш; 242°С (раз- ложение); - +14,8( метанол)} совместно с 2 мл тетрагидрофу- рана. Затем перемешивают в теплой масляной бане (50 С) в течение 4ч. Упаривают в вакууме и остаток от упаривания распределяют в хлороформе и воде, Хлороформовый экстракт вы- сушивают над сульфатом натрия, фильтруют через стеклянную фритту и упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток очищают хроматографией на колонне с силикагелем (хлороформ/ме- танол 6:1). Выход : 229 мг (44,7% от теоретического), т.шт. 89-90°С (простой эфир), f.p° +8,2(с 1; ме-- танол),

Найдено,%;С 73,20; Н 7,68; N 7,14 (т/е 394).

снятием защитного радикала и вьщеле- нием целевого продукта в свободном виде, в виде оптически активных антиподов или в виде натриевой соли.

Вычислено, %: С 73,07; Н 7,66; N 7,10 (т/е 394),

П р и м а р 2.Этиловый -(4-хлор-2-пипет идинофенил)этил J-ами- нокарбонилметил -бензойной кислоты,

В раствор 5,5 г (0,023 моль) 1-(4-хлор-2-пиперидинофенил)-этил- амина, 4,8 г (0,023 моль) 4-этокси- карбонилфёнилуксусной кислоты, 7,3 г (0,028 моль) трифенилфосфина и 3,2мл (0,023 моль) тризтиламина в 50 мл ацетонитрила прибавляют 2,3 мл (0,023 моль) четыреххлористого углерода и перемешивают.в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем упаривают в вакууме и распределяют в 100 мл воды и этиловом эфире уксус - ной кислоты. Соединенные, высушенные над сульфатом натрия органические экстракты фильтруют, упаривают в вакууме и очищают остаток от упаривания путем хроматограф1-га на колонне с силикагелем (толуол/этиловый эфир уксусной кислоты 4/1). Выход: 6,1 г (62% от теоретического), т. .пл. 126-128° С.

Найдено, %: G 67,43; Н 6,97; С1 8,16; N 6,40.

Вычислено, %: С 67,20; Н 6,81;

С1 8,27; N 6,53.

Примерз. Этиловый эфир

4- 1 -(2-пиперидинофенш1) этенил ами- нокарбонилметил бензойной кислоты.

В раствор 10,9 г (0,0539 моль) свежеполученно го (2-пиперидинофенил) метилкетимина в 110 мл ацетонитрила, размешивают, последовательно прибавляют 11,2 г (0,0539 моль) 4-этокси- карбонилфенилуксуснрй кислоты, 17 г (0,0647 моль) трифенилфосфина,22,6 мл (0,162 моль) трнэтиламина и 5,2 мл (0,0539 моль) четыреххлористого углерода. Образующийся через некоторое время прозрачный раствор перемешивают в течение 20 ч при 20 С. Отфильтровывают от вьщелившегося осадка

(гидро5слорид тpиэтилaминa и упаривают фильтрат в вакууме. Остаток от упаривания очищают путем хроматографии на колонне с силикагелем (толуол/ацетон 10:1). Выход: 15 г (70,j% от теоретического), т.пл. 112-115 С (простой эфир).

Найдено,%: С 73,28; Н 7,32; N 6,96.

Вычислено, %: С 73,44; Н 7,19; N 7,14,

Пример4. Этиловый эфир 4-{f1-(2-пиперидинофенш1)этил амино карбонилметид}бензойной кислоты,

В перемешиваемый раствор 49,6 г

(0,243 моль) 1-(2-пиперидинофенш1) этиламина (т.кип. 100-t07 G; т.пл. дигидрохлорида 234-237°С с разложением) и 37,3 МП (0,267 моль) триэтил амина в 245 мл метиленхлорида капля- ми, легко охлаждая льдом, при внутренней температуре 20-30 С прибавляют раствор 60,6 г (0,267 моль) 4-зто сикарбонилфенадетилклорида в 120 мл метилейхлорида. Затем продолжают размешивать еще в З ечение 2 ч при комнатной температуре. Въщелившийся осадок отфильтровывают, промывают один раз метиленхлоридом и встряхивают соединенные метиленхлоридные фа зы последовательно двазкды водой, оди раз 10% -ным водным аммиаком, дважды водой, один раз 100 мл 3%-ной соляно кислоты к дважды водой. Высушивают №тиленхлоридную фазу над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток от упаривания выкрис- таллизовьтают из простого эфира, ход: 88,8 г (92,7% от теоретического

N

N

, пп. 148-150°С Найдено, %

7, 17. Вычислено,

7,10. Пример

С 73,30; Н 7,58; : С 73,07; Н 7,67;

5.

Этиловый эфир

(2-пипepидинoфeнил)этeиил - aминoкapбoнилмeтил -бензойной кислоты

В перемешиваемый раствор 2,02 г (0,010 моль) свежеизготовленного ме- тш1-(2-пиперидинофенил)кетимина и 1,53 мл (0,011 моль) триэтиламина в 10 мл метиленхлорида каплями., охлаждая льдом, при внутренней температуре в течение 15 мин прибавля - ют раствор 2,49 г (0,011 моль) 4- этоксикарбонилфенацетилхлорида в 10 МП метиленхлорида. Перемешивают еще в течение 20 ч при 20 С и

затем

10

2534294

вливают реакционную смесь в холодный

раствор бикарбоната натрия. Экстрагируют многократно метиленхлоридом, промьшают органический экстракт один раз водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток от упяривания- очищают путем хроматографии на колонне с силикй- гелем (толуол-ацетон 50:1). Выход: 1,86 г (47,7% от теоретического), т.

пп. (этанол).

15

20 - 25 io |

5

g

5

« 1дено, %: С 72,95; Н 6,98; N7,22 т/е 392).

Вычислено, 7,14 (т/е N

%: С 73,44; Н 7,19; 392).

П р и м е р 6. Этиловьй эфир (2-пиперидинофенил)этeнилJaми- нокарбонилметнлДбензойной кислоты.

В суспензию 2,20 г (6,24 ммоль) иодмагний-|метил-(2-пиперидинофенил) кетимино -комплекса в 15 мл метилен- хлорида каплями,при перемешивании прибавляют раствор 1,55 г (6,86 ммоль) ; 4-этоксикарбоннлфенацетилхлорида в 5 мл метиленхлорида. При этом внутренняя температура повышается от 20 до . Продолжают перемешивать еще в течение 2 ч при комнатной температуре, при размешивании прибавляют воду и многократно экстрагируют метилеяхлоридом. Метиленхлоридный раствор трижды промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток от упаривания очищают путем хроматогра- на колонне с силикагелем (толуол/ацетон 50:2), Выход: 1,1 г (45,8% от теоретического), т.пл.115- (этанол).

Найдено, .%: С 73,30; Н N 7,16,

Вычислено %: N 7,14.

П р и м е р 7. (5-Хлор-2- -пиперидинофенил)этил}амннокарбо- нилметнл| бензойная кислота.

В подвергаемый размешиванию раствор 1 г (5,55 ммоль) 4-карбоксифе- нилуксусной кислоты и 1,32 г (5,55 ммоль) 1-(5-хлор-2-ш1периди- иофенил)этнламина в 10 мл абсолютного пиридина прибавляют 0,4 мл (5,55 ммоль) тионилхлорида, причем внутренняя температура повышается от до , Темно-коричневую реакционную смесь размешивают в тече- Mie 3 ч при 20 С и затем упаривают в вакууме. Остаток от упаривания рас7,06; С 73,44; Н 7,19;

5

пределяют в воде (прн рН 3 после добавления 2 Н. солянор кислоты) и хлороформе. Органический эктракт сушат и фильтруют и затем упаривают в вакууме. Остаток от упаривания очищают путем хроматографии на колонне с силикагелем (хлороформ/метанол 10:1). Выход: 1,06 г (48% от теоретического), т.пл, 212-214 С (протой эфар) .

Найдено, %: С 65,79; Н 6,01; С1 8,69; ,N 6,87.

Вычислено, %: С 65,91; Н 6,29; С1 8,85; N 6,99.

Примерз. 4-I 1-(2-Пипериди- нофенил)этил аминокарбонилметил|бен- зойная кислота,

К раствору 0,30 г (1,11 ммоль) 4-бензилоксикарбонил-4 енилуксусной кислоты в 20 мл безводного тетра- гидрофурана прибавляют 0,19 г (1,17 ммоль) N,N -карбонилдиимида- эола и затем,, без доступа влажности нагревают в течение 1,5 ч с обратным холодильником. Затем добавляют 0,20 (1,00 ммол ь) -1 - (2 - ПИП ерид и н о фе нил) этиламин при внутренней температуре 50 С и нагревают при этой температу- ре еще в течение 4 ч.

Последовательно получаемый реак- ционньй раствор гидрируют после добавления в него 0,30 г палладия на угле (10%-ного) при 50°С и давлении водорода 5 бар.

По истечении 5 ч отфильтровывают катализатор на силикагеле и упаривают в вакууме, Получаемьй после упаривания остаток очищают хроматографией на колонне с силикагелем (хлороформ/метанол 10:1). Вь1ход: 0,22 г (60% теоретического выхода), т. пл. 163-165°С,

При м .е р 9. Натриевая соль 4-{{1-(2-пиперидинофенил)этил амино карбонилметт-щ} бензойной кислоты х 0,6 НО.

8,4 г (0,0229 моль) 4-| 11-(2-пи- перидинофенил)этил аминокарбонилметил} бензойной кислоты растворяют в 80 мл этанола при 60-65 0, размешивал прибавляют 22,9 мл 1 н. натриевго щелока и продолжают размешивать еще в течение 30 мин. Затем охлаждают до 20°С, причем вьделяется осадок. Охлаждают до 0°С, фильтруют и промывают осадок холодным этанолом и простым эфиром. Полученный осадок с т.гш. 250-251 С перекристаллизовы534296

вают из этакола/воды (7:3). Выход: 7,2 г (78,6% от теоретического), т. пл. 253- 255 С.

Найдено, %: С 66,10; И 6,64; 5 N 7,13.

Вычислено, %: (х 0,6 ): С 66,18; Н 6,61; N 7,02.

Пример 10. Этиловый эфир 4- (2-пиперидинофенил)этил амино- 0 карбонилметил}бензойной кислоты.

Повторяют пример 4 с той разницей, что вместо 4-этоксикарбонилфе- нилацетилхлорида применяют 4-этокси- карбонилфенацетилбромид или 4-эток- 15 сикарбонилфенацетангидрид.

При этом выход целевого продукта составляет 92,5 и 92,0% соответственно .

Аналогично получают следующие сое- 20 динения:

Метиловьй эфир 4- (5-хлор-2-пир- ролидинобензил)аминокарбонилметил бензойной кислоты, выход 68,1% от теоретического, т.пл. -139-141°С (ме- 25 танол) .

Найдено, %: С 65,46; Н 5,91; С1 9,26; N 7,41.

Вычислено, %: 65,19; Н 5,99;. С1 9,17; N 7,24. 30 Метиловый эфир 4-j 1-(5-хлор-2-пирролидинофенил)этил)аминокарбо7 „ „ нилметилIбензоинои кислоты, выход

58,3% от теоретического, т.пл. 133- 135°С (метанол).

35 Найдено, %: С 66,24; Н 6,19; С1 8,75; N 7,13;

Вычислено, %: С 65,91; Н 6,29; С1 8,84; N 6,99,

Метиловый эфир 4- Г(5-хлор-2-пипе- 40 ридинобензил)аминокарбонилметил бензойной кислоты, выход 75,1% от теоретического, т.пл. 123-125°С (простой эфир).

Найдено, %: С 66,05; Н 6,13; 45 С1 8,86; N 7,21.

Вычислено, %: С 65,91; Н 6,29; С1 8,84; N 6,99.

Метиловый эфир 4-| 1-(5-хлор-2- -пиперидинобензил)аминокарбонил - 50 -этил|бензойной кислоты, выход 70,4% от теоретического, т.пл. 142-144 С (простой эфир).

Найдено, %: С 66,50; Н 6,49; С1 8j44; N 6,86.

55 . Вычислено, %: С 66,57; Н 6,56; С1 8,55; К 6,75.

Метиловьм эфир 4-| {1-(5-xлop-2- -пипepидинoфeиил)этил aминoкapбoнилметил бензойной кислоты, выход 69,5% от теоретического, т.пл, 147-149°С (простой эфир).

Найдено, %: С 66,33; Н 6,54; С1 8,67; N 6,85.

Вычислено, %: G 66,57; Н 6,56; С1 8,55; N 6,75.

Метиловый эфир 4- (1-(5-хлор-2- (3-метилпиперидино)фенил)этил -ами- нокарбонилметил}бензойной кислоты, выход 54,3% от теоретического, т, пл. 160-162 С (метанол).

Найдено, %: С 67,27; N 6,81; С1 8,13; N 6,45.

Вычислено, %: С 67,20; N 6,8t; С1 8,27; N 6,53.

Метиловый эфир 4- | 1-(5-хлор-2- -(3,5-иис-диметил-пиперщщно)-фенил) этил аминокарбснилметил|бензойной кислоты, выход 44,% от теоретического, т.пл. 190-193 С (метанол).

Найдено, %: С 67,50; Н 7,05; С1 8,25; N 6,48.

Вычислено, %: С 67,78; Н 7,05; С1 8,00; N 6,32.

Метиловый эфир (5-xлop-2- -пипepидинoфeнил)пpoпил -a:IИHoкap- бoниЛмeтил бeнзoйHoй кислоты, выход 65,9% от теоретического, т.пл. 142- (простой эфир).

Найдено, %: С 67,45; Н 6,63; С1 8,38; N 6,63.

Вычислено, %: С 67,20; Н 6,81; С1 8,26; N 6,53.

Метиловьй эфир 4 |1-(5-хлор-2- -пиперидинофенил)-2-метилпропил) аминокарбонилметил}бензойной кислоты, выход 61,4% от теоретического, т. пл. 156-158°С (простой эфир).

Найдено, %. С 67,80; Н 7,17; С1 7,89; N 6,28.

- ТГ

Вычислено, %: С 67,78; Н 7,05; С1 8,00; N 6,32.

Найдено, %: С 68,10; Н 7,30; N 6,28.

Вычислено, %: С 68,32; Н 7,28; N 6,13.

5 Метиловый эфир 4-|t2-(5-xлop-пи пepидинoфeнил)-2-пpoпшт -aминoкap- бoнилмeтил бe:;зoйнoй кислоты, выхо 84,4% от теоретического, т. пл.162 164 е. to Найдено, ш/е: 428/430 (1 хлор).

Вычислено, т/е: 428/430 (1 хлор

Метиловый эфир 4- (5-метш1-2-пи перидинобензил)аминотсарбонщ метил бензойной кислоты, выход 32,9% от 15 теоретического, т.пл. 124-126 С (п рол ей ный эфир(ацетон).

Найдено, ш/е: 380.

Вычислено, т/е: 380.

Метиловьй эфир (2-пипери20 динофенил) этил аминокарбонилметил. бензойной кислоты, выход 82% от те ретического, т.пл. 107-108°С.

Найдено, %: С 72,79; Н 7,38; N 7,53.

2$ Вычислено, %: С 72,60; Н 7,42; N 7,36.

Этиловьй эфир 3-|I1-(2-пJiпepиди нoфeнил) 3|тия аминокарбонилметил| бе зойной кислоты, выход 47% от теоре 30 тического, т.пл. ,

Найдено, %: С 73,30; Н 7,58; N 7,17.

Вычислено, %: С 73,07; Н 7,67; N 7,10.

Этиловый эфир (2-(1,2,3,4 -тетрагидроизохинЬлин-2-ил)-фенил) этил)аминокарбонилметил1бензойной кислоты, выход 43,% от теоретическ го, т.пл. 142-144 С. 40 Найдено, %: С 75,64; Н 6,75; N 6,35.

Вычислено, %: С 75,99; Н 6,83; N6,33.

4- {l1-(2-Пиперидинофенил)этил

35

Мети-повый эфир 4-I 1-(5-хпор-2- - - т -(гексагидро-1Н-азепино))-этид1 « ами.нокарбоншшетил}толуол, выход

аминокарбонилметил.бензойной кислоты, выход 41,7% от теоретического, т.пл. 146-147 с (метиленхло1 ид/пет -- ролейный эфир).

Найдено, %: G 66,90; Н 6,66; G1 8,30; N 6,39.

Вычислено, %: С 67,19; Н 6,81; С1 8,27; N 6,53. , Метиловый эфир (5-хлор-250

59% от теоретического, т.пл. 136-/ ,.

Найдено, %: G 78,58; Н 8,16:, N 8,26.

Вычислено, %: G 78,53; Н 8,39; N 8,33.

Этиловый эфир (2-(1,2,3,6 -тетрагидропиридино)-фенил)-этил1а нокарбонилметил}бензойной кислоты.

-(октагидро-1Н азонино)фёнил)-этш13 55 выход 63,4% от теоретического.

аминокарбонилметил}-бензойной кислоты, выход 38% от теоретического, т, пл. 184-185 G (хлороформ/толуол);

т.пл. 125-127 G (простой-эфир) . Найдено, %: G 73,38; Н 7,l5; N 7,13.

Найдено, %: С 68,10; Н 7,30; N 6,28.

Вычислено, %: С 68,32; Н 7,28; N 6,13.

5 Метиловый эфир 4-|t2-(5-xлop-пи- пepидинoфeнил)-2-пpoпшт -aминoкap- бoнилмeтил бe:;зoйнoй кислоты, выход 84,4% от теоретического, т. пл.162- 164 е. to Найдено, ш/е: 428/430 (1 хлор).

Вычислено, т/е: 428/430 (1 хлор).

Метиловый эфир 4- (5-метш1-2-пи- перидинобензил)аминотсарбонщ метил бензойной кислоты, выход 32,9% от 5 теоретического, т.пл. 124-126 С (пат- рол ей ный эфир(ацетон).

Найдено, ш/е: 380.

Вычислено, т/е: 380.

Метиловьй эфир (2-пипери. 0 динофенил) этил аминокарбонилметил. бензойной кислоты, выход 82% от теоретического, т.пл. 107-108°С.

Найдено, %: С 72,79; Н 7,38; N 7,53.

$ Вычислено, %: С 72,60; Н 7,42; N 7,36.

Этиловьй эфир 3-|I1-(2-пJiпepиди- нoфeнил) 3|тия аминокарбонилметил| бензойной кислоты, выход 47% от теоре- 0 тического, т.пл. ,

Найдено, %: С 73,30; Н 7,58; N 7,17.

Вычислено, %: С 73,07; Н 7,67; N 7,10.

Этиловый эфир (2-(1,2,3,4- -тетрагидроизохинЬлин-2-ил)-фенил) этил)аминокарбонилметил1бензойной кислоты, выход 43,% от теоретического, т.пл. 142-144 С. 0 Найдено, %: С 75,64; Н 6,75; N 6,35.

Вычислено, %: С 75,99; Н 6,83; N6,33.

4- {l1-(2-Пиперидинофенил)этил

5

- - т ами.нокарбоншшетил}толуол, выход

ами.нокарбоншшетил}толуол, выход

59% от теоретического, т.пл. 136-/ ,.

Найдено, %: G 78,58; Н 8,16:, N 8,26.

Вычислено, %: G 78,53; Н 8,39; N 8,33.

Этиловый эфир (2-(1,2,3,6- -тетрагидропиридино)-фенил)-этил1ами- нокарбонилметил}бензойной кислоты.

выход 63,4% от теоретического.

выход 63,4% от теоретического

т.пл. 125-127 G (простой-эфир) . Найдено, %: G 73,38; Н 7,l5; N 7,13.

91253429П)

Вычислено, %: С 73,44; Н 7,19| Найдено, %: С 7j,20; Н 7,79, ,

N .N 6,70.

Этиловый эфир (5-хлор-пипе- Вычислено, %: С 73,51, Н 7,90,

ридинофенил)этил аминокарбонилметил N 6,86.

бензойной кислоты, выход 68% от тео- Бутиловый эфир 4- (2-пиперидиретического, т.пл. 95-97°С (этанол).нофенил)этил аминокарбонилметил|бенНайдено, %: С 67,75; Н 6,76,зойной кислоты, выход 49% от теореС1 8,22; N 6,24,тического, т.пл. 148°С (простой эфир/

Вычислено,%; С 67,20; Н 6,81;толуол). С1 8,27; N 6,53. tO Найдено, % С 74,10; Н 7,99;

Этиловый эфир (5-фТор-2-N 6,70.

-пиперидинофенш1)этил аминокарбонилj Вычислено, %: С 73,90j Н 8,11

бензойной кислоты, выход 47,3% отN 6,63,

теоретического, т.пл. 138-140°С (про- Этиловый эфир 4-| 1-(5-хлор-2-пистой эфир).15перидинофенил)этил}аминокарбонилмеНайдено, %: С 70,10; Н 7,10;тил}бензойной кислоты, выход 41% от

N 6,87,теоретического, т.пл. 130-133°С

Вычислено, %г С 69,88; Н 7,09;(простой эфир). N 6,79.Найдено, %: С 66,90; Н 6,65;

Метиловый эфир 4-{12-(1-(2-штери-2оС1 8,32 N 6,67.

да1|офенил)зтил)аминокарбонил этил}бен- Вьпшслено, %: С 67,21; Н 6,81

зойной кислоты, выход 90% от теоре-С1 8,26j N 6,53. тического, т.пл. 129-131 С.Бутиловый эфир 4-(1-(5-хлор-пипеИайдено, %: С 72,61; Н 7,77;pидинoфeнил)этил aминoкapбoнилмeтилJ

N7,52..25бензойной кислоты, выход 30,7% от

Вычислено, %: С 73,06; Н 7,67;теоретического, т.пл. 115-118 С. N 7,10.Найдено, %: С 68,20; Н 7,23,

Этиловый эфир 4-(1-(5-хлор-2-С1 7,68; N 5,95.

(2-мвтил-пиперидино)-фенил)-этил Вычислено, %: С 68,33, Н 7,27j

аминокарбонилметил бензойной кислоты530С1 7,75; N 6,12. . выход 71,3% от теоретического, т. (2,2-Диметил-диоксолан-4-ил)-мепл. . тиловый эфир (2-пиперидиноНайдено, и/е: 442/444 (1 хлор),фенил)этил}a шнoкapбoнн:лмeтилJбeнзoйВычислено, ш/е: 442/444 (1 хлор),ной кислоты, выход 30,5% от теоретиЭтило;ВЫй эфир 4-| 1-(2-гексагидро- ческого, т.пл, 110-1 (простой

азепинофенил)этил аминокарбонш1-ме-эфир),

. тил}бензойной кислоты, выход 68% от Найдено, %: С 69,80, Н 7,50,

теоретического т.пл. |45 148°С (то-N 5,76, (ш/е 480). луол).

Найдено, %: С 73,35; Н 8,04; 0 Вычислено, %: С 69,98, И 7,55,

N 6,89оN 5,83 .(га/е 480).

Вычислено, %: С 73,50; Н 7,90; Бензиловый эфир (2-пипериди f 6,86, .нофенил)этилРамннокарбонил-метил|

Этиловый эфир 2.-(2-метил-бензойной кислоты, выход 44,8% от тепирролидино)-фенил)этил аминокарбо- .jоретического, т.пл, 146-147°С. нилметил)бензойной кислоты, выход Найдено, %: С 72,19, Н 7,33;

72,0% от теоретического, т. Ш1. 94-N 7,01, .Вычислено, %: С 72,60: Н 7.42J

N 7,36. Найдено, %: С 73,25; Н 7,67; трет-Бутиловьй эфир (2-пи ,. т, п7 м 7 АА Рида оФе™л)этш1 аминокарбо1шлметил%

. Вычислено, %: С 73,07; Н 7,66,бензойной кислоты, выход 19,7% от те 7ИО - , оретического, т,Ш1. 125-127°С (прос. (,t / Эфир) ,

йзопропнповьш эфир (2-пипe- pидинoфeнил)этил aминoкapбoнlШмeтил} 55 Найдено, %: С-74,20j Н 8,09,

бензойной кислоты, выход 45% о т тео-N 6,77,

ретического, т. пл, 141-143 С (прос- Вычислено, %: С 73,90; Н 8;1i;

той эфир).N 6,63.

II 125342912

Этиловый эфир А-{С1-(3-метил-2-Найдено, %; С 72,75; Н 7,65;

-пиперидинофенил)фенил J этиламинокар-N7,11.

бонилметил бензойной кислоты, выходВычислено, %: С 72,60, Н 7,42;

.39,5% от теоретического, т.пл, 160-N 7,36.

М64°С (циклогексан). Этиловый эфир 4-1(2-пиперидиноНайдено, тп/е 408.бензгвдрил)-аминокарбонилметш1 бенВычислено, т/е: 408. кислочы, выход 87 4% от теореЭтиловьй эфир (3-хлор-пипе-™ еского, т пл 160-t62 С

ридинофенил)этил1аминокарбонилметил R б

бензойной кислоте, выход 52,6% от те- „ ,

оретического, т.™. 132-V35 C (прос-„ гы;шслеко, %: С 76,29; Н 7,06,

w |МО§.

fprtt ЧПТИ 01

„ I /00//1П / лЭтиловый эфир 4-U5-xлopт2-пипepи Haйдeнo, га/е: 428/430 (1 хлор).., - т , /00//ОЛ /-4 чдинобензгидрил)аминокарбонилметил 1 Вычислено, tn/e: 428/430 (1 хлор).., - j. точ,

„ , / / ( Г4 /о 5 бензойной кислоты, выход 78% от теоЭтиловый эфир (- 4-) 1-(2-пипери- п,с,,,

ч т 1 7.ретического, т.пл, 202-204 С.

динофенил)этил аминокарбонилметил н - 7 г 7п «;

бензойной кислоты из дигидрохлорида6 5 45

(-) 1-(2-пиперидинофенил)-этиламина „

(т.пл. 239-242-С (разложение),- otl ,

-19,6 (с 1, метанол), выход 422. „5,71.

41,1% от теоретического, т.шт. 77- , f 4-С(1-(4-пипериди79 С (простой эфир/циклогексан),ГЫ5 нофенил)этил аминокарбонилметил}бен -6,2Мс 1, метанол). кислоты, выход 39% от теорен - „ 7. р 70 А7 Н 7 7 ; тического, т.пл. 118-120 с.

Найдено, %: С 72,67, Н 7,75,. н й„„„А 7. г 7i on- н 7 7оN 6,82 (ffl/e 394). . , %: С 73,20, Н 7,78,

Вычислено, %: С 73,07; Н 7,66,N 7,11.

N 7,10 (т/е 394).Вычислено, %: С 73,07; Н 7,67,

Этиловый эфир 4-(1-(4-метил-2-и 7,10.

-пиперидинофенил)этил аминокар6онил-Этиловый эфир 4-(2-пирролидинометил}бензойной кислоты, выход 48,2% бензгидрил)аминокарбонилметш1 бенот теоретического, т.пл. 120-122 С.зойной кислоты, выход 57% от теореНайдено, %: С 73,61; Н 7,95;тического, т.пл. 163-165 С.

N6,73.Найдено, %: С 75,45; Н 6,52;

Вычислено, %: С 73,50, Н 7,89; j 6.86. 5 Вычислено, %: С 75,99, Н 6,83,

Этиловый эфир 4-( 1-(2-(4-метил-го1- 6,33.

перидинофенил)этил)аминокарбонил;ме-Этиловый эфир 4-К2-гексаметилентш1 бензойной кислоты, выход 55,8%имино-бензгидрил)аминокарбошшметил

от теоретического, т.пл. 125-128°Сбензойной кислоты, выход 68% от те(простой эфир). оретического, т.пл. 151-154 С.

Найдено, %: С 73,ЗО; Н 7,99;Найдено, %: С 76,43, Н 7,19,

N 7,20.N 01.

Вычислено, %: С 73,50; И 7,90; Вычислено, %: С 76,56, Н 7,28;

N 6,86.N 5,95.

Этиловьй эфир (2-пипериди- Этиловый эфир 4-(5-мeтшI-2-пипe- нoфeнил)этилJaминoкapбoнилмeтилjбeн-pидинoбeнзил)a инoкapбoнилмeтил бензойной кислоты, выход 71% от теоре-зойной кислоты, выход 22,5% от тео- тинеского, т.пл. 147-148°С.ретического, т. пн. 116,5-117 с

Найдено, %: С 73,54; Н 8,04;(этанол/петролейный эфир).

N 6,95.50 Найдено, %: С 73,48; Н 7,62;

Вычислено, %: С 73,06; Н 7,67;N 7,15

N 7,10.Вычислено, %: 73,07; Н 7,66,

4-{ 11-(2-Пиперидинофенил) 7,10.

аминокарбонш1метил|-фенилуксусная кис-Этиловый эфир 4-{ Г1--(5-метил-2лота, полученная из 1-(2-пиперидино- 55 -пиперидинофенил)этил аминокарбонилфенил)этш1амина ип -фенилен-диуксус-метил бензойной кислоты, выход 20,2%

ной кислоты, выход 27% от теорети-от теоретического, т. шт. 132-132 5 с

ческого, т.шт. 186-189 С.(этанол).

13 125342914

Найдено, %: С 73,49; Н 7,74;Найдено, %: G 73,75; Н 7,43;

. N 6,94. .N 6,77.

Вычислено, %: 73,50; Н 7,90;Вьмислено, %: С 73,86, Н 7,43,

N 6,86.N 6,89.

Этиловый эфир 4- 1-(2-(1,2,3,4,Этиловый эфир 1-(5-хлор-2-пи5,6,7,8-октагидро-изохинолин-2 ил)-перидинофенил)этенил}аминокарбонилфенил)этил аминокарбонилметил бен-метил бензойной кислоты, выход 39,5%

ЗОЙКОЙ кислоты, вькод 35% от тео-от теоретического, т. гш. 142-145 С

ретического, т, пл. Т15-117 С.(этанол),

Найдено, %: С 75,18, Н 7,3. Найдено, %: С 67,51; Н 6,37,

N 5,89. .С1 8,36; N 6,49.

Вычислено, %: С 75,ЗО; Н 7,67,Вычисленр, %: С 67,51; Н 6,37,

N 6,27,С1 8,30; N 6,56.

Этиловый эфир 4- |1-(3-гшпериди-4-(5-Xлop-2-пиppoлидинoбeнзил)- нoфeнил)этилJaминoкapбoнилмeтил}бeн 15 аминокарбонилметил бензойная кисло- зойной кислоты, выход 24% от теоре-та, выход 84,2% от теоретического, тического, т. пл. 164°С. т, пл. 208-210®С (этилацетат).

HaftoeHo, %: С 72,80, -Н 7,48;Найдено, %: С 64,70, Н 5,68,

N 7,13,С1 9,58; N 7,60.

Вычислено, %: С 73,07, Н 7,66, Вычислено, %: С 64,42, Н 5,68,N 7,10оС1 9,51; N 7,51.

Этиловый эфир (6 хлор- 2-4-I 1-(5-Xлop-2-пиpppлидинoфeншI)- -пипepидинoфeнил) этил a яiнoкapбoнил-этил аминокарбонилметил бензойная метил.бензойной кислоты, выход 17%кислота, выход 81,1% от теоретическо- от теоретического, т,пл. 120°С-.25 го, т, пл. 202-204 с (этилацетат).

Найдено, %: С 67,96; Н 6,56;Найдено, %: С 65,02; Н 6,12

СТ 8,80; N 6,67 (т/е 428/30).С1 9,32 N 7,10.

Вычислено, %: С 67,20; Н 6,81;Вьмислено, %: С 65,20J Н 5,99;

, С1 8,26, N 6,5.3 (та/е 428/30).С1 9,|7;, N 7,24.

Этиловый эфир 4-{и-(6-метил-2- о 4-(5-Xлop-2-пипepидинoбeнзил) -пипepидинoфeншI)этил a mнoкapбoнил- нокарбонилметил бензойная кислота, метшДбензойной кислоты, выход 3,5%выход 78% от теоретического, т. пл. от теоретического, т.пл. ..164-166°С. Найдено, %: С 73,80., Н. 7,61,Наг щейо, %: С 65,50, Н 5,76;

N 7,01 (т/е 408). , .С1 9,24, N 7,36.

Вычислено, %: С 73,49, Н 7.,89; . Вычислено, %; С 65,19,. Н 5,99;

.. N 6,85 (га/е ,408). С1 9,17; N 7,24.

Этиловый эфир (2-(3-азаби-4-(1-(5 -Xлop-2-пипepидинoбeнзил)- циклo 3,2,2 нoнaн 3--ил)фeнилэтил)- . аминокарбонил этил бензойная кислота, . аминока;рбомидметил| бензойной кисло-выход 81,1% от теоретического, .ты,, выход 0,5% от теоретического,т. пл. 213 216°С (ацетон/простой ... , ,То пл, ... эфир).

Найдено, т/е: 434. Найдено, %: С , Н 6,40,

Вычислено, т/е:434.Cl 9,00,- N 7,04.

Этиловый эфир 4- {1-(6-хлор-2- Вычислено, %: С 65,90, Н 6,29;

-пиперидинофенил)этенш1 аминокарбо-С1 8,84; N 6,99.

нилметил бензойной кислоты, выход4-{Г1-(5-хлор-2-пиперидннофенш1)37% от теоретического, т.пл. 102 -этил аминокарбонилметнл бензойная

105 С.кислота, выход 84,9% от теоретическоНайдено, %: С 67,86; Н 6,39:го, т. пл, 213-215°С (простой эфир),

С 8,58; N 6,23 (га/е 426/28). Найдено, %: С 66,18; И 6,19;

. С1 8,88,- N 7,12. . .

Вьгадслено, %: 67,5i; Н 6,37;Вычислено, %: С 65,91, Н 6,29;

С1 8,30; N 6,56 (га/е 426/28).с1 8,85; N 6,99.

Этиловый эфир (6-метил-2-. (5 -Хлор-2-(3-метил-1тапери-пиперидинофенш1),э.теншт аминокар. дяно)фенил)этшт аминокарбонилметил,

.нилметил бензойной кислоты, выход .бензойная кислота, выход 69,2% от

41% от теоретического, т, пл. 116 -теоретического, т, пл. 208-210°С

t18 C,(этилацетат).

15 1253429.16

Найдено, %: С 66,36, Н 6,77,кислота, выход 82,9% от теоретичесС1 8,58, N 6,80.кого, т, тт. 227-229 С (ацетон),.

Вычислено, %: С 66,57, Н 6,56;Найдено, %: С 66,03; Н 6,66,

С1 8,55; N 6,75. .С1 8,67; N 6,59.

4- Е1-(5-Хлор-2-(3,5-14М :-диметил-Вычислено, %: С 66,57; Н 6,56;

-пиперидино-)фенил)этШ1 аминокарбо-Ct 8,55; N 6,75.

нилметил}бензойная кислота, выход4-|(1-(2-Пипepидинoфeнил)этил.laми- 82,2% от теоретического, т. пл. 212-нокарбонилметил бензойная кислота, 2,14 С (простой эфир) .выход 85% от теоретического, т. пл.

Найдено, %: С 66,95, Н 6,69, 170-172 С.

С1 8,43, N 6,68.Найдено, %: С 71,94, Н 7,03;

Вычислено, %: С 67,20, И 6, 7,72.

С1 8,26, N 6,53.Вычислено, %: С 72,11; Н 7,15,

4-{ 1-(5- Хлор-2 пнперидинофенил)-N 7,64.

пропил аминокарбоцилметил бензойнаяj 4-{12-(2-Пиперидинофенш1)пропил

кислота, выход 81,5% от теоретичес-аминокарбонилметш1}бензойная кислота, кого, т. пл. 200-203°С (простой, эфирЗ выход 72,7% от теоретического..

Найдено, %: 0,66,74; Н 6,35;т. пл. 213-215 С.

С1 8,59; N 6,45.Найдено, %: С 72,52, И 7,31,

Вычислено, %: С 66,57; Н 6,56;20 7,45.

С1 8,55; N 6,75.Вьетислено, %: С 72,61, Н 7,42,

4-|t(5-Хлор-2-пиперидинофенил)-N 7,36.

-2-метилпропил амкнокарбошшметил -4-1(5-Ь1етил-2-пиперидинобензил)бензойная кислота, выход 82,7% отаминокарбонилметил}бензойная кислота,

. теоретического, т.пл. 236-240°С25 выход 64,6% от теоретического,

(этилацетат) ,т. пл. 120-122 С,

Найдено, %: С 67,19; Н 6,56;Найдено, %: С 72,42; Н 7,38,

С1 8,14; N 6,39.N 7,45 (т/е 366).

Вычислено, %: С 67,20; Н 6,81;Вычислено, %; 72,11 Н 7,15;

С| 8,27, N 6,53.30 7,64 (т/е 366).

(5-Хлор-2-(гексагидро-1Н-т. пл. гидрохлорида 266°С (разло-азепино)фенил)этил аминокарбоннлме-жение).

Т1ш)бензойная кислота, выход 81,2%Найдено, %: G 65,00; Н 6,62,

от теоретического, т.пл. 202-204°СС1 9,40, N 7,00.

(хлороформ/толуол).Вычислено, %: С 65,58, Н 6,76,

Найдено, %: С 66,60, Н 6,37; С1 8,80; N 6,95.

С1 8,50, N 6,59.(2-Г1иперидинофе1шл)пропилJВычислено, %: С 66,58; Н 6,56,аминокарбонилметил бензойная кислота,

С1 8,55; N 6,75.выход 68,5% от теоретического,

(5-Хлор-2-октагидроазоцино- т. пл. 2t3-215 C.

фенил)этил аминокарбонилметил}бен-Найдено, %: С 72,43; Н 7,25

зойная кислота, выход 44,4% от тео-N 7,40.

ретического, т.гаг. 196-t97 G (хлоро-Вычислено, %: С 72,61; Н 7,42,

форм/петролейный эфир).N 7,36.

Найдено, %: С 67,10; Н 6,97; 4-(2-Пиppoлидинoбeнзил)aминoкap- N 6,37.бонилметилЗбензойная кислота, выход

Вычислено, %: С 67,19; Н 6,81;55% от теоретического, т.пл. 212N6,53.215°С (метанол).

4-{|;1-(5-Хлор-2-(октагидро-1Н-Найдено, %: С 70,97; Н 6,91,

-азонино)фекил)этил1аминокарбош1пме-N 8,15. тил}бензойная кислота, выход 74,7%

от теоретического, т.пл. 204 206 СВычислено, %: С 70,99; Н 6,55;

(этилацетат/петролейный эфир).N 8,28.

Найдено, %: С 67,50; Н 7,03;4-{11-(2- 11ирролидинофенил) 6,04.аминокарбоннлметил}бензойная кислота.

Вычислено, %: С 67,78; Н 7,05; выход 25% от теоретического, т. пл.

N6,32.;155-157 С (ацетон/простой эфир) .

(5-Хлор-2-пиперидиноФенил) Найдено, %: С 71,22; Н 6,75;

прог1Ш17амннокарбонилметш1}бензоййаяN 8,42.

17 1253А2918

Вьиислено, %: С 71,57, Н 6,86;Вычислено, %: С 72, Н 6,64;

N 7,95.N 7,69.

4- ((2-Пиперидинобензил)аминокар-4-| 2-(5-Хлор 2-пиперидинофенил)бонилметф бензойная кислота, выходэтил аминокарбонилметил}бензойная

60,4% от теоретического, т.пл. 175-кислота, выход 75% о теоретическо177 С (ацетон). .го, т. пл„ 192-195 с (этилацетат).

Найдено, %: С 71,48; Н 7,00;Найдено, %: С 66,39; Н 6,17;

N 8,09.С1 8,45, N 6,78.

Вычислено, %: С 71,57, Н 6,86;Вычислено, %: С 65,91, Н 6,29;

N 7,95.,0 С1 8,84, N 6,99.

4-|12-(2-Пиперидинофенил)этил -4-{ 1(5-Фтop-2-пипepидинoфeнил)- aминoкapбoнилмeтил}бeнзoйнaя кислота, этил амияокарбонилметш1}бензойная

выход 60.4% от теоретического, т. кислота, выход 52,9% от теоретичеспл. 1б4-166°С (этилацетат).кого, т. пл. 174-1Тб С (этилацетат).

Найдено, %: С 72,35, Н 7,18;Найдено, %: С 68,30: Н 6,48.

N 7,76. к 7,45

Вычислено, %: С 72,11; Н 7,15iВычислено, %: С 68 73 Н 6 5-;

N 7,64N 7,29.

(2-(2-Метил-пиперидино)фе-4-С(5-Метил-2-пиперидинЬбензнл)нш1)этш1}аминокарбонилметил}бензой-aминoкapбoнилмeтилJбензойная кислота,

ная кислота, выход 90,9% от теоре-выход 53,9% от теоретического,

тического, т. пи. 171-173.С (петро-т. пл. 120-122°С (этанол),

лейный эфир/ацетон).Найдено, %: С 72,45; Н 7,04,

Найдено, %: С 72,30; Н 7,39;« 7,64 (га/е 366).

„ Р79А1 н7/о-25 Вычислено, %: С 72,11; Н 7,15i

Вычислено, %: С 72,61, Н 7,42, 7,64 (т/е 366).

, 4-|12-Окси-1-(2-пиперидинофенил)(2-Метш1-пиперидинофенил)-зтил аминокарбонилметШ1}бензойная

этил Аминокарбонклметил}бензойнаякислота, выход 65% от теоретическокислота, выход 86 3% от теоретичес- о, т. пл. 155-157 с с разложением

кого, т.пл. 170-173 С (петролейный (петролейный эфир/ацетон).

эфир/ацетон) ,Найдено, т/е: 382.

Найдено, %: С 72,20, Н 7,28,Вычислено, ш/е;382.

: „ .: 4-(1-(5-Хлор-2-(2-метш1-пипериВычислено, %: С 72,61, Н 7,42, но)фенш1) этилЗаминокарбонилметил}/1г. /,, „ :ь 40бензойная кислота, выход 64,1% от

4-| М2-Пиперидинофенш1)-2-ме-теоретического, т. пл. 195-1984

тилпропил аминокарбонш1метш1}бензой / ч

ная кислота, выход 68% от теоретичес- , %; с б6,01, Н 6,25;

кого, т. пл. 215-21/ С (ацетон).„. „ оо- м%, qn

Найдено, %: С 73,10; Н 7, . 6,57, Н 6,56,

С1 8 54 N 6 75.

Вычислено, %: С 73,06; Н 7,67,4-{ 1-(2-(4-Метш1-пиперидино)фе /« Nнил)этш1 аминокарбонилметил}бензой4- {1-(2-Гексагидроазепинофенил)- кислота, выход 67,7% от теоретиэткл аминокарбонш1метил бензоиная« 173-175°С (хлороформ).

кислота, выход 68 5 от теоретичес-найдено, %: С 72,20; Н 7,36;

кого, т. пл. 174-17Ь С (этилацетат).м у iS

Найдено, %i С 72,36; Н 7,34;

N 7,38. Вычислено, %: С 72-,6i; Н 7,421

Вычислено, %: С 72,61, Н 7,42,50 р, ..

7,36.2-(1-(2-Пиперидинофенил)этил ами4- Ц1-(2-(1,2,3,6-Тетрагидропири-нокарбонилметил}бензойная кислота,

дино)фе1шл)этиламинокарбоннлметил - выход 70% от теоретического, .

бензойная кислота, выход 68,2% отт. пл. 135°С (разложение).

теоретического, т.пл. 158-160 С55 Найдено, %: С 72,29; В 7,03;

(этилацетат).N 7,37.

Найдено, %: С 72,20, Н 6,66,Вы сислено, %: С 72,10: Н 7 15

N 7,74,N 7,64

19125342920

(2-Пиперидинофе1шл)этил ами-этил аминокарбонилметш1)бензойной

нокарбонилметил}бензойная кислота,кислоты, выход 99% от теоретическовьгход 86% от теоретического,т.пл.205-го, т. пл. 70°С (разложение). 207 С.Найдено, %: С 73,00, Н 7, |6

Найдено, %: С 72,30, Н 7,29, N 5,98 (т/е 418).

N 7,71.Вычислено (х 0,5 Н.О), %: С 73,05;

Вычислено, %: С 72, И, Н 7,15;;н 7,30 N 6,54 (га/е 418).

N 7,64. (4-Хпор-2-пиперидинофешш)(2-(1,2,3,4-тетрагидро-изо-этш1 аминокарбонш1метил бензойная хинолин-2-ил)фенил)этил аминокарбонил-|о кислота, выход 82,1% от теоретичесметил|бензойная кислота, выход 59%кого, т. пл. 200-202 Со от теоретического, т. пл. 207-209 С.Найдено, %: С 66,06, Н 6,40;

Найдено, %: С 75,ЗО; Н 6,29,С1 9,01, N6,93. N 6,67.Вычислено, %: С 65,91, н б,29.

Вычислено, %: С 75,34, Н 6,32, С1 8,84; N 6,99.

N 6,76. 4-| 1-(4-Метш1-2-пиперидинофенил)

4- 1-(3-Пиперидинофенил)этил -этил аминокарбонилметил бензойная

аминокарбонилметил бензойная кислота,кислота, выход 66,5% от теоретичесвыход 33% от теоретт1еского,т.пл.206-кого, т. пл. 110-115°Со . . , 20 Найдено, %: С 72,50; Н 7,52;

Найдено, %: С 72,04; Н 7,14;N 7,46.

N 7,57,.Вычислено, %: С 72,60; Н 7,42;

- -N 7,36.

Вычислено, %: С 72,09; Н7,15;4- :(2-Пиперидино-бензгвдрнл)ами 7,64.25 нокар&онилметил бензойная кислота,

4-и1-(6-Хлор-2-пиперидинофенш1)-выход 88% от теоретического,т.пл.232этил1аминокарбонш1метил|бензойная234°С

кислота, выход 35% от теоретическо-, Найдено, %: С 75,16; П 6,52;

го, т. пл. 148-150 С. -jf

Найдено, %: С 65,45, Н 6,36; вычи слено, %: С 75,68, и б,59,

Вычислено, %: С 65,91; Н 6,28;.

Ct8,84,N6,98,. 4-(5-Хлор-2-липepJ динo-бeнзгид- 4- { 1 -(6-Метш1-2-пиперидинофенил)-рил)аминокарбонилметил бензойная этшl a fииoкapбoцшlмeтил бeнзoйиaя кислота, выход 78,5% от теоретичес- кислота, выход 33% от теоретическо- кого т. пл. 255-260 С. го, т. пл. 170°С. Найдено, %: С 70,50; Н 6,76,

Найдено, %: С 72,45; Н 7,34, 7,36, N6,06. N 7,32.Вычислено, %: С 70,05,- Н 5,88,

Вычислено, %: С 72,60; Н 7,41; С1 7,66; N 6,03. . . 4-|С|-(4-Пиперидинофенил)этил ами4-|.1-(2-Октагидро-изоиндол-2- нокарбонилметил}бензойная кислота,

-ил)фенил)этил аминокарбонилметил -выход от теоретического,т.пл.208- «

бензойная кислота, выход 64% от тео-210°С.

ретического, т. пл. 130°С..,: Найдено, %: С 72,24, Н 7,26;

Найдено, %: С 73,60; Н 7,47;N 7 54 N 6,72.

Вычислено, %: С 73,86, Н 7,43;Вычислено, %: С 72,11, Н 7,15f

N 6,89.N 7,64.

(2-(Декагидро-изох11нолин-(+) 4-| 1-(2-Пиперидшюфенш1)этил -2-ил)фенил)этил аминокарбонш1метил|- °aминoкapбoншIмeтш Jбeнзoйнaя кисло- бензойная кислота, выход 71% от тео-та х 0,3 Н О, выход 40% от теорети- ретического, т.пл. 220-221 С.ческого, т пл. с разложением

Найдено, %: С 74,45; Н 7,50,(изопропанол/простой зфир),ог.1

N 6,58 (га/е 420). -t-7,3(c 1« метанол).

Вычислено, %: С 74,25; Н 7,66; 55Найдено, %: С 70,90, Н 7,22;

N 6,66 (т/е 421)).N 7,42 (т/е 366).

Семигидрат 4-Ul-(I,2,3,4,5-,6,7,-Вычислено (х 0,3 ), %: С 71,02;

8-октагидро-изохинолин-2-ил)фения)-Н 7,25; N 7,52,(т/е 366).

21 125342922 ;

Натриевая соль (-) (2-пипе-Найдено, %: С 72,13, Н 7,25,

ридинофенил)этил аминокарбонилметил}-N 7,75.

бензойная кислота, выход 50% от тео-Вычислено, %: С 72,11, Н 7,15;

ретического.N 7,64.

Найдено, ю/е: 366.5 (5-Метил-27ПИперидинофенил Вьпшслено, т/е : 366.аминокарбонилметил бензойная кислоТ. ГО1. натриевой соли 190 С (раз-та, выход 56,6% от теоретического,

ложение).т. пл. 215-217 С (этанол).

(2-Пиперидинофенш1)этинил -Найдено, %: С 72,71, Н 7,49,

.аминокарбонилметил бензойная кислота,ю N 7,25.

выход 53,6% от теоретического,Вьиислено, %: С 72,61, Н 7,42

т. пл. 158-160 С (этанол).N 7,36.

Найдено, %: С 72,40, Н 6,34,(-Карбокси-2-пиперидинобенN 7,51,зил)аминокарбонилметил бензойная

Вычислено, %: С 72,51; Н 6,64, fs кислота х 0,66 , выход 72,2% от

N 7,69.теоретического, т. пл. 235-240°С

(5-Хлор-2-пиперидинофенил)-с разложением (метанол/хлороформ).

этенил аминокарбонилметш1}бензойнаяНайдено, %: С 64,64; Н 6,23;

кислота, выход 78,7% от теоретичес-N 6,61.

кого, т. пл. 198-200°С (ацетон).20 Вычислено (х 0,66 ), %: Найдено, %: С 65,74, И 5,72,С 64,69, Н 6,33, N6,85.

С1 9,37, N 7,10.Моногидрат натриевой соли 4Вьгчислено, %: С 66,24; Н 5,81;- {C1-(2-пипepидинoфeншl)этшl aминo- C1 8,8В, N 7,02окарбонилмет11п}бензойной кислоты, 4-{11-(6-Хпор-2-пиперидинофенил)-25 выход 48,6% от теоретического, . этеиил|амйнокарбонш1метил бензойнаят. пл. 245-250 С. кислота, выход 39% от теоретическо-Найдено, %: С 65,40, Н 6,83J го, т. пл. .N 6,72,

Найдено, %: С 66,48; Н 5,84;Вычислено (х 1 Н.О), %: С 65,01;

ei 8,88, N6,85 (ш/е 398/400).ЗО « 6,69, N6,89.

Вычислено, %: С 66,24, Н 5,81;4-(1-(2-Пиперидинофенил)этилЗС1 8,88, N 7,02 (га/е 398/400).аминокарбонилметил|бензойная кисло 4-|Г1-(6-Метил-2-пиперидинофенил)-та, выход 52% от теоретического,

этеннл аминокарбонилметип}бензойнаят. пл. 169-t71 C.

кислота, выход 49% от теоретического,, Найдено, %: С 71,84; Н 6,87;

г. пл. 128-130 С.N 7,72.

Найдено т/е;378.Вычислено, %: 72,It, И 7,15;

Вьяислено, ш/е: 378.N 7,64.

,(2-(4-Оксо-пиперидино)фе4- 1-(2-(2-Метил-пирролидино)фе-нил)этш11анинокарбонилметил бензой

вил)этил аминокарбонилметил бензой-„ая кислота, выход 32% от теоретиная кислота, выход 62% от теорети-ческого, т. пл. Г77-180 С с разлоческого, т. Ш1. 169-172 С.жением (ацетон/петролейный эфир).

Найдено, %: С 71,96, Н 6,82,i

N 7,51. ,Найдено, %: С 69,62; Н 6,41;

Вычислено, %: С 72,11, Н 7,15;N 7,50.

N 7,64.Вычислено, %: С 69,46; Н 6,36;

(2-Пш1еридинофенил)пропил -N 7,36.

аминокарбонилметил- бензойная кисло-4-{ 1-(2-11иперидинофенил)зтил амита, вы}{од 71,4% от теоретического,„ нокарбонйлметил бензияовый спнрт

т. пл. 208-210 С (этанол).выход 39% от теоретического,т.Ш1.104

Найдено, %: С 72,30; Н 7,44;106°С. .

N 7,45.Найдено, %: С 74,80, Н 7,80;

Вычислено, %: С 72,61; Н 7,42;N7,80.

N 7,36.Вычислено, %: С 74,96; Н 8,00;

(2-ПиперИдинофеншт)этил1- N 7,94.

акинокарбонилметил бензойная кисло-Снижающее содержание сахара в

та, выход 62% от теоретического,крови действие новых исследуемых

т. пл. 163-164 с.соеданений определяли на крысах весом

180-220 г, которым за 24 ч до начала опыта не давали корм. Исследуемые соединения непосредственно до начала опыта суспендировали в 1,5%-ной ме- тилцеллкшозе, и суспензия вводилась с помощью желудочного зонда.

Кровь брали непосредственно перед аппликацией исследуемого соединения и затем через 1, 2, 3 и 4ч после аппликации из ретроорбитального ве- нозного сп петения. При этом по 50 мкл крови подвергали освобождению от белка с помощью 0,5 МП 0,33 н. хлорной кислоты с последующим центрифугированием. В остатке глюкозу определяли методом гексокиназы с помощью аналитического фотометра. Статистическая оценка осутдествлялась по Стьюденту с р 0,05 в качестве предела значимости.

Исследованы следующие новые соединения:

A)4- (2-пирролидинобензин)аминокар- бонилметил бензойная кислота,

Б) 4-I 1-(2-пирролидинофенил) амт нокарбонилметилI бензойная кислота ,

B)(5-хлор-2-пирролидинофенил)- этил аминокарбонилметил бензойная кислотаj

Г) 4- (2-пиперидинобензил)аминокарбо- нилметил бензойная кислота;

Д) 4- I 1-(2-пиперидинофенил)этенил - аминокарбонилметил1бензойная кислота,

Е) 4-| 1-(6-хлор-2-пиперидинофенил)- этeнил aминoкapбoшiлмeтил|бензой- ная кислота;

Ж) (6-метил-2-пиперидинофенил)- этенил аминокарбонилметил|бензой- ная кислотаJ

3) (2-пиперидинофенил)

аминокарбонилметил бензойная кислота ,

И) зтиловый эфир (2- пипаридинофенш1)этил аминокарбонилметил - бензойной кислоты

К) этиловый эфир ( + ) 4--| 1-C2-пипepи динoфeн ш)этил аминокарбоши1метил бензойной кислоты;

Л) (2,2-Диметил-диоксолан-4 ш1)-метиловый эфир (2-пиперидиt,.нофенил)этил а п- нокарбонилметил|- бензойной кислоты;

М) 4-| 1-(2-пиперидинофенил) аминокарбонилметил -толуол;

Н) 4--{ f 1-(2-пиперидинофенил) аминокарбонилметил1бензиловый спирт;

JQ ts 20

25

0

,

5

и) (2-пиперидинофенил)этил1- аминокарбонилметилЗ-фенилуксусТгая кислота,

Р) (4-хлор-2-пиперидинофенил)- этил aминoкapбoнш мeтил}бeнзoй- нa кислота;

С) (5-хлор-2-пйперидинофенил)- этил минокарбонилметил бензой- ная кислота;

Т) этиловый эфир (6-хлор-2- -пиперидинофекил)этил аминокар- бонилметш1 бензойной кислоты

У) 4- {(1-(5-фтор-2-пиперидинофенил)- ЭТШ1 аминокарбонилметил|бензойная кислота

ф) 4-{Г1-(4-метил-2-пиперидинофенш1) этил аминокарбонилметгш бензой- ная кислота;

X) 4- 1 -(5-метил-2-пипер51динофенил) этил аминокарбонилметил}бензойная кислота;

Ц) 4- f Г 2- ( 2-пиперидннофешш) -2-про- шш аминокарбонилмет1т | бензойная кислота ,

Ч) 4-{Г1-(2-пипер{адинофенил)-2-ме- тилпропил аминокарбонилметил - бензойная кислота;

Ш) 4-С(2-пиперидинобензгидртт)а№1НО- карбонилметил бензойная кислота

щ) 4- (f1-(2-(1,2,3,6-тетрагидро-пи- ридино) фенил) этил ам тнокарбонил- метил бензойная кислота ,

Э) 4-{(1-(2-(3-метил-пиперидино)фе- нил)этш1 йминокарбон1шметил бензойная кислота,

Ю) 4- (2-гексагидроаэепинофенил)- этил аминокарбонилметил бензойная кислота

и известное соединение (АВ)

4-Г2-(2-этиламино-5-хлор-бензоиламино)этил 1бензойная кислота.

Результаты опыта, приведенные в

таблице, указаны в процентах по

сравнению с контролем.

Данные таблицы свидетельствуют о том, что новые соединения обладают лучшим, CHiiHammiiM содержанием сахара в крови, действием, чем известное соединение Ввиду низкой активности в дозе 25 мг/кг активность из- вестного соединения не определялась IB дозах 10 и 5 мг/кг,

Острая токсичность предлагает гх соединений и известного соединения определена в опытах на белых мьшах.

Каждое соединение вводилось орально в виде суспензии в метилцеллюлозе в дозе 500 мг/кг пяти мышам-самкам

и пяти мьпвам-самцам. По истечении 14 дней опредеп5шрсь число умерших животных. Результат: во всех случаях ни одно животное не умерло.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить новые соединения указанной общей формулы, обладающие высокой сахароснижающей активностью.

1ч 2ч

-46 -38 -44 -46 -45 -46 -39 -34

n.sV n,s. n.s. n,s.

-42 -32 -26 -33 -41 -35 -24 -17 -40 -32 -31 -17

Доза 20 мг/кг. п.So по статистике не значимо.

Редактор В.Петраш

Составитель М.Бибикова

Техред В.Кадар Корректор С.Шекмар

4633/60

Тираж 379Подписное

ВНИИПИ Гоеударственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113033, Москва, , Раушская наб., д. 4/3

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

-45 -39 -35 -31 -48 -36 -33 -20 -29 -18 n.s. n.s.

Способ получения амидов карбонов ой кислоты общей формулы PV ГА- КН-СО-СН2 /RI N R где R и R вместе с атомом азота образуют алкилениминогруппу с 4-5 атомами углерода, которая может быть замещена одной или двумя метильными группами, или в которой одна метиле- новая группа, может быть замещена кар бонильной группой, или в которой одна этиленовая группа может быть за- о-фениленовой группой, алке- нилениминогруппу с 4-6 атомами углерода, насыщенную или частично насыщенную азабициклоалкильную группу с 6-10 атомами углерода, гептаметилен- ИМИНО-, октаметиленимино-, нонаметиленимино- или декаметиленимино- группу; R, - атом водорода или галогена или метилI А - метилен или этилен, незамещенные или замещенные метилом, этилом или изопропилом, метоксикарбонилом, карбоксилом или фенилом, или эте- вил; V - метил, незамещенный или замещенный ОКСИ-, карбокси- или алкок- сикарбонильной группой, содержащей всего 2-4 атома углерода; (диметил- диксоланин)метоксикарбонил или кар- боксигруппа и ее сложные алкиловые эфиры, содержащие 1-4 атома углерода в алкильной части, или их оптически активных антиподов или их натриевых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы § О) Где А и R RO имеют указанные значения или если А - этенил, его тауто- мер или его. комплекс с галогенидом магния, подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы НООС-СН2где W. имеет указанные для W значе:ния или означает карбоксильную группу, защищенную бензилоксигруппсй, или с ее ангидридом или галоидангид- ридом в среде органического растворителя в присутствии в случае необсм