Способ получения производных фенилуксусной кислоты или их солей Советский патент 1985 года по МПК C07C103/76 

причем заместители могут быть одинаковыми или различными, а алкильная часть может содержать 1-3 атома углерода, или содержащая 1 или 2 атома азота гетероарильная группа с 4, 5, 8 или 9 атомами углерода; RJ и R - одинаковые или различные, означают атом водорода или алкильные группы с 1-5 атомами углерода или вместе с атомом углерода означают фенилалкилиденовую группу с 1-4 атомами углерода в алкилиденовой части, W - карбоксильная группа или алкоксикарбонильная группа с общим числом атомов углерода 2-6, в которой алкильная часть может быть замещена фенильной группой и, начиная с В-атома углерода, может быть замещена одной или двумя гидроксильными группами, алкоксигруппой, алканоилоксигруппой, диалкиламиногруппой, алкилениминогруппой или пиридинкарбонилоксигруппой, причем каждая алкильная часть может содержать 1-3 атома углерода, а алкилениминогруппа может содержать 4-6 атомов углерода, алкенилоксикарбонилгруппа с общим числом ато. мов углерода от 4 до 6, алкильная группа с 1-3 атомами углерода, оксиметильная, формильная группы, цианогруппа. 1170969 или тем, (II) где или нидо прив верг нием где чени бокс носп какпослпы и в св аминокарбонильная, карбоксиметильная, 2-карбоксиэтильная, 2-карбоксиэтенильная, 2,2-бис.-(карбоксиТ-этильная, алкоксикарбонилметильная, 2-алкоксикарбонилэтильная,2-алкокси- :карбонилэтвннпьная или 2-, 2-бис-(алкоксикарбонил)-этильная группы, причем алкоксигруппа может означать 1-3 атома углерода, их солей, отличающийся что соединение общей формулы А, R, имеют указанные значения, его комплекс с литием или галогем магния, если А означает одну из еденных винилиденовых групп, подают взаимодействию с соединеобщей формулы (Ш) -Co-CH,-/7Vw RJ имеет указанные значения; N имеет приведенные для W зная или означает защищенную карильную группу, или его реакционособным производным, таким хлорангидрид или ангидрид, с едующим снятием защитной групвьзделением целевого продукта ободном виде или в виде соли.

Способ получения производных фенилуксусной кислоты общей формулы (I) / -NH-co-сНг--/ Ri неразветвленная алкилениминогруппа с 4-9 атомами углерода, незамещенная и/или моно- или дизамещенная алкильными группами с 1-3 атомами углерода, или диалкиламиногруппа с 1-5 атомами углерода в каждой алкильной части} R, атом водорода, фтора, хлора, брома или йода, гидроксильная, тр«фторметипьная группы, нитрогруппа, аминогруппа, пиперидиногруппа, ал- . кильная, алкоксильная, алкилсульфонильная, алкилсульфинильная, алкилсульфонильная группы, фенилалкоксигруппа, алканоилоксигруппа, алканоиламиногруппа, алкиламино- или диалкиламиногруппы, причем каждая алкильная группа может содержать 13 атома углерода; алкштьная группа с 1-3 атоR3 мами углерода, атом водорода или галогена; группа формулы А К, R, К. Тили -Снi алкильная группа с 1-3 атоR. со мами углерода, незамещенная или замещенная алкоксигруппой с 1-3 атомами углерода или фенильной группой, алкильная группа с 4-7 атомами углерода, алкенильная группа с 3-5 атомами углерода, циано- или алкилениминокарбонильная группа с 4-6 атосо мами углерода в алкиленовой О) части, аминокарбонильная СЮ группа незамещенная или моно- или дизамещенная алкильной или фенилалкильной группами с 1-3 атомами углерода в алкильной части, арильная группа с 6 или 10 атомами углерода, незамещенная или моно- или дизамещенная атомами галогена, алкильной, гидроксильной,. алкоксильной, фенилалкоксильной, алкилсульфеилшьной, алкилсульфинильной и/или алкилсульфонильной группами.

Изобретение относится к способу получения новых производных фенилуксусной кислоты, в частности к сп собу получения производных фенилуксусной кислоты общей формулы A-NH-CO-CHj где R - неразветвленная алкилениминогруппа с 4-9 атомами углерода, незамещенная и/или моно- или дизамещен.ная алкильными группами с 1-3 атомами углерода, или - диалкиламиногруппа с 1-5 атомами углерода в каждой алкильной части; атом водорода, фтора, хлора, брома или йода, гидроксильная, трифторметильная группы, нитрогруппа, аминогруппа, пиперидиногруп3 , алкильная, алкоксильная алкилсульфенильная , алкилсульфинильная, алкилсульфонильная группы, фенилалкоксигруппа, алканоилоксигруппа, алканоиламиногруппа алкиламино- или диалкиламиногруппы, причем каждая алкильная группа может содержать 1-3 атома углерода} алкипьная группа с 1-3 атомами углерода, атом водорода или галогена группа формулы RK-Re . i-/ -снR - алкильная группа с 1-3 атомами углерода, незамещенная или замещенная алкоксигруппой с 1-3 атомами углерода или фенильной группой, алкильная группа с 4-7 атомами углерода, алкенильная группа с 3-5 атомами углеро да, циано- или алкилениминокарбоннльная группа с 4-6 атомами углерода в алкилено вой части, аминокарбонильна группа незамещенная или моно- или дизамещенная алкипьной или фенилалкильной группами с 1-3 атомами угле рода в алкильной части, арильная группа с 6 или 10 атомами углерода, незамещенная или моно- или дизамещенная атомами галогена, алкиль ной, гидроксильной, алкоксил ной, фенилалкоксильной,алкил сульфенильной, алкилсульфинильной и/или алкилсульфонил ной группами, причем заместители могут быть одинаковым или различными, а алкильная часть может содержать 1-3 ат ма углерода, или содержащая 1. или 2 атома азота гетероарильная группа с 4,5,8 или 9 атомами углерода. RjH одинаковые или различные, означают атом водорода или алкипьные группы с i-5 атомами углерода или вместе с атомом углерода означают ф нилалкилиденовую группу с 1-4 атомами углерода в ал килвденовой части. 4 W - карбоксильная группа или алкоксикарбонильная группа с общим числом атомов углерода 2-6, в которой алкильная часть может быть замещена фенильной группой и, начиная с fi-атома углерода, может быть замещена одной или двумя гидроксильными группами, алкоксигруппой, алканоилоксигруппой,диалкиламиногруппой алкиленнминогруппой или пиридинкарбонилоксигруппой, причем каждая алкильная часть может содержать 1-3 атома углерода, а алкилениминогруппа. может содержать 4-6 атомов углерода, алкенилоксикарбонилгруппа с общим числом атомов углерода от 4 до 6, алкильная группа с 1-3 атомами углерода, гидроксиметильная, формильная групп ы, цианогруппа, аминокарбонильная, карбоксиметильная, 2карбоксизтильная, 2-карбоксиэтенильная,2,2-бис-(карбокси)-этш1ьная.алкоксикарбонилметипьная, 2-алкоксикарбонилэтштьная, 2-алкоксикарбонилзтенильная или 2,2-бис-(ал- коксикарбонил)-этильная группы, причем алкоксигруппа может означать 1-3 атома углеР° их солям. Указанные соединения обладают снищей содержание сахара в крови ивностью. Целью изобретения является способ учения новых производных фенилусной кислоты, обладающих более окой активностью по снижению урс- сахара в крови. Способ иллюстрируется следуюи примерами. Пример 1. Сложный этиловый р (4-мeтилфeнил)-2-пшleинoбeнзилj-aминoкapбoнилмeтил Jнзойной кислоты. К 4,2 г (15 ммоль) (4-метилил)-2-пиперидинобензиламина и г (16,5 ммоль) 4-этоксикарбонилилуксусной кислоты, растворенных 0 мл ацетонитрила, добавляют чередно 4,7 г (18 ммоль) трифефосфина, 3 г (30 ммоль) триэтилна и 1,5 мл (15 ммоль) четыреххлористого углерода. Реакционную смес перемешивают в течение 2 ч при 50 затем сгущают и после подкисления 5 н. соляной кислотой экстрагшруют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты.. Затем кислую водную фазу несколько раз экстрагируют метиленxлoJ)идoм. Экстракты метиленхлорида промьшают раствором бикарбоната нария сушат над сульфатом магния и сгущают. Остаток сгущения растираю этанолом и отсасывают.

Выход 4,55 г (65% от теории); т.пл. 177-178 С.

Вычислено, %: С 76,57; Н 7,28; N 5,95.

Найдено, %s С 76,19; Н 7,16; N 5,82.

Аналогично примеру 1 получают следующие соединения: сложный этиловый эфир (3-метилфенил)-2-пиперидинобензил J-аминокарбонилметил -бенвойной кислоты

Выход 48% от теории, т.пл. 159160С.

Вычислено, % С 76,57; Н 7,28; N 5,95

Найдено, %: С 76,80; Н 7,35; N 5,76;

сложный этиловый эфир 4-((2-Meтилфенш1)-2-пиперидинобензилJ-аминокарбонилметил -бензойной кислоты

Выход 35,4% от теории, т.пл.196198 С.

Вычислено, %: С 76,57; Н 7,28; N 5,95

Найдено, %: С 76,65; Н 7,35; N 5,90;

сложный этиловьй эфир (4-метоксифенил)-2-пиперидинобензил }-аминокарбонилметил -бензойной кислоты

Выход 45% от теории, т.пл. 167168°С.

Вычислено, %: С 75,05; Н 7,04; N 5,76

Найдено, %: С 73,72; Н 6,99; N 5,62;

сложный этиловый эфир (4-бензилоксифенил)2-пиперидинобензил ;|-аминокарбонилметил j-бёнзойной кислоты

Выход 96% от теории, т.пл. 154155 0.

Вычислено, %: С 76,84; Н 6,81; N 4,98

Найдено, %; С 76,82; Н 6,68; N 5,03.; .

сложный этиловый эфир 4-fN- p -(45 -фторфенил)-2-пиперицинобензил1-аминокарбонилметш1 |-бензойной кислоты

Выход 58% от теории т.пл. 174176 С.

Вычислено, %: С 73,40; Н. 6,58; to N 5,90

Найдено, %t С 73,55; Н 6,72; N 5,91}

сложный этиловый эфир 4-fN- e -(2-фторфеннл)-2-пиперидинобензилJ-ами5 нокарбонилметил -бензойной кислоты

Выход 83% от теории, т.пл. 173175 0.

Вычислено,%: С 73,40; Н 6,58; N 5,90

0 Найдено, %: С 73,бГ; Н 6,62; N 5,85;

сложньш йтиловьй эфир (4-xлopфeнил)-2-пипер идинобензил -аминокарбонилметип -бензойной кислоты 5Выход 57% от теории, т.пл. 178 -

181°С..

Вычислено, %; С 70,94; Н 6,36; N 7,51; С1 7,22

Найдено, %: С 71,10; Н 6,56; 0 N 5,26; С1 7,11;

сложный этиловый эфир (У-(3-хлорфенил)-2-пиперВДИнобензил -аминокарбонш1метил -бензойной кислоты

Выход 71% от теории, т.пл. 1535 .

Вьмислено, %: С 70,94; Н 6,36; N 5,71; С1 7,22

Найдено, %: С 70,86; Н 6,26; N 5,65; С1 7,25 0 сложный этиловый эфир (2-хлорфенш1)-2-пиперидинобензилЗ-аминокарбонилметил -бензойной кислоты

Выход 66% от теории, т.пл. 196198 С..

5 Вычислено, %: С 70,94; Н 6,36; N 5,71; С1 7,22

Найдено, %: С 70,90; Н 6,30; N 5,61; С1 7,10

сложный этиловый эфир (4-Me0 тилмеркаптофенил)-2-пипернцинобен- . зил аминокарбонилметил -бензойной кислоты.

Выход 84% от теории, т.пл, 173 175 С.

5Вычислено, %: С 71,68; Н 6,82;

N 5,57; S 6,38

Найдено, % С 71,92; Н 6,97; N 5,45; S 6,21; 7 сложньш этиловый эфир 4-fN- 5-хлор (2-хлорфенил-2-пипервдинобензил -аминокар6онилметш7 -бенэойной кис лоты. Выход 92% от теории, т.пл, 213215 0. 1 Вычислено, %: С 66,28; Н 5,75; N 5,33; С 13,49 Найдено, %; С 66,45; Н 5,86; N 5,25; С 13,51; сложный этиловьй эфир 4-CN-t2-nHne рвдино- Ы-(2-ПИРВДШ1)-бензилJ-амин карбонш1метил7-бензойной кислоты; Выход 51% от теории, т.пл. 158159 С. Вычислено, %: С 73,50; Н 6,83; N9,18 Найдено, %s С 73,40; Н 6,95; N 9,10; сложный этиловый эфир 2-пипе рндино-с -(З-пиридил)-бензилJ-амин кapбoнилмeтилJ-бeнзoйнoй кислоты; Выход 85% от теории, т.пл. 172 Вычислено, %: С 73,50; Н 6,86; N 9,18 Найдено, % С 73,42; Н 6,76; N 9,25; сложный этиловый эфир 4- N- 2-пипе РВДИН07 «/-(4-пиридил)-бензил J-амин карбонилметил /-бензойной кислоты; Выход 20% от теории, т.пл. 150152 С. Вычислено, %: С 73,50, Н 6,83; N 9,18 Найдено, %: С 73,61; Н 6,91; N 9,15; сложный этиловый эфир (6-хло -о -фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметилj-бензойной кислоты Выход 12% от теории, т.пл.| масл Вычислено, %: мольный пик м/е 490/492 Найдено мольный пик м/е 490/492; сложньй этиловый эфир (4-хлор-о -фенил-2-пипервдинобензил)-аминокарбонилметш1 -бвнзойной кислоты Выход 37% от теории, т.пл. 148150 С. Вычислено, %: С 70,94; Н 6,36; N 5,71; С1 7,22 Найдено, %: С 70,81; Н 6,25; N 5,61; С1 7,12; сложный этиловый эфир 4-CN-(-3-xлop -о -фенил-2-пирервдинобензил)-аминoкapбoнилмeтилJ-бензойной кислоты Выход 74% от теории, т.пл. 176178 С. 69 Вычислено, %« С Н 6,39; N 5,71; С1 7,22 Найдено, % С 70,59; Н 6,25; N 5,68; С1 7,16; сложньй этиловый эфир 4-CN-(6-мeтил-о(-фенил-2-пиперчцинобензил)-аминокapбoнилмeтилJ-бeнзoйнoй кислоты. Выход 65% от теории, т.пл.:масло. Вычислено мольный пик м/е 470 Найдено моль.ный пик м/е 470; сложный этиловый эфир (5-метил-о -фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты. Выход 48% от теории, т.пл. 171173 0. Вычислено, % С 76,57; Н 7,28; 5,95. Найдено, % С 76,75; Н 7,35; N 5,72; сложный этиловый эфир 4-fN-(4-мeтил- о -фенш1-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметшт -бензойной кислоты. Выход 76% от теории, т.пл. 133135°С. Вычислено,- % С 76,57; Н 7,28; N 5,95. Найдено, % С 76,51; Н 7,16; N 5,83; сложный этиловый эфир (5-метокси- о -фенш1-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты. Выход 10% от теории, т.пл. 122125С. Вычислено; мольный пик м/е 486 Найдено; мольный пик м/е 486; сложный этиловый эфир 4-fЫ-(6-метокси- о -фенш1-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметилЗ-бензойной кислоты. . Выход 97% от теории, т.пл.: масло. Вычислено мольный пик .м/е 486 Найдено мольный пик м/е 486; сложный этиловый эфир 3-хлор-4-(Й-(о(-фенил-2-пиперидинобензил)-аминоКарбонилметилЗ-бензойной кислоты. Выход 42% от теории, т.пл. 175176°С. Вычислено, % С 70,93; Н 6,36; N 5,71; С1 7,22 Найдено, %: С 70,65; Н 6,36; N 5,50; С1 7,29; сложный этиловый эфир (2-диметиламино- 0 -фенилбензил) -аминокарбонилметил -бензойной кислоты. Выход 67% от теории, т.п. 116118С. Вычислено, % С 74,97; Н 6,77; N 6,73 Найдено, 7,1 С 75,13; Н 6,60; N 6,78; сложный этиловый эфир 4- К-(2-ди-н -пропиламино-о -фенилбенэил)-амйнокарбонилметил -бензойкой кислоты Выход 76% от теории, т.пл. 138139 С. Вычислено, 7,1 С 76,24; Н 7,68; N 5,93 Найдено, %J С 76,41; Н 7,79; N 5,81; сложный этиловьй эфир 4- Н-2-окта гидро-1Н-азонино)-0 -фенилбензил -аминЬкарбонилметип -бензойной кис лоты Выход 71% от теории, т.пл.: масл Вычислено: мольный пик м/е 498 Найдено мольный пик м/е 498; сложньй этиловый эфир 4-tN-t5-xлop 2-(2-метилпиперидино)- о -феиилбен зилЗ-аминокарбонилмётилЗ-бензойной кислоты Выход 36,5% от теории, т.пл. 17 . Вычислено, %s С 71,24; Н 6,58; N 5,54; С1 7,01 Найдено, %: С 71,45; Н 6,68; N 5,59; С1 7,20; сложный этиловый эфир (3,3-диметилпипервдино)- oi -фенилбензил -аминокарбонилметил)-бензойной кислотыВыход 91% от теории, т.пл. 146148 С. . Вычислено, %s С 76,82; Н 7,49; N 5,78 Найдено, %: С 76,91; Н 7,55; N 5,61. Пример 2, Сложный этиловый эфир у-(4-хлор)фенил)-2-пипери динобензил2- аминокарбонилметил -бен зойной кислоты. К раствору 6,02 г (20 ммоль) (4-хлЬрфенил)-2-пиперидинобензиламина и 3,5 мл (25 ммоль) триэтиламина в 50 мл хлороформа добавляют по каплям при охлаждении льдом раст BQP 5 г (22,1 ммоль) 4-этоксикарбонил-феншгацет11лхлорида в 20 мл хлороформа, перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, добавляю в воду и экстрагируют хлороформом. Экстракты сушат и .сгущают,Остаток сгущения хроматографируют на силикагеле толуолом и сложным этиловым эфиром уксусной кислоты 5:1. Выход г (57% от теории), т. т.пл. 178-181 с. Вычислено, %: С 70,94; Н 6,36; N 5,71; С1 7,22 Найдено, %: С 71,09; Н 6,47; N 5,61; С1 7,10. Аналогично примеру 2 получают сложньй этиловьй эфир 4- N- 5-хлор-2- (3-метилпиперидино ) - oi -фенилбензилJ-aминoкapбoнилмeтилЗ-бeнзoйнoйкислоты. Выход 54% от теории, т.пл. 178180с. Вычислено, %: С 71,24; Н 6,58; N 5,54; С1 7,01 Найдено, %: С 70,91; Н 6,64; N 5,75; С1 7,01. П р и м .е р 3. 4-Сы- в -(4-Метилфенил)-2-пиперидинобензил -аминокарбонилметил -бензойная кислота. 4,4 г (9,35 ммоль) сложного этилового эфира (4-метилфенил)-2-пипервдинобензилЗ-аминокарбонилметил -бёнзойной кислоты растворяют в 150 мл этанола при нагревании. Затем добавляют 20 мл 1 н.натрового щелока и перемешивают в течение 3 ч при 50 С. К реакционной смеси добавляют 20 мл 1 н. соляной кислоты и удаляют избыточньй эталон путем сгущения в испарителе. Оставшуюся водную суспензию фильтруют и осадок промьшают водой. Затем перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 2,45 г (59,3% от теории), т.пл. 226-228 С. Вычислено, %: С 75,99: Н 6,83; N 6,33 Найдено, %: С 75,60; Н 6,75; N 6,29. Аналогично примеру 3 получают: См-Со -(3-метилфенил)-2-пиперидинобензил -аминокарбонилметил -бензойная кислота Выход 72% от теории, т.пл. 202203°С. . Вычислено, %: С 75,99; Н 6,83; N 6,33 Найдено, %: С 75,64; Н 6,91; N 6,37; 4- N- ai- ( 2-метилфенил) -2-пиперидинобензил -аминокарбонилметилЗ-бензойная кислота . Выход 42,6% от теории, т.пл. 285290 С. Вычислено, %: С 75,99; Н 6,83; N 6,33 Найдено, %: С 76,05; Н 6,98; N 6,25;. .

II1170969.12

(4-метоксифенил)-2-пипернцино- Выход 98% от теорий, т.пл, 303бензил -аминокарбонилметилJ-бензойная . .кислота. Выход 72,4% от теории, т.пл. 22 . Вычислено, %: С 73,34; Н 6,59; N 6,11 Найдено, %{ С 73,22; Н 6,61; N 6,13; 4-CN-tв -(4-бeнзилoкcифeнил)-2-пипe рвдинобензияЗ-аминокарбонилметил -бензойная кислота. Выход 57% от теории, т.пл. 219221 С. Вычислено, % С 76,38; Н-6,41; N5,24 Haйдeнo, %; С 76,05; Н 6,44; N 5,24: (4-фторфенил)-2-пиперидино зилЗ-аминокарбонилметилЗ-бензойная кислота . Выход 75% от теории, т.пл. 238240 С. Вычислено, %; С 72,63; Н 6,09; N 6,27 Найдено, %: С 72,98; Н 6,29; N 6,32: 4-tN- oi-(2-фтopфeнил)-2-пипepидинo, бeнзилj-aминoкapбoнилмeтилj-бeнзoй нa кислота Выход 87% от теории, т.пл.. 280283С. Вычислено, %: С 72,63; Н 6,09; N 6,27 Найдено, %: С 72,70; Н 6,10; N 6,32; (4-хлорфенил ) -2-пипервдино бензил -аминокарбонилметишЗ-бензой ная кислота Выход 89% от теории, т.пл. 241242 с. Вычислено., %: С 70,05; Н 5,88; N 6,05; С1.7,66 Найдено, %: С 69,74; Н 6,05; N 6,01; С1 7,64;. 4-CN- (3-хлорфенил)-2-пиперидино бензил -аминокарбонилметил}-бензойная кислота Выход 53% от теории, т. пл. 223225 С. Вычислено, %: С 70,05; Н 5,88; N 6,05; С1 7,66 Найдено, %: С 70,28; Н 5,98; N 5,78; С1 7,84; 4-СЫ-Сс -хлорфенил)-2-пиперидинобензилJ-aминoкapбoнилмeтшIJ-бензойнаякислота Вычислено, %: С 70,05; Н 5,88; N 6,05; С1 7,66 Найдено, %: С 69,88; Н 6,05; N 5,87; С1 7,74; -(4-метш1меркаптофенил)-2-пиперццинобензил}-аминокарбонш1метнп}-бензойная кислота Выход 84,86% от теории, т.пл,225227 °С. Вьтислено, %: С 70,86; Н 6,37; N 5,90; S 6,75 Найдено, %: С 70,34,; Н 6,37; N 5,68; S 6,82; 4- н-Ь-хлор-o(;-(.2-xлopфeнил)-2-пиперидинобензил -аминокарбонилметипj-бензойная кислота Выход 90% от теории, т.пл. 317320°С. Вычислено, %; С 65,19; Н 5,27; N 5,63; С1 14,25 Найдено, %: С 64,87; Н 5,34; N 5,69; С1 14,22; 4- N-C2-пипepвдинo-oi-(2-пиpидшI)-бензил -аминокарбонилметилЗ-бен-зойная кислота Выход 81% от теории, т.пл. 160161С. Вычислено, %: С 72,71; Н 6,34; N 9,78 Найдено, %: С 72,43; Н 6,39; N 10,00; 4-f N- 2-пипернцино-о(1-( 3-чиридип)-бензилJ-aминoкapбoнилмeтилJ-бeнзойная кислота. Выход 72% от теории, т. пл. 252253°С. Вычислено, %: С 72,71; Н 6,34; N 9,78 Найдено, %:С 72,56; Н 6,53; N 9,60; 2-пиперид ино-oi- ( 4-пирвдил) -бензил -аминокарбЬнилметил -бензойная кислота. Выход 68,5% от теории, т.пл. (разложение). Вычислено, %: С 72,71; Н 6,34; N 9,78 Найдено, %: С 72,31; Н 6,29; N 9,63; (6-хлор-о -фенил-2-пипсридинобензш1)-аминокарбонилметил.1-бензойная кислота Выход 82% от теории, т.пл. 91944. Вычислено, %: С 70,04; Н 5,88; С1 7,66 13 1 Найдено, %: С 69,61; Н 5,77; N 5,96; С1 7,78; (4-хлор-о ;-фенил-2-пиперидинобе.нзил)-аминокарбонилметилЗ-бензойная кислота Выход 61% от теории, т. пл. 221223 С. Вьгчислено, %: С 70,05; Н 5,88; N 6,05; С1 7,66 Найдено, %: С 69,73; Н 5,89; N 5,87; С1 7,52; (3-хлор -фенш1-2-пипервдинобензилJ-aминoкapбoнилмeтилj-бeнзoйная кислота Вьгход 83% от теории, т.пл. 210213 С. Вычислено, %; С 70,05; Н 5,88; N 6,05; С1 7,66 Найдено, %: С 70,31; Н 6,03; N 5,90; С1 7,79; (6-метш1-{)-фенил-2-пиперидино-бензил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота. . Выход 64% от теории, т.пл. 165170 С (спекание начинается при Вычислено, %: С 75,99; Н 6,83; N 6,33 Найдено, %5С 75,73; Н 6,96; N 6,14; (5-метил-о -фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота. Выход 97% от теории, т.пл. 243245 С. Вычислено, %: С 75,99; Н 6,83; N 6,33 Найдено, %:С 75,60; Н 7,01; N 6,31; (4-метил-й -фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонш1метил -бензойная кислота. Выход 96% от теории, т.пл. 202203 С, Вычислено, %: С 75,99; Н 6,83; N 6,33 Найдено, %: С 76,04; Н 6,78; N 6,23; (5-метокси-(1 -фенил-2-пипервдинобензил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота. п Выход 27% от теории, ,,: Вычислено % С 73 34- Н 6 59„,.. Л „ Чп «-, , « Найдено, %: С 72,92; Н 6,68; N 5,99; (6-метокси-в -фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота 6914 Выход 51,5% от теории, т.пл. 9095°С. Вычислено, %: С 73,34; Н 6,59; N 6,11 Найдено, Z: С 73,03; Н 6,А2; N 5,86; 5-хлор-2-(3,5-цис-диметилпиперидино)-в -фенш1бензил -аминокарбонилмeтилj-бeнзoйнaя кислота Выход 81% от теории, т.пд, 253255°С. Вычислено, %: С 70,93; Н 6,36; N 5,71; С1 7,22 Найдено, %: -С 70,63; Н 6,51; N 5,73; Cl 7,36; 4-{ы-(2-диметнпамино-в фенил-бензил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота. Выход 83% от теории, т.пл. 183184°С. Вычислено, %: С 74,20; Н 6,23; N 7,21 Найдено, %: С 74,31; Н 6,27; N 7,16; (2-ди-н-пропиламино-в -фенилбензил)-аминокарбонилметилД-бензойная кислота Выход 79% от теории, т. пл, 202204 0. Вычислено, %: С 75,64; Н 7,26; N 6,30 Найдено, %s С 75,74;. Н 7,31; N 6,15; 4- Н-С5-хлор-2-(2-метил-пиперидино)- -с -фенш1бензил -аминокарбонилметнл -бензойная кислота Выход 52% от теории, т.пл. 280282 0. Вычислено, %: С 70,50; Н 6,13; N 5,87; С1 7,43 Найдено, %: С 70,14; Н 6,10; N 5,75; С1 7,45; 4- ы- 5-хлор-2-(3-метштипервдино)-о -фенилбензил -аминокарбонилметил бензойная кислота Выход 66% от теории, т, пл. 246248С. Вычислено, %: С 70,50; Н 6,. N 5,87; С1 7,43 Найдено, % С 70,16, Н 6,07; N 5,87; С1 7,30; / Гм Го /-ч т ч -/ 4-1Ы-12-(3,3-диме илпипервдино)-о(-фенилбензил -аминокарбонилметил -бензойная кислота , . Выход 59% от теории, т.пл, 238240 С. Вычислено, %: С 76,28; Н 7,07; N 6,14 Найдено, %: С 76,38; Н 7,28; N 6,11;. 3-хлор-4- К-(о -фенил-2-пиперидинобе зил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота Выход 56% от теории, т.пл, 236239С. Вычислено, %: С 70,04; Н 5,88; N 6,05; С1 7,66 Найдено, %: С 69,88; Н 5,77; N 5.,86;. С1 7,81; М-С2-(3,5-цис-дифенилпиперидино) -5-нитро-о -фенилбензил -аминокарбонилметил -бензойная кислота Выход 81% от теории, т.пл. 255°С (разложение). Вычислено, %: С 69,44; Н 6,23; N 8,38 Найдено, %: С 68,95; Н 6,44; N 8,53; (октагидро-1Н-азонино)- . -о фенилбензил.}-аминокарбонилметил -бензойная кислота Выход 64,5% от,теории, т. пл, 23 . Вычислено, %: С 76,56; Н 7,28; N 5,95 . Найдено, %: С 76,50; Н 7,30; N 5,94 (5-6кси-о6-фенил-2-пиперццинобензил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота. Выход 71% от теории, т. пл. 98ЮГС. Вычислено, %:С 72,95; Н 6,35; N 6,30 Найдено, %: С 72,98; Н 6,40; N 6,47. .Пример 4. 4- ы-Со/-(4-Метил фенил )-2-пиперидинобенз аминокар бонилметилj-коричная кислота. Получают путем щелочного омыления сложного этилового эфира 4-Сы-в -(4-метилфенил)-2-пиперидинобензил -аминокарбонилметш1 -коричнойкислоты аналогично примеру 3. Выход 84% от теории, т.пл. 173Мб С. Вычислено, %: С 76,90; Н 6,88; N 5,98. Найдено, %: С 77,24; Н 7,01; N 5,64, Аналогично примеру 4 получают: (о -фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметилЗ-коричная кислота. Выход 75% от теории, т.пл. 177180С, Вычислена, %: С 76,62; Н 6,65; N 6,16 Найдено, %; С 76,75; Н 6,57; N 6,07. Пример 5. (4-Метилфенил)-2-пиперццинобензил7-аминокарбoнилмeтилJ-бeнзoнитpил. Получают из (4-мeтил-фeнил)-2-пипepидинoбeнзилaминa и 4-циано-фенилуксусной кислоты аналогично примеру 1. . Выход 64% от теории, т.пл. 144146°С. i Вычислено, %: С 79,40; Н 6,90; Ы 9,92 Найдено, %: С 79,10; Н 6,90; N 9,78. Аналогично примеру 5 получают 4-fN-(о -фенил-2-пиперчцинобензил)-аминокарбонилметил -бензонитрил. Выход 53% от теории, т.пл. 178181°С. Вычислено, %: С 79,18; Н 6,65; N 10,26 Найдено, %.: С 78,84; Н 6,55; N 10,24. Пример 6. Сложный этиловый эфир 4-{(2-метокси-1-(2-пиперндинофенил)-этилЗ-аминокарбонилметилЗ-бенвойной кислоты. К раствору 0,55 г (2,34 ммоль) 2-метокси-1-(2-пипервдинофеНИЛ)-этиламина в 5 мл ацетонитрила добавляют поочередно 0,49 г (2,34 ммоль) 4-этоксикарбонил-фенилуксусной кислоты, 0,73 г (2,78 ммоль) три|)енилфосфина, 0,50 мл (3,66 ммоль) триэтиламина и 0,23 г (2,34 ммоль) четыреххлористого углерода и перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем вьтаривают под вакуумом и распределяют между этилацетатом и водой. Сушат органический экстракт и фильтруют и выпаривают под вакуумом. Полученный при выпаривании остаток очищают хроматографией на коЛонне на силикагеле (толуол и ацетон 10/2). Выход 0,45 г (45% от теории), т. пл. 122-123С. Вычислено, %: С 70,73; Н 7,60; N 6,60 Найдено, %:С 71,04; Н 7,48; N 6,39. Аналогично примеру 6 получают следующие соединения: Сложный этиловьй эфир 4-(1-(3-хлорJ71-2-пйперидинофенил)-1-6утш1)-амииокарбонилметил1-бензойной кислоты Выйод 55% от теории, т. пл. 141143 С. . В.ычислено, %: С 68,33; Н 7,28; С1 7j76; N 6,13 Найдено, %j С 68,30; Н 7,16; Cl 8,03; N 6,20; сложный этиловый эфир 4-(1-(6-хлор-2-пиперид11Нофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты. Выход 73,9% от теории, т.пл. 7982 С. Вычислено, % С 68,33; Н 7,28; С1 7,76; N 6,13 Найдено, %; С 68,45; Н 7,24; Cl 7,80; N 6,09; сЛожный этиловый эфир 4-(1-(4-бром-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты Выход 62,1% от теории, т.пл. 116118°С. Вычислено, %5 С 65,27; Н 6,63; Вг 15,93; N 5,58 Найдено, %: С 62,53; Н 6,48; Вг 15,98; N 5,66; сложный этиловьй эфир 4-(1-(4-нитро-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты Выход 74,6% от теории, т.пл. 127130 0 . Вычислено,%: С 66,79; Н 7,11; N 8,99 Найдено, %; С 66,88; Н 7,08; N 9,15; сложный этиловый эфир 4-(1-(3-метил-2-пиперидино.фенил)-1-бутил)-аминокарбонилметип -бензойной кислоты. Выход 68% от теории, т.пл. 145147С. Вычислено, %: С 74,28; Н 8,31; N 6,42 . Найдено, %: С 74,40; Н 8,30; N 6,41; сложньй этиловьй эфир 4-.t( 1-(4-метил-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты Вькод 54,7% от теории, т.пл. 113lU C.. Вычислено, %: С 74,28; Н 8,31: „ Д2 Найдено, %: С 74,23; Н 8,30; .. / ее. сложный этиловый эфир 4-С(1-(5-метил-2-пиперииинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты. 69 18 Выход 67,9% от теории, т.пл. 149 ISOc. Вычислено, % С 74,28; Н 8,31; N 6,42 Найдено, % С 74,38; Н 8,21; N 6,49; сложньй этиловый эфир .4-f(1(6м eтил-2-пипер1Здинофенш1)-1-бутил-аминокapбoншIмeтилJ-бeнзoйнoй кислоты Выход 47% от теории, т.пл. 9293 С. Вычислено, %: С 74,28; Н 8,31; N 6,42 Найдено,% С 72,50; Н 8,46; N 6,48; сложный этиловый эфир 4-f(1-(2-пиppoлидинофенил)- -бутил)-аминокарбоиилметил -бензойной кислоты Выход 57,3% от теории, т.пл, 122125с. Вычислено, %г С 73,50; Н 7,90; N 6,86 Найдено, %: С 73,,63; Н 8,07; N 7,01; сложный этиловый эфир 4-(1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилIметил)-бензойной кислоты Выход 71,5% от теории, т.пл.127128 С. Вычислено, %: С 73,90; Н 8,11; N 6,63 Найдено, %: С 73,90; Н 8,06; N 6,72; сложньй этиловьй эфир 4-(1-(2-(4-метилпиперчцинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты .ч Выход 51,1% от теории, т.пл. 153155 с. Вычислено, %: С 74,28; Н 8,31; N 6,42 Найдено, %: С 74,55; Н 8,33; N 6,45; сложный этиловый эфир 4-(1-(2-гексагидроазепинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты Выход 42,7% от теории, т.пл. 145147 С. Вычислено, %: С 74,213; Н 8,31; N 6,42 Найдено, %: С 83,98; Н 8,26; N 6,58; , rf, f. сложньй этиловьй эфир 4-(1-(3-фтор-2-пипервдинофенш1)-1-бутил)-аминокapбoнилмeтш:J-бeнзoйнoй кислоты Выход 55% теории, т.пл. 128-130с. Вычислено, %: С 70,88; Н 7,55; N 6,36 Найдено, %: С 71,14; Н 7,57; N 6,49; сложный метилоньй эф1ф 4-( 1-(2-пип pИцинoфeнил)r1-бyтил)-aминoкapбoнил мeтил -бензойной кислоты Выход 63,2% от теории, т.пл.147148 0. Вычислено, %: С 73,50; Н 7,90; N 6,86 Найдено , %s С 73,66; Н 7,88; N 6,80; сложный н-бутиловый эфир 4-(1-(2 пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты Выход 50,9% от теории, т.пл. 117 (простой эфир). Вычислено, %: С 74,63; Н 8,50; N 6,22 Найдено, %: С 74,49; Н 8,46; N 6,14; сложный этиловьй эфир З-хлор-4-(1-(2-пиперидинофенил)-2-бутил)-амино карбонилметил}-бензойной кислоты Выход 14,9% от теории, т.пл. 20° Вычислено: м/е 456/458 (1хлор) Найдено м/е 456/458 (1 хлор); сложный этиловый эфир 4- (1-(2-пипе рвдинофенил)-4-пентен-1-ил)-аминока бонилметилЗ-бензойной кислоты Выход 18,9% от теории, т.пл.ЮЗi05°C. Вычислено, %: С 74,62; Н 7,89; N 6,45 Найдено, %: С 75,01; Н 8,10; N 6,26; сложный этиловый эфир 4-(1-(3-хлор -2-пипервдинофенил)-1-этил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты Выход 58,0% от теории, т.пл. 166 168С. Вычислено, %: С 67,20; Н 6,81; С1 8,27; N 6,53 Найдено, %:С 67,17; Н 6,85; С1 8,17; N 6,45 Пример 7. Сложный этиловый эфир 4-{(1-(5-нитро-2-пипернцинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты. К перемешиваемому раствору 15,1 г (54,4 ммоль) 1-(5-нитро-2-пипервдинофенш1)-1-бутиламина и 8,46 мл (61,4 ммоль) триэтиламина в 55 мл с хого метиленхлорида добавляют по каплям раствор 14,6 г (64,6 ммоль) хлорида 4-этоксикарбонил-фенилуксусной кислоты в 20 мл метиленхлорида течение 30 мин, причем температура не цревышает 30 С. Затем перемешивают в течение 2 ч при комнатной тем пературе, добавляют 300 мл метиленхлорида и два раза экстрагируют встряхиванием, каждый раз с 50 мл воды. Органическую фазу сушат над . сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают под вакуумом. Красно-коричневьй, маслянистый остаток очищают ,хроматографией на колонне на силикагеле (толуол/ацетон 10/1). Выход 17,7 г (69,7% от теории), т.пл. 135-137°С (простой эфир). Вычислено, %: С 66,79; Н 7,11; N 8,99 Найдено, %: С 66,73; Н 6,99; N 9,09. Аналогично примеру 7 получают следующие соединения: сложный этиловый эфир 4-( 1-(2-пипepвдинoфeнил)-1-бyтил)-aминoкapбoнилмeтилJ-бeнзoйнoй кислоты Выход 80,2% от теории, т.пл. 127129С. .Вычислено, %: С 73,90; Н 8,11; N 6,63 Найдено, %: С 73,98; Н.8,26; N 6,89; сложный этиловый эфир 4-(1-(4-окси-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил j-бензойной кислоты Выход 13,5% от теории, т.пл. 178180 С. Вычислено, %: С 71,21; Н7,81; N 6,39 Найдено, %: С 71,27; Н 7,82; N 6,40; сложный этиловый эфир 4-(1-(5-окси-2-пипер идинофенил)-1-бутил)-аминокарбонйлметил -бензойной кислоты Выход 37,4% от теории, т.пл. 188190°С. Вычислено, %: С 71,21; Н 7,81; N 6,39 . Найдено, %: С 71,34; Н 7,89; N 6,38. Пример 8. 4-11(1-(2-Пипериинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилетил J-фенилуксусной кислоты. Нагревают в течение 90 мин с обатным холодильником 3,0 г 15,45 ммоль) п-фенилен-диуксусной ислоты и 10 мл тионилхлорида и выаривают под вакуумом. Сырой хлорнгидрид дикислоты растворяют в 00 мл метиленхлорида. К этому растору добавляют каплями при 10-15С аствор 3,6 г (15,45 ммоль) 1-(2пиперидинофенил)-1-бутиламн а. По стечении 2 ч выпаривают под вакуумом при комнатной температуре и остаток распределяют между 100 мл холодного 5%-ного натрового щелока и этилацетата. Фильтруют через киз гур и отделяют органическую фазу. Щелочно-водяную фазу доводят полук центрированной соляной кислотой д значения рН 5,5-и экстрагируют эгилацетатом. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат выпаривают под вакуумом. Остаток очищаю хроматографией на колонне на силикагеле (хлороформ/метанол 20/л), Выход 0,10 г (1,6% от теории), т. пл. 136-1 ОС (ацетонитрил и простой эфир). Вычислено, %: С 73,50; Н 7,90; N 6,86. Найдено, %; С 73,17; Н 8,10; N 6,85. . Пример 9. Сложный этиловы эфир 4-(2-мeтил-1-(2-пипepидинoфe нип)-1-пропен-1-ил)-аминокарбонил метил -бензойной кислоты. К раствору 6,17 г (26,8 ммоль) свежеполученного изопропил-(2-пиперидинофенил)-кетимина к 62 мл ацет нитрила добавляют 5,58 г (26, 8 ммол 4-этоксикарбонилфенилуксусной кисло 8,43 г (32,2 ммоль) трифенилфосфин 11,2 мл (80,4 ммоль) триэтиламина и 2,6 мл (0,0268 моль) четьфеххлори того углерода и перемешивают в тече ние 20 ч при комнатной температуре Затем выпаривают под вакуумом и расп ределяют между этилацетатом и водой Высушенный и отфильтрованный экстра этилацетата выпаривают под вакуумом Остаток очищают хроматографией на колонне на силикагеле (толуол/этилацетат 5/л). Выход 3,0 г (26,6% от теории), т,пл. 82-84 С (простой эфир). Вычислено, %1 С 74,26; Н 7,67; N 6,66 Найдено,%: С 74,20; Н 7,49; N 6,56, Аналогично примеру 9 получают следующие соединения: сложный этиловый эфир 4-(1-(2-пш1е рвдинофенил)-1-пентен-1-ил)-аминокарбонштметил -бензойной кислоты Выход 16% от теории, т,пл, 9497 С (этанол), Вычислено, %: С 74,62; Н 7,89; N 6,АЗ Найдено, %: С 74,75; Н 7,71; N 6,24; сложный этиловый эфир 4-(1-(2-пиперидинофе НИЛ)-1-гексен-1-ил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты. .Выход 27,4% от теории, т.пл, 83-85°С (этанол). Вычислено, % С 74,97; Н 8,09; N 6,24 Найдено, %: С 75,42; Н 7,95; N 6,00; сложный этиловый эфир 4-f(1-(2-пипep адинoфeнил) - 1 -бутен- 1 -ил ) -аминокарбонилметил j-бенэойной кислоты. Выход (липофильньй иэомер в форме Е) 4,1% от теории, т,пл. 20с, Вьмислено: м/е 420, Найдено; м/е « 420. Выход (липофильньй иэомер в форме Z) 51,9% от теории, т.пл. 115117 С (этанол). Вычислено, %: С 74,26: Н 7,67; N 6,66 Найдено, %: С 73,85; Н 7,59; N 6,44; сложный этиловый эфир 4- С(2-фенип-1-(2-пипервдинофенил)-э тен-1-яп)-аминокарбонилметилj-бензойной кислоты. Выход (липофильньй иэомер в форме Е) 4% от теории, т..пл. 75-77 С (простой эфир/петролейньй эфир). Вычислено, %s с 76,90; Н 6,88; N 5,98 Найдено, %t С 77,31; Н N 5,93 Выход (меньшее количество липофильного изомера в форме Z) 42,7% от теории, т,пл. 157-160 С (этанол). Вычислено, %: С 77,19; Н 6,95; N 6,02; сложный этиловый эфир 4-(3-фeнил-1- (2-пиперидинофенил) - 1-пропен-1-ил)-аминокарбонилметш1 -бензойной кислоты. Выход 62,6% от теории, т.пл., Вычислено: м/е 482 Найдено: м/е 482; сложный этиловый эфир 4-C(1-(2-(3,3димeтил-пипepидинo) -фенил-1 -бутен1-ил)-аминокарбонилметилJ-бензойной ислоты,. .. Выход 33% от теории, т.пл. 113116 С (этанол). Вычислено, %: С 74,97; Н 8,09; 6,24 Найдено-, %:С 75,37; Н 7,93; 6,03; ложный этиловый эфир 4-(1-(6-метил2-пиперидинофеншт)-1-бутен-1-ил)-аминокарбонилметил -бензойной кис лоты. Выход 60,4% от теории (в форме т.пл. 95-96 С. Вычислено, %: С 74,62; Н 7,89; .N 6,45. м/е 434; м/е 434. Найдено, %; С 74,44; Н 8,00; N 6,59. Пример 10. Сложный этиловы эфир 4-(1-(2-пиперидино-фенил)-1-бутен-1-ил)-аминокарбонилметил}-бензойной кислоты. Нагревают перемешиваемьй раствор 19,0 г (82,46 ммоль) свежеполученного (2-пиперидинофенил)-пропил-кет мина и 11,5 мл (82,46 ммоль) триэти амина в J90 мл свободного от воды толуола до 85°С,затем добавляют по каплям в течение 10 мин раствор 18,7 г (82,46 ммоль) хлорида 4-эток си-карбонил-фенилуксусной кислоты в 95 мл безводного толуола и перемешивают в течение 30 мин при 95 С. Затем охлаждают до температуры 20°С и два раза экстрагируют путем встря хивания. Органическую фазу сушат на сульфатом натрия, фильтруют и вьтар вают ее под вакуумом. Остаток очища путем многократной хроматографии на колонне (толуол/ацетон 20/1 и 50/1). Выход (жирорастворимый изомер, вид Е) 11,2 г (23,6% от теории), т.пл. 20°С (желтое, вязкое масло медового цвета). Вычислено, %: С 74,26; Н 7,67; N 6,66. Найдено, %: С 73,90; Н 7,92; N 6.91. Выход (меньшее количество липофил /ного изомера в форме Z) 15,9 г (33,5% от теории), т.пл. 114-116С. Найдено, %: С 74,02; Н 7,69; N 6,85. Пример 11. 4-(1-(2-11ипери : динофенил)-1-бутил)-аминокарбонилме THnJ-бензойная кислота. Перемешивают смесь 1,2 г .(2,84 ммоль) сложного этилового эфира 4-Т( 1 - (2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметилЗ-бензойной кислоты и 4,26 мл 1 Н. натрового щелока в 12 мл этанола в течение 1 ч при 60 С, нейтрализуют 4,26 мл 1 Н. соляной кислоты и выпаривают этанол. Распределяют ее между этилацетатом и водой. Органический экст ракт сушат, фильтруют и выпаривают под вакуумом. Остаток кристаллизуют из этанола. Выход 0,50 г (44,6% от теории), т.пл. 213-215С. Вычислено, %: С 73,07; Н 7,66; N 7,10 Найдено,%s С 73,18; Н 7,51; N 7,10. Аналогично примеру 11 получают следующие соединения: С( 1-(2-пиперидинофенил)-1-пентил)-аминокарбонипметил -бензойнаякислота. Выход 70,2% от теории, т.пл. 213215°С (ацетон). Вычислено, %: С 73,50; Н 7,90; N 6,86 Найдено, %: С 73,71; Н 7,70; N 6,90; 4- (1-(2-пиперидинофенил)-1-гексил)-аминокарбонилметил -бензойная кис лота. Выход 72,6% от теории, т.пл. 197200°С (ацетон). Вычислено, %: С 73,90; Н 8,11; N 6,63 Найдено, %:С 73,83; Н 7,93; N 6,77; 4- (2-фенил-1-(2-пиперидинофенил)-1-этил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота. Выход 68,7% от теории, т.пл, 214215°С (этанол). Вычислено, %: С 75,99; Н 6,83; N 6,33 Найдено, %: С.75,70;.Н 6,60; N 6,32; 4- (3-фенил-1-(2-пиперидинофенил)-1-пропил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота Выход 67,7% от теории, т.пл. 167170°С (этилацетат). Вычислено, %: С 76,29; Н 7,06; N 6,14 Найдено, %: С 76,56; Н 7,06; N 6,23; 4-Г2-метокси-1-(2-пиперидинофенил)-1-этил)-аминокарбонилметилЗ-бензойная кислота Выход 60,8% от теории, т .пл. 19б198°С (простой эфир). Вычислено, %: С 69,68; Н 7,12; N 7,07 Найдено, %:С 59,72; Н 6,52; N 6,71; 2511709 А-С( й(2-пиперидинофенил)-А-пентен-1-ил)-аминокарбонилметил j-бензойная кислота X 0,67 H,jO. Выход 30,7% от теории, т.пл. 193197С (простой эфир и петролейньй 5 эфир). Вычислено, %j С 71,74; Н 7,38; N 6,69 Найдено, %{ С 71,63; Н 7,21; N 6,34;«О 4-С(1(2-(3,3-диметилпиперидино)-фенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота. Выход 48,2% от теории, т.пл. 168170С (петролейньй эфир).15 Вычислено, %:С 73,91; Н 8,11; N 6,63 -Найиено, %: С 73,51; Н 7,89; N 6,32; 4-(1-(3-метил-2-пиперидинофенил)- 20 -1-бутил)-аминокарбонш1метил -бензойная кислота.. Выход 53% от теории, т.пл. 179182°С. Вычислено, % С 73,50; Н 7,90; 25 N 6,86 Найдено, %: С 73,50; Н 7,82; N 4-(1-(4-метил-2-пиперидинофенш:)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бен-- зо зойная кислота Выход 85,6% от теории, т.пл. 170172°С. Вычислено, %: С 73,50; Н 7,90; N 6,8635 Найдено, %:С 73,25; Н 7,64; N 6,89; 4-(1-(5-метнл-2-пипарвдинофенил)-1-бутш1)-аминокарбонилметил -бензой,ная кислота„40 Выход 62,1% от теории, т.пл. 219 221°С.. Вычислено, %: С 73,50; Н 7,90; N 6,86 Найдено, %« С 73,20; Н 7,74;45 N 6,89; 4-(1-(6-метил-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметш1}-бензойная кислота х 0,3 . Выход 89% от теории, т.пл. 158- 50 160С, Вычислено, % С 72,53; Н 7,93; N 6 77 Найдено, %:С 72,40; Н 7,91; N 6,92;55 4-(1-(3-хлор-2-пш1еридинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил1-бензойная кислота. 926 Выход 70% от теории, т.пл. 189г . Вычислено, %: С 67,20; Н 6,81; С1 8,27; N 6,53 Найдено, %; С 67,30; Н 6,85; С1 8,36; N 6,58; 4-(1-(4-xлop-2-пипepидииoфeншl)-1-бутил)-аминокарбоннлметил -бенэойная кислота. Выход 57,8% от теории, т.пл. 188189 С. Вычислено, %: С 67,20; Н 6,81; С1 8,27; N 6,53 Найдено, %: С 66,90; Н 7,00; 8,22; N 6,53; 4-(1-(5-хлор-2-пипервдинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бенэойная кислота Выход 81,6% от теории, т.пл. 226229 С. . Вычислено, %: С 67,20; Н 6,81; С1 8,27; N 6,53 Найдено, %: С 67,17; Н 6,59; С1 8,51; N 6,60; 4-(1-(6-хлор-2-пипервдинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота. Вьпсод 69,4% от теории, т.пл. 150153°С. Вычислено, %: С 67,20:. Н 6,81; С1 8,27; N 6,53Найдено, %: С 67,18; Н 6,19; С1 8,42; N 6,77; 4-(1-(4-бром-2-пипервдинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)3-бензой„ая кислота. Выход 84,4% от теории, т.пл. 198201°С. Вычислено, %: С 60,89; Н 6,17; Вг 16,88; N 5,92 Найдено, %: С 60,88; Н 5,98; Вг 17,20; N 5,98; 4-(1-(5-бpoм-2-пипepидинoфeншI)-1-бутип)-аминокарбонилметип -бензойная кислота. Выход 90,7% от теории, т.пл. 232235°С. Вычислено, %:С 60,89; Н 6,17; Вг 16,88; N 5,92 Найдено, %: С 60,97; Н 6,13; Вг 16,85; N 5,90; 4-(1-(4-нитро-2-пипервдинофенш1)-1-бутил)-аминокарбонилметилj-бензой« я кислота Выход 70,9% от теории, т.пл. 188 190 С. Вычислено, %: С 65,59; Н 6,65; N9,56 271170 Найдено, %: С 65,30; Н 6,44; N 9,53; 4-(1-(5-нитро-2-пиперидинофеиил)-1-бутип)-аминокарбонилметил1-бензойная кислота. Выход 90,7% от теории, т.пл. 225227°С.. Вычислено, %: С 65,59; Н 6,65; N 9,56 Найдено, %: С 65,80; Н 6,61; N 9,72; 4-(1-(4-окси-2-пипервдинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил}-бензойная кислота X 0,5 Выход 85,7% от теории, т.пл. размягчение, начиная с 70С (пена). Вычислено, %:(х 0,5 ): С 68,71; Н 7,45; N 6,68 Найдено, %: С 68,63; Н 7,55; N 6,26; .20 -(1-(5-окси-2-пиперидинофенил)-1бутил)-аминокарбонш1метил -бензойная кислота, Выход 89,3% от теории, т.пл. 186190 0. Bычиcлeнo, %: С 70,22; Н 7,37; N 6,82 Найдено, %: С 70,31; Н 7,58; N 6,51; 4-С(1-(4-метокси-2-пипервдинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота. . Выход 78,6% от теории, т.пл. 185187 с. Вычислено, %: С 70,73; Н 7,60; N 6,60.35 Найдено, %: С 70,46; Н 7,77; N 6,56; А-(1-(6-метокси-2-пиперидинофенил)-1-бутш1)-аминокарбонилметил -бензойная кислота 0 Выход 75% от теории, т.пл. 184185°С (разложение). Вычислено, %:С 70,73; Н 7,60; N 6,60 Найдено, %: С 70,52; Н 7,50; J} 5 70 А-(1-(2-пирролидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил 1-бензойная кислота. Выход 64,5% от теории, т.пл. 200-50 . Вьмислено, %: С 72,61; Н 7,42; N 7,36 Найдено, %: С 72,64; Н 7,50; {J у 38 4-(1-(2-(4-метил-пиперидинофенил)-1-бутш1 -аминокарбонилметил -бензойная кислота 6928 Выход 81,4% от теории, т.пл. 197201°С. Вычислено, %:С 73,50; Н 7,90; N 6,86 Найдено, %: С 73,90; Н .8,06; N 7,00; 4-(1-(2-гексагидроаэепинофенил)-1-бутш1)-аминокарбонилЗ-бензойная кислота. Выход 65,6% от теории, т.пл. 199202 С. Вычислено, %: С 73,50; Н 7,90; N 6,86 Найдено, %:С 73,50; Н 7,90; N 6,76; 4-(1-(4-фтор-2-пиперидинофенил)-1-бутш1)-аминокарбрнилметил -бензойная кислота. Выход 87,1% от теории, т.пл. Вычислено, %: С 69,88; Н 7,09; N 6,79 Найдено, %: С 70,25; Н 7,02; N 7,12; 4-t(1-(5-фтop-2-пипepидинoфeншI)-1-бутил)-аминокарбонилметш1 -бен ойная кислота. Выход 53,9% от теории, т.пл. 200202 С. Вычислено, %:С 69,88; Н 7,09; N 6,79 Найдено, %: С 69,67; Н 7,24; N 6,90; З-хлор-4- (1-(2-пиперидинофенш1)-1-бутил)-аминокарбонилметкл -бензойная кислота. Выход 51% от теории, т.пл. 165168 С. Вычислено, %: С 67,20; Н 6,81; 6,53. / 428/430 (1 хлор),- м/е 428/430 (1 хлор.) Найдено, %: С 66,92; Н 6,69; 4-(1-(3-мeтил-2-пипepидинoфeнил)-1-этил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота Выход 79% от теории, т.пл. . Вычислено, %: С 72,60; Н 7,42; N 7,36 Найдено, %: С 72,75; Н 7,58; N 7,30; 4-(1-(3-xлop-2-пипepидинoфeнил)-1-этил-аминокарбонилметшт -бензойная кислота Выход 54% от теории, т.пл. 192195С (75%-ный водный этанол). 29 Вычислено, %: С 65,91; Н 6,28; С1 8,84; N 6,99 Найдено, Z: С 66,00; Н 6,44; С1 8,67: N 6,78, Пример 12, 4-(2-Метил-1-(2-пиперидинофенил)-1-пропен-1-ил) -аминокарбонилметил -бензойная кислота. Перемешивают смесь 3,5 г (8,3 ммоль) сложного этилового эфиpa 4-(2-мeтил-1-(2-пипepидинoфeнил)-1-пpoпeн-1-ил)-aминoкapбoнИJ мeтшI -бeнзoйнoй кислоты и 12,5 мл 1 Н,натрового щелока в 35 мл этанол в течение 2 ч при 60°С. Нейтрализуют 12,5 мл соляной кислоты, выпаривают под вакуумом и распределяют между этилацетатом и водой. Высушенный фильтрированный органически экстракт выпаривают под вакуумом. Остаток выкристаллизовывают из этанола. Выход 2,4 г (73,6% от теории), т,пл. 188-19ГС. Вычислено, %: С 73,44; Н 7,19; N 7,14, Найдено, %: С 73,60; Н 7,19; N 7,02, Аналогично примеру 12 получают следующие соединения: (Е)-4- (1-(2-пиперидинофенил)-1-бутен-1-ил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота. Выход 71,5% от теории, т.пл. 188-190 0. Вычислено, %: С 73,44; Н 7,19 N 7,14 Найдено, %: С 73,15; Н 7,13; N 7,10. Олефиновый протон: Н-ЯМР (CDCl 6 6,42 млн.ч.; (Z)-4-(1-(2-пипер динофенил) - 1-бутен-1-ил)-аминокарб нилметил -бензойная кислота. Выход 57,8% от теории, т.пл. 17 1 75 С (этанол ) . Вычислено, %: С 73,44; Н 7,19; N 7,14 Найдено, %: С 73,54; Н 6,97; N . Олефиновый протон: Н-ЯМР (CDCl i 5,60 млн.ч.; (Е)-4-(2-фенил-1-пиперидинофенШ1)-этен-1-ил)-амино карбонилметил j-бензойная кислота X к 0,4 Н.,0, Выход 33,2% от теории, т.пл. 16 167°С (простой эфир и петролейный эфир). 9. 30 Вычислено, %: (х 0,А ): С 75,11; Н 6,48; N 6,26 Найдено, %: С 75,22; Н 6,39; N 6,26, Олефиновый протон: Н-ЯМР (CDC1,): 6 7 6,9 млн,ч,; (Z)-4-(2-фенил-1-(2-пиперидинофенил)-. -этен-1-ил)-аминокарбонилметилJ-бензойная кислота х 1 HjO. Выход 72% от теории, т.пл. 182185°С (метанол). Вычислено, %: (х 1 HjO): С 73,34; Н 6,60; N 6,11, Найдено, %: С 73,55; Н.6,45; N 6,00, Олефиновый протон: Н-ЯМР (CDClj): 6 6,50 млн.ч.; 4- (3-фенил-1-(2-пиперидинофенил)-1-пропен-1-ил)-аминокарбонилметилJ-бензойная кислота. Выход 48,3% от теории, т.пл. 162164 С (простой ЭФИР) в Z-форме. Вычислено, %:С 76,63; Н 6,65; N 6,16 Найдено, %: С 76,30; Н 6,47; . N 6,31. .Олефиновьй протон : Н-ЯМР (CDC1,): J-л ,80 млн.ч, ; 4-L(1-(2-(3,3-диметил-пиперидинофенил)-1-бутен-1-ил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота. Выход 64,1% от теории, т.пл. 152153°С (этилацетат) в Z-форме. Вычислено, %: С 74,26; Н 7,67; N 6,67 Найдено, %: С 73,93; Н 8,57; N .6,50 Олефиновый протон: Н-;ЯМР (CDClj): 6 5,55 млн.ч. 5 (Z)-4- (1-(6-метил-2-пиперидинофенил)-1-бутен-1-ил)-аминокарбонилметш13-бензойная кислота. Выход 53,3% от теории, т.пл. 142145°С. Вычислено, %: С 73,66; Н 7,44; N 6,89 Найдено, %: С 73,56; Н 7,73; N 7,15. Олефиновый протон: Н-ЯМР (CDClj): 6 5,38 млн.ч. Пример 13. Сложный этиловый эфир (+)-4-С( 1-(3-пипepидинoфeнил)-1-бyтил)-aминoкapбoнилмeтил -бензойной кислоты. К перемешиваемому раствору 2,58 г (11,1 ммоль) (+)(2-пиперидинофенил) -1-бутиламина (.-j,j 87С; ее 86 (жидкостная хроматография

после введения ()-1-фенилэтил-изоцианата) в 26 мл ацетонитрила добавляют по очереди при 20°С 2,31 г (11,1 ммоль) 4-этоксикарбонил-фенил-уксусной кислоты, 3,50 г (13,3 ммоль) 5 трифенилфосфина, 4,60 мл (33,9 ммоль) триэтиламина и 1,03 мл (11,1 ммоль) четьфеххлористого углерода. По истечении 14 ч при 20°С и по истечении 1,5 ч при вьтаривают под вакуумом и распределяют между водой и простым эфиром. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют ее и выпаривают под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на 5 колонне на силикагеле (толуол:ацетон 6: Т).

Выход 2,63 г (56% от теории), т.пл. 188-120°С.

Вычислено, %: С 73,90; Н 8,11; 20 N 6,63

Найдено, %: С 74,02; Н 7,97; N 6,51

oiJ5 9,2 (с 1; метанол).

Аналогично примеру 13 получают 25 сложный этиловьй эфир (-)-4-(1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилЗ-бензойной кислоты, получен-: ньй из (-)-4-(2-пиперидинофенил)-1-бутиламина х 1,4 НС1 to - 20,0° 30 (с 1, метанол).

Т.пл. 90-100 С; ее 80 (жидкостная хроматография после введения основания с (+)- 1-фенэтил-изоцианатом) .35

Выход 52,6% от теории, т.пл. 115UOC.

Вычислено, %: С 73,90; Н 8,11; N 6,63

Найдено, %: С 73,83; Н 8,01; 40 N 6,47.

-9,0 (с 1, метанол).

Пример 14. Сложный этиловый эфир (+)-4-t(1-(2-пипepидинoфeнил)-1-бyтшI)-aминoкapбoнилмeтшlJ-бeн- 45 эойной кислоты.

Суспендируют 1,С г (3,27 ммоль) дигидрохлорида ()-1-(2-пиперидиНофенил)-1-бутиламина,Сс/ +18,7 50 (с 1, метанол); т.пл. начиная с 115С разложение;ее 91,6 (жидкофазная хроматография после реакции основания с (+)-1-фенэтил-изоциана- . TOM в 6 мл метиленхдорида, добав- 55 ляют при перемешивании 1,4 мл (10 (10 ммоль) триэтиламина и затем добавляют каплями раствор 0,82 г (3,64

(3,64 ммоль) хлорида 4-этоксикарбонилфенилуксусной кислоты в 2,4 мл метиленхлорида, причем температура реакции повышается с 22 С до 38С. Затем перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре и проводят экстракцию путем встряхивания: два раза с 10 мл воды, один раз с 10 мл 2 Н. соляной кислоты и один раз с 10 мл воды.

Органическую фазу сушат над суль фатом натрия, фильтруют и вьтаривают под вакуумом. Остаток очищают хроматографией .на колонне на силикагеле (толуол:ацетон 6/1).

Выход 0,53 г (38,2% от теории), т.пл. 120-122С.

Вычислено, %: С 73,90; Н 8,11; N 6,63

Найдено, %: С 73, Н 7,98 N 6,61.

9,0 (с 1, метанол).

Пример 15. ()-4-(1-(2-Пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметнл -бензойная кислота.

Перемешивают в течение 2,5 ч в расплаве при 65°С 2,0 г (4, 73 ммоль) сложного этилового эфира ()-4-(1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты 9,2 (с 1), метанол) в 20 мл этанола вместе с 7,0 мл 1 и. натрового щелока. Охлаждают и добавляют 7,0 мл 1 Н. соляной кислоты. Отфильтровывают медленно выделяющиеся кристаллы, промывают водой и сушат при торр.

Выход 1,65 г (88,2% от теории), т.пл. 185-187С.

Вычислено, %: С 73,07; Н 7,66; N 7,10

Найдено, %: С 72,90; Н 7,80; 7,17..

Аналогично примеру 15 получают (-)-4- ( 1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил )-аминокарбонилметил -бензойная кислотао

Выход 80% от теории, т.пл. 187190С.

Вычислено, %: С 73,07; Н 7,66; 7,10

Найдено, %: С 72,98; Н 7,44; 7,22. -7,9 (с 1, метанол).

П р и м е р 16. 4- (1-(2-Пипериинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилетил -бензонитрил. 33 Получают из 1-(2-пиперидинофени -1-бутиламина и 4-цианофенилуксусн кислоты аналогично примеру 6. Выход 57,3% от теории, т.пл. 14 148С. Вычислено, %: С 76,76; Н 7,78; IN 11,19. Найдено, %: С 76,46; Н 7,81; N 1-1,10. Аналогично примеру 16 получают 4-( 1- (2-пиперидинофенил)-1-бутил ) -aмииoкapбoнилмeтшlЗ-4-тoлил-yкcyc ную кислоту. Выход 60,4% от теории, т.пл. 150-153С. Вычислено, %: С 79,08; Н 8,85; N 7,68 Найдено, %: С 78,97; Н 8,58; N 7,77. Пример 17. 4-(1-(2-пипер (инофенил) -1 -бутил) -аминокарбонилметил -коричная кислота. Получают щелочным омылением сло ного этилового эфира 4-(2-пипepид нoфeнил)-1-бyтил)-aминoкapбoнилмeтилЗ-кopичнoй кислоты аналогично примеру 11. Выход 64% от теории, т.пл. 180183°С. Вычислено, %: С 74,26; Н 7,67, N 6,66 Найдено, %: С 74,03; Н 7,47; N 6,80. , Пример 18. (1-(2-Пи перидинофенил)-1-бутил)-аминокарбо нилметил -фенил -пропионовая кислота. Получают щелочным омылением сло ного этилового эфира (2-пипе ридинофенил)-1-бутил)-аминокарбони метил- фенил -пропионовой кислоты аналогично примеру 11. Выход 50% теории, т.пл. 131-133 Вычислено, %:С 73,90; Н 8,11; N 6,63 Найдено, %: С 73,82; Н 8,07; N 6,41. Аналогично приведенным примерам следующие соединения 5 4- - (4-окси-фенил ) -2-пипери динобензил -аминокарбонилметил -бе зойную кислоту, т.пл. 202-2р4С. сложный этиловый эфир (5-окси-ot-фенил-2-пиперидино-бензил-аминокарбонилметил- -бензойной кис лоты, т.пл. 191-193 С; 6934 4-СН- е/-4-метил-фенил)-2-пиперидинобензил}-аминокарбонилметилj-бензиловый спирт, т.пл. 144-146°С; 4- Ы- с/-фенил-2-пиперидинобензил) -аминокарбонилметил -бензиловый спирт, т.пл. 143-145С; (4-метил-фенил)-2-пиперидинобензил -аминокарбонилметилЗ-бензальдегид, т.пл. 144-146 0; 4- Ы- о -фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил -бензальдегид, т.пл. 168-170 С; -(4-метил-фенил)-2-пиперидинобензил -аминокарбонилметил -бензальдегид, т.пл. 145-146 0; (о -фенил-2-пиперидинобензйл)-аминокарбонилметил -бензальдегид, 1т.пл.- 7D°C; сложный этиловый эфир (4-метил-фенил)-2-пиперидинобензил -аминокарбонилметилЗ-коричной кислоты, т.пл. 17б-180С; сложный этиловьй эфир (о/-фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонил-. метил -коричной кислоты, т.пл. 159161°С;сложный этиловьй эфир (3-метил-фенил)-2-пиперидинобензил}-аминокарбонилметил}-бензойной кислоты, т.пл. 158-159°С; слржньй этиловый эфир (j, 5-цис,-диметш1-пиперидино)-5-нитро-о -фенил-бензил -аминокарбонилметил -бензойной кислоты, т.пл. 170173С;(4-метил-фенил)-2-пиперидинобензил}-аминокарбонилметил2-бензойную кислоту, т.пл. 226-228 С; 4- N- 2- ( 2-метил-пиперидино-) - /-фенил-бензил -аминокарбонилметил -бензойную кислоту, т.пл. 246-248 С, 4- (3-метил-пиперидино-) -с -фенил-бензил -аминокарбонилметил --бензойную кислоту, т.пл. 228-230С; сложньм этиловый эфир (4-метил-фенил)-2-пиперидинобензил - . -аминокарбонилметил -бензойной кислоты, т.пл. 175-177°С; сложный этиловый эфир 4- N-foi-(4-метил-фенил)-2-пиперидинобензил3-аминокарбонилметил - бензойной кислоты, т.пл. 177-179С; сложньй этиловый эфир (5-метил-с6-фенил-2-пиперидино-бензил)-аминокарбонилметил -бензойной киспоты, т.пл. 170-173С; сложный этиловый эфир 4- N- 5-xлop-о -(2-хлор-фенил)-2-пип еридинобензил 3 3.5 -аминокарбонилметилЗ-бензойной кисл ты, т. пл. ZIS-ZISC; сложный этиловый эфир 4-(Н-5-хло -2- (3,5-цис-диметил-пиперидино) -ti --фенилбензил)-аминокарбонилметилЗ-бензойной кислоты, т.пл. 188-191 С 3- 4-СН-({/-(А-метш1-фенил)-2-1Шп ридинобензил)-аминокарбонилметш13 -фенилЦ-пропионовую кислоту, т.пл. 146-148С} 3-Г4-СН С фенил-2-пиперидинобен зил)-аминокарбонилметил}-фенил -про пионовую кислоту, т.пл. 97-99°С; натриевая соль 4-См-{в(-метил-фенил)-2-пиперидйно-бензил)-аминокарб нш1метил 1-бензойной кислоты, т.пл. 295-300 с; этаноламиновая соль ((4-метил-фенил)-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметклЗ-бензойной кислоты, т.пл. 188-191С; диэтаноламиновая соль .W-(4 -метил-фенил)-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметйл -бензойной кислоты, т.пл.178-180°С; триэтаноламиновак соль (( -метил-фенш1)-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил -бензойной кис.лоты, т.пл. 160-165°С, этилендиаминовая соль (e/-(4 -метил-фенил)-2-пиперидинобен ил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты, т.пл. 160-163°С; сложный этиловый эфир (5-метокси-с|1-фенил-2-шшеридинобензил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты, т.пл. 123-125 С; сложный этиловый эфир (Е)(2-пиперидинофенил)-1-бутен-1-ил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты, т.пл. 20°С; С.ЛОЖНЫЙ этиловый эфир (Z)-4-f(1-( 2-пиперидинофенил ) - 1,-бутен-1 -ил ) -аминокарбонилметил -бензойной кислоты, т.пл. 115-117С; сложный этиловый эфир (Е)- и (г)-4-(1-(6-метил-2-пиперидинофенил)-1 бутен-1-ил)-аминокарбонилметилЗ-бензойной кислоты Е - сложный эфир. Вычислено: м/е 434; найдено,: м/е - 434. Z-сложный эфир. Найдено; м/е -434, Сложный этиловый эфир 4-(1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил-аминокарбонилметил -бензойной кислоты, т.пл 126-128С; 6936 сложный этиловый эфир 4-f(1-(2-пиперидинофенил)-1-пентил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты, т. пл. 117-120 С (простой эфир); сложный этиловый эфир 4-(1-(2-пиперидинофенил)-1-гексил)-аминокарбонилметилХ-бензойной кислоты; т.пл. ЮВ-ПО С (простой эфир); сложный этиловьй эфир 4-С(2-фенил-1-(2-пиперидинофенил)-Ifэтил)-аминокарбонилметилД-бензойной кислоты, т.пл. 161-162С (этанол); сложный этиловый эфир 4-(3-фенил-1-(2-пиперидинофенил)-1-пропил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты. т.пл. 118-119 с (этанол); сложный этиловьй эфир 4-С(1-(2;-(3,3-диметил-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметилЗ бензойной кислоты, т.пл. 140-141 С (этанол); 4- (1-(2-(3,3-диметил-пиперидинофенил)-1-бутен-1-ил)-аминокарбонилметил -бензойную кислоту, т.пл. 152153С (этилацетат) в форме (Z); (Z)-4-t1-(6-мeтил-2-пипepидинoфeнил ) - 1 -бутен- 1 -ил) -аминокар бонилметил -бензойную кислоту, т. пл. 142КЗ С;4- (1-(4-амино-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойную кислоту X 0,5 , т.пл. 11812а С;сложный этиловый эфир 4-f(1-(4-амино-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты,- т.пл. 145-146 с (простой эфир и петролейный эфир); 4- ( 1-(5-амино-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметш1 -бензой ную кислоту, т.пл. 227-230 с; сложный этиловый эфир 4-(1-(5- -амино-2-пиперидинофенил)-1-бутил) -аминокарбонилметил -бензойной кислоты, т.пл. 162-165 С. . сложный этиловый эфир 4-(1-(5-хлор-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметилЗ-бензойнойкислоты, т.пл. 137-140°С (простой эфир); сложный этиловый эфир 4-(1-(4-хлор-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты, т.пл. 123-125 С; сложный ЭТИЛО.ВЫЙ эфир 4-(1-(5-бром-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил}-бензойной кислоты, т.пл. 140-142 t; 37 сложный этиловый эфир 4-(1-(4-фтор-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты, т.пл.. 1 10-1 сложный этиловый эфир 4-(1-(5-фтор-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты, т.пл. 127-129°С; 4- (, 1-(4-фтор-2-пиперидинофенил) -этил)-аминокарбонилметйл -бензойну кислоту, т.пл. 172-175°С; сложный этиловьш эфир 4-(1-(4-метокси-2-пиперидинофенил)-1-бутил -аминокарбонилметил -бензойной кислоты, т.пл. 115-117°С; сложный этиловый эфир 4-(1-(5-метокси-2-пиг еридинофенил)-1-бутил -аминокарбонилметил -бензойной кислоты, т.пл. 142-145С; сложный (2,3-диокси-пропил)эфир-4- Г( 1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил) л -аминокарбонилметил -бензойной кислоты, т.пл. 120-122 С; сложный (2-окси-этил)эфир-4- t(1-(2-пиперидинофенил)-1-бутш1)-амино карбонилметил -бензойной кислоты, т.пл. 125-1270С; сложный (2-метокси-этил)эфир 4- (1-пиперидинофенил)-1-бутил)-амин карбонилметил -бензойной кислоты, т.пл. 120-123°С; сложный (2-никотиноилокси-этил)эфир 4-(1-(2-пиперидичофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил j-бензойной кислоты, т.пл. 32-135°С; 4- (1-(2-пиперидинофенил)-1-бути -аминокарбонилметилД-бензиловый спирт, т.пл. 152-154°С; 4- (1-(2-пиперидинофенил)-1-бути -аминокарбонилметил}-бензальдегид, т.пл. UZ-US C; сложный этиловый эфир 4-(1-(2-п перидинофенил)-1-бутил)-аминокарбон метилЗ-коричной кислоты, т.пл. 135 137 С (простой эфир и петролейный эфир); сложный этиловый эфир (2-пи ридинфенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -фенил -пропионовой кислоты, т.пл. 98-99С (петролейный эфир); сложный этиловый эфир 4- (oi-амин карбонил-2-пиперидинобензш1)-аминокарбонилметил J-бензойной кислоты, т.пл. 160-162®С (ацетон); сложный этиловый эфир 4- С(о -циано -2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил -беизойной кислоты, т.пл. 114-11 простой эфир/петролейный эфир ; 9 4- (о(-циано-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил -бензойную кислоту, т.пл. 176-180°С (разложение)} С(1(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил J-бензойную кислоту X HjSO , т.пл. 192-197°С (разложение); 4-(1-(2-пипер.идинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметилJ-бензойную кислоту X 0,5 Hj50 к 1,5 , т.пл. 18Q-185°C; разложение при 207-210 С. Пример 19. 4-tN-Coi-(4-oKCH-фенил)-2-пиперидинобензил -амино.карбонилметил -бензойная кислота. 1,1 г (2 ммоль) (4-6eHзилокси-фенил)-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты суспендируют в 200 мл этанола и каталитически дебензилируют при 50°С и давлении водорода 5 бар в присутствии 0,4 г 10%-ного палладия на угле. Затем отфильтровывают катализатор, сгущают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 720 мг (66,7% от теории), т.пл. 202204 с. Вычислено, %:С 72,95; Н 6,35; N 6,30 Найдено, %: С 72,65; Н 6,17; N 6,20. Аналогично примеру 19 получают сложный этиловый эфир (5-oKCH-о -фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты. Выход 93% от теории, т.пл. 191- 193С.. Вычислено, %: С 73,70; Н 6,82; N 5,93 Найдено, %: С 73,52; Н 6,57; N 5,61. П р и м е р 20. 4-CN- o(4-MeTHn-фенил)-2-пиперидинобензил -амино- карбонилметил -бенэиловый спирт. . 2,5 г (5,3 ммоль) сложного эти- лового эфира (.-(4-мeтил-фeнил)-2-пипepидинo-бeнзшI -aминoкapбoнилмeтил -бе.нзойной кислоты добавляют порциями к суспензии 0,5 г (13,2 ммоль) алюмогидрида лития в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, подвергают разложению путем добавления . натрового щелока и отфильтровывают от образованшегося алюмината натрия. Фильтрат сгущают и остаток перекристаллизовывают из толуола. Выход 0,98 г (43% от теории), т.пл. 144-146°С. Вычислено, %: С 78,47; Н 7,53; N 6,54. Найдено, %: С 78,20; Н 7,39; N 6,58. Аналогично примеру 20 получают 4- -фенил-2-пиперидинобензил) -аминокарбонидметилЗ-бензиловый спи Выход 31,5% от теории, т.пл. 143 145°С. Вычислено, %:С 78,23; Н 7,29; N 6,76 Найдено, %: С 78,13; Н 7,30, N 6,62.Пример 21. 4-Сы-Ы-(-Мети -фенил)-2-пиперидинобенэилЗ-аминокарбонилметилJ-бензальдегид. 8,85 г (20 ммоль) (4-ме -фенил)-2-пиперидинобензилj-аминокарбонилметилЗ-бензойной кислоты и 3,25 г (20 ммоль) N N -карбонилдиим дазола нагревают с обратным холодил ником в 100 мл абсолютного тетрагвд рофурана в течение 2 ч. Затем cryщают и после добавления 50 мл пиридина и 3,7 г (20 ммоль) гидразина 4-толуолсульфоновой кислоты еще раз кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Затем выливают на ледяную воду, отсасывают и высушивают осадок. Полученный таким образом гидразид толуолсульфоновой кислоты используемой карбоновой ки лоты смешивают с 20 г свободного от воды карбоната натрия и затем нагревают в течение 2 ч до темпера ,туры в 50 мл этиленгликоля. Затем подают на воду и экстрагирую хлороформом. Сгущенные экстракты о щают на силикагеле толуолом и слож ,ным этиловым эфиром уксусной кисло 5:1 в качестве растворителя. Выход 1,73 г (21% от теории), т.пл. 144-146°С. Вычислено, %:С 78,84; Н 7,09; N 6,57 Найдено, %: С 78,95; Н 7,19; N 6,50. Аналогично примеру 21 получают -фенил-2-пиперидинобензил) -аминокарбонилметил -бензальдегид, Выход 29% от /теории, т.пл. 168170 С. Вычислено, %: С 78,61; Н 6,84; N 6,79 Найдено, %: С 78,60; Н 7,00; N 6,72. Пример 22. -(4-Метил-фенил)-2-пиперидинобензилJ-аминокарбонилметил -бензальдегид. 0,5 г (1,2 ммоль) -(4-метил-фенил)-2-пиперидинобензил1-аминокарбонилметилД-бензилового спирта добавляют к суспензии 0,4 г (1,5 ммоль) хлорхромата пиридина в 2 мл хлороформа. По истечении 12 ч при комнатной температуре смешивают прост)1м эфиром, фильтруют и сгущенный фильтрат очищают хроматографией на колонне на силикагеле (растворитель: толуол и сложный этиловый эфир уксусной кислоты 5:1). Выход 0,3 г (60% от теории), т.пл. 145-14бС. Вычислено, %: С 78,84; Н 7,09; N 6,57 Найдено, %: С 78,97; Н 7,12; N 6,57.- Аналогично примеру 22 получают 4- N- (о6-фенил-2-пиперидинобензнл) аминокарбонилметил -бензальдегид. Выход 40%-от теории, т.пл. . Вычислено, %: С 78,61; Н 6,84; N 6,79. Найдено, %: С 78,59; Н 6,87; N 6,61. П р и м е-р 23. Сложный этиловый эфир 4- (4-метил-фенил)-2-пш1еpидинoбeнзил}-aминoкapбoнилмeтилJ-коричной кислоты. 427 мг (1 ммоль) (/(4-метил-фенил)-2-пиперидинобензилJ-аминокарбонилметил -бензальдегидадобавляют к эфирному раствору 450мг (2 ммоль) сложного этилового эфира диэтилфосфонуксусной кислоты и i 100 мг (2 ммоль) 50%-ного гидрида натрия. После перемешивания в течение ночи смешивают с водой и экстрагируют хлороформом и очищают хроматорафией на колонне толуолом и сложым этиловым эфиром уксусной кислоты :1 в качестве растворителя. Выход 0,18 г (36% от теории), .пл. 176-180°С. Вычислено, %: С 77,39; Н 7,31; 5,64 Найдено, %: С 77,64; Н 7,25; 5,71. Аналогично примеру 23 получают ложный этиловый эфир 4- к-(oi-фенил-, 2-пиперидинобензил)-аминокарбонилетил -коричной кислоты. Выход 28,6% от теории, т.пл. 159-161с. Вычислено, %: С 77,14; Н 7,10; N 5,80 Найдено, %: С 77,28, Н 7,21; N 5,65. Пример 24. 4- N-Co6-(4-Meтил-фенил)-2-пиперидинобензилЗ-ами карбонилметил -коричная кислота. Получают путем щелочного омыления сложного этилового эфира (4-метил-фенил)-2-г1Иперидинобенэил -аминокарбонилметил -коричной кислоты аналогично примеру 3. Выход 84% от теории, т.пл. 173176°С. Вычислено, %: С 76,90; Н 6,88; N5,98 Найдено, %: С 77,24; Н 7,01; N5,64. Аналогично примеру 24. пол/чают (с/-фенил-2-пиперидинобензил) «гаминокарбонилметил -коричная кислота. Выход 75% от теории, т.пл. 177180°С. Вычислено, %: С 76,62; Н 6,65; Н 6,16 Найдено, %: С 76,75; Н 6,57; N 6,07. Пример 25. Сложный этилов эфир (5-хлор- о(.-(2-хлор-фенил -2-пиперидинобензил -аминокарбонил метил -бензойной кислоты. 10 ммоль сложного этилового эфи (2-хлop-фенил)-5-нитро-2-пиперидинобензил- аминокарбонилме тил -бензойной кислоты растворяют 50 мл диметилформамида и после добавления никеля Ренея гидрируют пр при давлении водорода 6 бар. Затем отфильтровывают от катализатора, сгущают фильтрат и остаток, состоящий из сложного этилового эфира 1:5-амино-о -(2-хлор-фенил -2-пиперидинобензил -аминокарбонил метил -бензойной кислоты, растворя в 100 мл концентрированной соляной кислоте. При охлаждении льдом доба ляют раствор 1,0 г (14 ммоль) нитри та натрия в 10 л воды и дополнител но перемешивают в течение 1 ч при 0-5 С. Реакционную смесь затем доб ляют каплями к раствору 3 г хлорид меди (1) в 25 Mfi концентрированной соляной кислоты. По истечении 1 ч дополнительного перемешивания подщ лачивают натровым щелоком и экстрагируют хлороформом. Сгущенные экст ракты хлороформа очищают хроматогр 6942 фией на колонне на оиликагеле в растворителе, состоящем из толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты 5:1, Выход 1,5 г (28,6% от теории), т.пл. 213-215С. Вычислено, %: С 66,28; Н 6,75; N 5,33; С1 13,49. Найдено, %: С 66,40; Н 5,91; N 5,41, С1 13,40. Аналогично примеру 25 получают сложный этиловый эфир 4-{ Ы- 5-хлор-2- (3, 5-цис-диметилпиперидино)-0 -фенилбензил)-аминокарбонилметил -бен;1ойной кислоты. Выход 28% от теории, т.пл. 18819Т°С. Вычислено, %: С 71,72; Н 6,80; N 5,40; С1 6,83 Найдено, %: С 71,95; Н 6,85; N 5,35; С1 6,77. П р им е р 26.. 3-C4- N-(o -4-Метил-фенил )-2-пиперидинобензил).-аминокарбонилметил j-фенил -пропионовой кислоты. 0,91 г (2 ммоль) 4-С4-(о(-(4-метил-фенил)-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил -коричной кислоты растворяют в 50 мл метанола и после добавления 0,5 г палладия (10%-ный на угле) каталитически гидрируют при комнатной температуре и давлении водорода 3 бар. После поглощения водородом отфильтровывают катализатор и перекристаллизовывают из малого количества ацетЬнитрила. Выход 0,68 г (74% от теории), т.пл. 146-148°С. Вычислено, %: С 76,57; Н 7,28; N 5,95. Найдено, %: С 76,41; Н 7,19; N 5,61 Аналогично примеру 26 получают (o(.-фeнил-2-пипepидинo-бeнзил)-аминокарбонилметил -фенил -пропионовую кислоту. Выход 65% от теории, т.пл. 97Вычислено, %: С 76,30; Н 7,06; N 6,13 Найдено, %: С 76,25; Н 6,95; N 5,91. Пример 27. Натриевая соль 4- N-pt (- (4-метил-фенил) -2-пиперидинобензил)-аминокарбонш1метил}-бензойной кислоты. 442 мг (1 ммоль) (oL-(4-Meтил-фенил)-2-пиперидинобензил)-аминекарбонилметил -бензойной кислоты растворяют в 25 мл этанола и смеши вают с 1 мл 1 н, натрового щелока. Затем сгущают под вакуумом, смешивают с 20 мл ацетона, отсасывают о вьтавшего осадка и промывают сложным этиловым эфиром уксусной кисло Выход 410 мг (85% ,от теории), т.пл. 295-300С. Вычислено, %:С 72,40; Н 6,29; N 6,03 Найдено, %: С 72,15, Н 6,46; N 5,93. Аналогично примеру 27 получают: этаноламиновая соль 4-t4-(( -фeнил)-2-пиперидинобенэил )-аминокарбонилметилД-бензойной кислоты. Выход 75% от теории, т.пл, 188191 С. Вычислено, %: С 71,55; Н 7,41; N 8,34 Найдено, %:С 71,16; Н 7,48; N 8,52; диэтаноламиновая соль (N-(4-метил-фенил)-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил -бензойной кис лоты . Выход 81% от теории, т.пл. 178180С. : С 70,7.0; Н 6,86; Вычислено, ; N 7,73 Найдено, %: С 70,25; Н 6,75; N 7,58; триэтаноламиновая соль (oi-(4-метил-фенил)-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметилЗ-бензойной кис лоты от теории, т.пл, 160.Выход 165°С. Вычислено, : С 69,01; Н 7,67; N 7,10 С 68,91; Н 7,64; Найдено, 7, N 7,45; этилендиаминовая соль (ei-(4-метил-фенил)-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил -бензойной кис лоты. Выход 65% от теории, т.пл, 160163С, 1: С 71,69; Н 7,62; Вычислено, N11,15 Найдено, %: С 72,04; Н 7,80; N 10,96, 8, Сложный этилов Пример эфир 4-CN-(5-MeTOKcn7c 7deHKn-2-nHn ридинобёнзил)-аминокарбонилметилJ-бензойной кислоты 472 мг (1 ммоль) сложного этило вого эфира 4-См-(5-окси-хз -фенил-2- 69.44 -пипе,ридинобензил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты растворяют в 25 мл абсолютного диметилформамида. После добавления 50 мг 50%-ного гидрида натрия перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют каплями 0,5 г метиленйодида и перемешивают в течение ночи. Затем подают на ледяную воду и экстрагируют метиленхлоридом. Сгущенные экстракты очищают хроматографией на колонне на силикагеле толуолом и сложным этиловым эфиром уксусной кислоты 4:1 в качестве растэориВыход 260 мг (53% от теории), т,пл. 123-125С. %: С 74,05; Н 7,04; Вычислено, N 6,76: . Найдено, %:С 73,86; Н 6,95; N 5,61, Пример 29. Сложный этиловый эфир (Е)- и (2)-4-(1-(2-пиперидинофенил)-1-бутен-1-ил)-аминокарбонил- . метил -бензойной кислоты. Нагревают 1,0 г сложного Z-эфира в предварительно нагретой масляной ванне с температурой 230°С в течение 30 мин. После охлаждения полученный продукт очищают хроматографией на колонне на силикагеле, (толуол/ ацетон 20/л). Выход (сложного Е-эфира) 0,365 г (36,5% от теории), т,пл, , Выход (сложного Z-эфира) 0,380 г (38,0% от теорир), т,ал, 115-117С, При нагревании в течение 3,5 ч сложного (Е)-эфира каталитическим количеством йода в бензоле получают согласно тонкослойной хроматографии (толуол) и ацетон 10/л) смесь сложного (Е)- и (Z)-эфира 1/1, Аналогично примеру 29 получают сложный этиловый .эфир (Е)и - (Z)(6-метил-2-пиперидинофенил)-1-бутен-1-ил)-аминокарбонилметилj-бензойной кислоты. Из сложного (Z)-эфира получают огласно тонкослойной хроматографии смесь сложного (Е)- и (Z)-эфира 1/1, Верхнее пятно (Е). Вычислено, %: /е 434; найдено: м/е 434. Нижнее пятно (Z), Найдено, %: /е 434, Прим е.р 30. Натриевая соль - (1 -(2-пиперидинофенил)-1 -бутил)aминoкapбoнилмeтилJ-бензойной кисоты X 0,5 HjO, Растворяют 10,0 г (25,35 ммоль) (2-пиперидинофенил)-1-бутил)45 . -аминокарбонилметилЗ-бензойной кислоты при в 200 мл этанола и добавляют 25,35 мл 1 н, натрового щелока. Затем выпаривают под вакуумом досуха и остаток растворяют при нагревании в паровой бане в минимальном количестве этанола. Охлаждают в ледяной бане, отфильтровыдают от выпавших кристаллов, промывают простым эфиром и сушат при 140°С и давлении 15 торр.

Выход составляет 9 г (85,3% от теории), т.пл. 280-285 0 (разложениеУ; размягчение начинается с 255°С.

Вычислено, %: (к 0,5 ): с 67,74; Н 6,87; Н 6,58

Найдено, %:С 67,86; Н 7,13; N 6,49.

П р и м е р 31. 4(1-(4-амино-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота X 0,5 HjO.

0,60 г (1,365 ммоль) 4-(1-(4-нитро-2-пиперидинофенил) -г 1 -бутил) аминокарбонилметил -бензойной кислоты гидрируют в течение 3 ч при 25°С и давлении водорода 1 бар в 10 мл диметилформамида на О,1 г палладия и угля (10%-ный). Отфильтровывают, от. катализатора над кизельгуром и выпаривают под вакуумом. Остаток выкристаллизовывают из простого эфира.

Выход 0,41 г (73,2% от теории), т.пл. 118-120с.

Вычислено, %: (х 0,5 H,j0) : С 68,87; Н. 7,71; N 10,04

Н-айдено, %: С 68,62; Н 7,64; N 10,08.

Аналогично примеру 31 получают следующие соединения: сложный этиловый эфир 4-{( 1-(4-aмин -2-пипeptщинOфeншI) - 1-бутил)-аминокapбoнилмeтилj-бeнзoйнoй кислоты.

Выход 81,7% от теории, т.пл.145146°С (простой эфир и петролейный эфир).

Вычислено, %: С 71,37; Н 8,06; N 9 ,,60

Найдено, %: С 71,50; Н 8,08; N 9,68;

4-(1-(5-амино-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил J-бензоная кислота

Выход 64% от теории, т.пл. 227230 0.

Вычислено, %; С 70,39; Н 7,63 N 10,26

7096946

Найдено, %: С 70,54; Н 7,4; N 10,36;

-сложный этилоньш эфир, 4-(1-(5-aминo-2-пипepидинoфeнил)-1-бyтил)-aминoкapбoнилмeтилJ-бeнзoйнoй кислоты.

Выход 84,3% от теории, т.пл. 162165°С.

Вычислено, %: С 71,37; Н 8,06;

to N 960: Найдено, %: С 71,58; Н 7,83; N 9,65.

Пример 32, Сложный этиловый (1-(5-хлор-2-пиперидинофенил) 1-бутил)-аминокарбонилметилj-бензойной кислоты.

Из г (4,57 ммоль) сложного этилового эфира 4-(1-(5-амино-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты в 4,8мл полуконцентрированной соляной кислоте и 0,315 г (4,57 ммоль) нитрита натрия в 1,66 мл воды получают раствор соли диазония, имеющий температуру ОС. Этот раствор добавляют каплями при 0-5С к перемешиваемой смеси 0,59 г (5,94 ммоль) хлорида меди (.1) и 2,4 мл концентрированной соляной кислоты и затем нагревают в ванне, имеющей температуру 50С. После завершения образования газа (около 15 мин) реакционную смесь охлаждают, подают на лед и концентрированный аммиак четыре раза экстрагируют, 5 каждый раз с 100 мл этилацетата. Соединенные органические экстракты экстрагируют путем встряхивания водой, сушат фильтруют и выпаривают под вакуумом. Остаток очищают хрома0 тографией на колонне на силикагеле (толуол/этилацетат 10/1),

Выход 0,80 г .(40% от теории ), т.пл, 137-140С (простой эфир),

Вычислено, %: С 68,32; Н 7,27; 5 С1 7,75; N 6,13

Найден з, %: С 68,42; Н 7,09; С1 8,06; N 6,05.

Аналогично примеру 32 получают с следующие соединения:

0 сложный этиловый эфир 4-t(1-(4-xлop-2-пипepидинoфeнил) - 1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты

Выход 21,9% от теории, т.пл, 123125 С.

5 Вычислено, %: С 68,32; Н 7,27; С1 7,75; N 6,13

Найдено, %: С 68,70; Н 7,18; С1 7,77; N 6,08; сложный этиловый эфир 4-f(1-(5-6pOM -2-пилеридинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметилД-бензойной кислоты Выход 53,8% от теории, т.пл. 140 142°С. Вычислено, %:С 62,27; Н 6,63; Вг 15,93; N 5,58 Найдено,%: С 62,39; Н 6,78; Вг 15,85; N 5,59; сложный этиловый эфир 4-(1-(4-фтор -2-пиперидинофенш1)-1-бутил)-аминокapбoнилмeтшIJ-бeнзoйнoй кислоты Выход 21,6% от теории, т.пл. 110 . Вычислено, %: С. 70,88; Н 7,55; N 6,36 Найдено, %: С 71,01; Н 7,53; N 6,21. Кроме того, выделяют 40% сложног этилового эфира 4-((1-(4-окси-2-пип ,рвдинофенил)-1-бутил)-аминокарбонил метил -бензойной кислоты (твердая пена); сложный этиловый эфир 4-1(1-(5-фтор -2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты. .Выход 2% от теории, т.пл. 127129 0. Вьгчислено: м/е 440. Найдено: м/е 440. 4- С(1-(4-фтор-2-пиперидинофенил)-этил)-аминокарбонилметил2-бензойной кислоты. Выход 16,9% от теории, т.пл. 172 . Вычислено, %: С 68,73; Н 6,55; N 7,29 Найдено, %: С 68,78; Н 6,62; N 7,31. Пример 33. Сложный этиловы .эфир 4- (1-(4-метокси-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметш13 -бенэойной кислоты., К 548 мг (11,4 ммоль) гидрида натрия (50%-ного в масле) в 10 мл абсолютного диметилформамида добавляют каплями при перемешивании и ко натной температуре раствор 5,0 г (11,4 ммоль) сложного этилового эфи ра 4-С(1-(4-окси-2-пиперидинофенил) -1-бутил)-аминокарбонилметш1 -бензо ной кислоты в 45 мл абсолютного диметилформамида. Затем дополнитель перемешивают в течение 15 мин и добавляют раствор 0,71 мл (11,4 ммоль метилйодида в 8 мл абсолютного диметилформамида. Затем перемешивают еще в течение 2,j ч при комнатной температуре, выпаривают под вакуумом и распределяют между водой и простым эфиром. Эфирную фазу сушат, фильтруют и выпаривают под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на колонне на силикагеле (толуол и ацетон 20/1). Выход 1,8 г (34,9% от теории), т.пл. 115-117С. Вычислено, %: С 71,65; Н 8,02; N 6,19. Найдено,%: С 71,47; Н 7,86; N 6,19. Аналогично примеру 33 получают сложный этиловый эфир 4-С(1-(5-метокси-2-пиридинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил.-бензойной кислоты. Выход 68,4% от теории, т.пл.142145°С. Вычислено, %: С 71,65; Н 8,02; N 6,19 Найдено, %: С 71,87; Н 8,06; N.6,38. Пример 34. Сложный (2-никотиноилокси-этил)-эфир-4- (1-(2-пиперидинофенил)-бутил)-аминокарбонилметил} -бензойной кислоты. К перемешиваемому раствору 2,0 г (4,56 ммоль) сложного (2-оксиэтил)эфира 4-(1-2-пипepидинoфeнил-1-бyтил)-aминoкapбoнилмeтил -бeнзoйнoй .кислоты в 40 мл метиленхлорида и 0,7 мл-(4,81 ммоль) триэтиламина быстро добавляют каплями раствор 0,7 г (4,68 ммоль) хлорида никотиновой кислоты в 20 мл метиленхлорида. Затем перемешивают в те- чение 2,5 ч при 20°С, экстрагируют путем встряхивания водой, сушат и фильтруют ограническую фазу и выпаривают ее под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на колонне на силикагеле (толуол/ацетон 5/1). Выход 1,1 г (44% от теории), т.пл. 132-135°С. , Вычислено, %:С 70,70; Н 6,86; N 7,73 Найдено, %: С 70,82; Н 6,82; N 7,91. Пример 35. 4-(1-(2-Пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бензиловый спирт. К перемешиваемой суспензии 0,68 г (17,95 ммоль) алюмогидрида лития в 25 мл абсолютного тетрагидрофурана добавляют по каплям при внутренней темпс-ратуре 0°С раствор 5,0 г (11,83 ммоль) сложного этилового эфира 4(1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметилJ-бензойной кислоты в 75 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем перемешивают в течение 20 ч при.комнатной температуре, охлаждают до О С и мед ленно добавляют по каплям такое количество 4 н. натрового щелока, пока не получают фильтруемый осадок причем его отфильтровывают и нескол ко раз кипятят простым эфиром. Соед ненные органические растворы выпаривают под вакуумом. Остаток распре деляют между водой и простым эфиром Эфирную фазу сушат, фильтруют и выпаривают под вакуумом. Остаток очищ ют хроматографией на колонне на силикагеле (толуол/ацетон 5/1). Вых.од 1 ,0 г (22% от теории), „Т.пл. 152-154с. Вычислено, %: С 75,75; Н 8,48; N 7,36 Найдено, %: С 75,90; Н 8,45; N 7,28.. Пример 36. 4-(1-(2-Пипери динофе нил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бензальдегид. Нагревают 6,6 г (62 ммоль) карбо ната натрия с 62 мл этиленгликоля в ванне температурой 170 С и добавляют при интенсивном перемешивании в течение 1 мин 6,2 г (11 ммоль) N- 4-(1-(2-пиперидинофенил)-1-бутш1 -аминокарбонилмет1т -бензоилЗ-Н-тозил-гидразина ст.пл.195°С разложение), причем наблюдаются интенсивно образование газа. Затем нагревают в течение 2,5 мин при и немедленно вьшивают на лед. Экстрагируют простым эфиром, сушат, фильтруют и выпаривают эфирный раствор под ваку умом. Остаток очищают хроматографией на колонне на силикагеле (хлороформ и ацетон 20/1). Выход 2,2 г (52,9% от теории), т.пл. 142-145с. Вычислено, %: 76,16; Н 7,99; Найдено, % С 76,26; Н 7,96; N 7,37. Пример 37. Сложный этиловый эфир 4-(1-(2-пипepидинoфeнил)-1-бyтил)-aминoкapбoнилмeтилЗ-кopич нoй кислоты. К 0,60 г (12,5 ммоль) гидрида натрия (50%-ный в масле) в 15 мл абсолютного диметилформамида добавляют по каплям при комнатной температуре раствор 2,80 г (12,5 ммоль) сложного этилового эфира диэтилфосфоно-уксуской кислоты в 10 мл абсолютного диметилформамида. Затем пе ремешивают в течение 15 мин (до конца образования газа) и. добавляют по каплям раствор 2,4 г (6,34 ммоль) 4- Г( 1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонил J-бензальдегида в 10 мл абсолютного диметилформамида. Затем перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, выпаривают под вакуумом и распределяют между водой и простым эфиром. Эфирную фазу сушат, фильтруют и выпаривают под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на колонне на силикагеле (толуол и ацетон 10/1). Выход 0,85 г (29,9% от теории), т.пл. 135-137°С (простой эфир и петролейный эфир). Вычислено, %: С 74,97; Н 8,09; N 6,24 Найдено, %: С 74,91; Н 7,89; .N 6,29. О р и м е р38. 4-(1-(2-Пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -коричная кислота. Получают щелочным омылением сложного этилового эфира 4-(1-(2-пипepидинoфeнил) -1-бутил)-аминокарбонилMeT nj-коричной кислоты аналогично примеру 11. Выход 64% от теории, т.пл, J80183°С. Вычислено, %: С 74,26; Н 7,67; N 6,66. Найдено, %:С 74,03; Н 7,47; N 6,80. Пример 39. Сложный зтиловьй эфир 3- 4-(1-(2-пипepидинoфeншl) -1-бутил)-аминокарбонилметил J-фенил -пропионовой кислоты. Гидрируют 0,60 г (1,34 ммоль) сложного этилового эфира 4-(1-(2-пиперидинофенил)- -бутил3-аминокарбонилметил -коричной кислоты в 10 м этанола на 0,20 палладия и угля (10%-ный) при комнатной температуре и давлении водорода 5 бар, затем фильтруют и выпаривают под вакуумом. Выход 0,53 г (88% от теории), т.пл. 98-99°С (петролейный эфир). Вычислено, %:С 74,63; Н 8,50; N 6,22 51 %: С 74,64; Н 8,58; Найдено, N 6,23. 19 получают Аналогично примеру rtltcuiui пчпи jy IlUJiy IdlUl 3(;(4(1.(2.пиперидинофенил)-1-бути 1 -аминокарбонилметилЗ-фенилJ-пропионовая кислота. о. Выход 63% от теории, т.пл. . С 73,90; Н 8,11; Вычислено, N 6,63 С 73,96; Н 8,30; Найдено, % N 6,56. Пример 40. (1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонйлметилЗ-фенил7-пропионовая кислота. Получают щелочным омылением слож ного этилового эфира (1-(2-пи перидинофенил)-1-бутил)-аминокарбо,нилметШ1 -фенил- пропиойовой кислоты аналогично примеру 11. Выход 50% от теории, т.пл. пзс. %: 73,90; Н 8,11; Вычислено, N 6,63 8,07; Найдено, %: С 73,82; Н N 6,41. Пример 41. Сложный этиловы эфир 4- (с -циано-2-пиперидинобензш -аминокарбонилметил -бензойной кислоты. ..мг (1,22 моль) сложного эт лового эфира 4(о -аминокарбонил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилме. тил -бензойной кислоты в 0,22 мл пиридина добавляют в двух порциях 234 мг (1,22 моль) 4-толуолсульфохлорида и нагревают до . По ист Iчении 2 ч в течение 1 ч добавляют то же количество пиридина I и 4-толуо сульфохлорида и нагревают в течение 1ч при . Затем оставляют в течение двух дней при , добавляют 2Н. аммиак и экстрагируют хлорофор мом. Раствор хлороформа два раза эк |рагируют водой путем встряхивания. После высушивания и фильтрования ра вор выпаривают под вакуумом. Остато очищают хроматографией на колонне на силикагеле (хлороформ и метанол - 10/1. Выход 114-117/С (простой эфир И петролейный эфир). Вычислено, %: С 71,09; Н 6,71; N 10,36 Найдено, %: С 70,79; Н 6,56; N 10,10. 69. 52 Пример 42. 4-С(1-(2-Пиперидинофенил)-1-бутил)-амйнокарбонил метил -бенэойнал кислота х Hj 80.. раствору 1,0 г (2,53 ммоль) ч j „ A-Г(1-(2-штеридинофенил)--1-бутш1)аминокарбонилметилJ-бензойной кислоты i .-ЯМИНЛИ-ЯППОИИГТМРТИП ЦГ1РНЧПИНПИ IfKr.TTri в 50 мл этанола добавляют 5 мл (2,50 ммоль) 1 Н, серной кислоты, -выпаривают под вакуумом досуха и растворяют ацетоном. Выход 0,80 г (65% от теории), т.пл. 192-197 с (разложение). Вычислено, %: С 58,53; Н 6,55; .N 5,69; S 6,49 Найдено, %; С 58,05; Н 6,54; N 5,49; S 6,35. Аналогично примеру 42 получают 4- С(1(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметилj-бензойнаякислота х 0,5 И,, 80 х 1,5 . Получают поЛовину .количества серной кислоты аналогично примеру 42 . Выход 59,3% от теории, т.пл. 180- . , разложение при 207-210°С. Вычислено %: С 61,26; Н 7,28; N 6,95; S 3,40 Найдено, %: С 61,28; Н 6,99; N 6,10; S 3,23. И р им е р 43. Сложный этиловый эфир 4-СТ-(2-пиперидинофенш1)-1-бутен- -ил)-aминoкapбoнилмeтил -бeнзoйнoй кислоты. К суспензии 4,76 г (12,5 ммоль) комплекса йодмагний- пропаргил (2-пиперидинофенил)-кетимино в 30 Htn хлористого метилена, перемешивая добавляют по каплям раствор 3,16 г (14 ммоль) 4-этоксикарбонил-фенацетилхлорида в 10 мл хлористого метилена. При этом внутренняя температура повышается до 30°С. Перемешивание продолжают на протяжении 2 ч при комнатной температуре, затем при перемешивании добавляют воду и экстрагируют хлористым метиленом. Полученный раствор хлористого метилена промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают вакууме. Получаемый после упаривания остаток очищают хроматографией на колонне с силикагелем (соотношение толуола к ацетону 20/1). Выход 1,05 г (20% от теоретического) указанного сложного эфира в Е-форме, т.пл. 20С (вязкое масло желтого медового цвета). Вычислено, %: С 74,26; Н 7,67; N 6,66 Найдено, %: С 74,31; .Н 7,92; N 6,54. Кроме того, получают 1,37 г (26% от теоретического) указанного сложного эфира в Z-форме, т.пл. 114 116. Найдено, %:.С 74,11; Н 7,55; N 6,36. . Пример 44. Повторяют пример 1 с той разницей, что исходное кетимино-соединения испольэуйт в ви де комплекса с литием. При этом получают: 1,15 г (22% от теории) целевого про дукта в Е-форме, т.пл. с 1,32 г (25% от.теории) целевого про дукта в Z-форме, т.пл, 114-11б°С. I ( Как указано,новые соединения обще формулы (1) обладают способностью снижать уровень сахара в крови. Так исследованы следующие соединения. A)(Z)-4- (1-(2-пиперидинофенил)-1-бутен-1-ил)-аминокарбонилметилJ-бе зойная кислота; Б) сложный этиловый эфир (Z)-4-(1-(2-пиперидинофенил)-1-бутен-1-ил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты;B)(Е)-4- (1-(2-пиперидинофенил)-1-бутен-1-ил)-аминокарбонилметил3-бе зойная кислота; . Г) 4- (2-метил-1-(2-пиперидинофенил 1 -пропен-1 -ил) -аминокарбонилметил -бензойная кислота; Д) сложный этиловый эфир (Z)-4-(1-(2-пиперидинофенил)-1-гексен-1-ил) -аминокарбонилметилj-бензойной кислоты;Е) (Z)-4- (3-фенил-1-(2-пиперидинофенил) - 1-пропен-1-ил)-аминокарбонил метил -бензойная кислота; Ж) (Z)-4- (1-(3,3-диметил-пйперидин фенил)-1-бутен-1-ил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота; 3) 4- (1-(2-пирролидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил J-бензойная кислота; И) (±)-4- ( 1-(2-пиперидинофенил)-1-бууил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота; К) (+)-4-(1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил- -бензойн кислота; Л) сложный этиловый эфир (+)-4-(1-(2-пипepидинoфeнил)-1-бyтил)-aминo кapбoиилмeтил -бeнзoйнoй кислоты; М) 4- |( 1-(2-гeкcaгидpoaзeпииoфeнил) 954 -1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота; Н) N-4- (1-(2-пиперидинофенил)-1-генсил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота; О) 4- (3-фенил-1-(2-пиперидинофенил)-1-пропил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота} П) 4-(2-метокси-1) (2-пиперид11Нофенил)-1-этил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота; Р) 4 С( -циано-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил7-бензойная кислота;С) 4-С( 1-(2-пиперидинофенш1)-1-бутш1)-аминокарбонилметил -бензиловыйспирт; Т) 4 (1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -фенилуксуснаякислота; У) 4-(1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -коричная кислота;Ф) сложный (2,3-диокси-пропил)эфир р1-(2 пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты;X) 4-t(1-(4-фтop-2-пипepидинoфeнил)- 1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота; Ц) 4-C(1-(4-мeтoкcи-2-пипepидинoфeнил)-1-бyтил)-aминoкapбoнилмeтил -бeнзoйнaя кислота; Ч) 4- (1-(2-октагидроазонин6-фенил)-1-этенил)-аминокарбонш1метил.7-бензойная кислота; Ш) 4- (1-(3-хлор-2-пиперидинофенил)-1-этил)-аминокарбонилметш1 -бензой,ная кислота; Щ) 4-(1-tЗ-мeтил-2-пипepидинoфeнил)- 1-этил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота; Ы) ((4-метил-фенш1)-2-пиперидннобензил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота; Э) 4- ( ci -(3-метил-фенил)-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота; Ю) 4-((4-фтop-фeнил)-2-пипepидинобензил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота; Я) 4- С(о(2-фтор-фенил)-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота; 4-(ol;-(4-xлop-фeнил)-2-пипepидинoбeнзШl)-aминoкapбoнилмeтил -бeнзoйнaя кислота; АБ) 4-(оС-(3-хлор--фенил)-2-пипериди

нобензил)-аминокарбонилметилJ-бенвойная кислота;

АВ) 4-(2-пипepидинo-ot-(2-пиpидил)-бeнзил)-aминoкapбoнилмeтил -бeнзoйнaя кислота; АГ) 4- С{2-пиперидино-о -(4-пиридил)-бензнл)-аминокарбонилметш -бензойная кислота;

АД) 4- (6-хлор-о -фенил-3-пиперидинобенэил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота;

АЕ) 4- (о -фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметилЗ-коричная кислота;

АЖ) 3- 4- (с -фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил3-фенил -пропионовая кислота;

A3) 4-(4-хлор-Ы-фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметилJ-бензойная кислота;

АИ) 4-С(6-метш1-о фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил -бензойна кислота;

АК) 4- (4-метил-с -фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметилJ-бензойная кислота;

АЛ) 4 (фенил-2-пиперидино-бензил)-аминокарбонилметилЗ-бензальдегид;. AM) 4-(2-(2-метил-пиперидино)-о -фенил-бензил)-аминокарбонилметил бензойная кислота;

АН) 4-f(2-(3-мeтил-пипepидннc)-c/-фeнил-бeнзил)-aминoкapбoнилмeтилJ-бeнзoйнaя кислота;

АО) 4- (3-хлор-фенш1-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметш1 -бензойная кислота.

Снижающее содержание сахара в крови действие исследуемых соединений определяли на самках крыс весом 180220 г, которым за 24 ч до начала опыта не давали ко1)м. Исследуемые соединения непосредственно до начала опыта :суспендировали ; в 1,5%-ной метилцеллкшозе и суспензию вводили с помощью желудочного зонда

Кровь брали непосредственно перед аппликацией исследуемого соединения и затем через 1, 2, 3 и 4 ч после аппликации из ретроорбитального венозного сплетения. При этом до 50 мл крови подвергали освобождению от белка с помощью 0,5 мл 0,33 н. хлорной кислоты с последующим центрифугированием. В остатке глюкозу определяли методом Тексокиназы с помощью аналитического фотометра. Статистическую оценку осуществляли по Студенту с р 0,05 в качестве предела значимости. Результаты исследований указаны в табл. 1.

Таблица 1

57

.Примечание. Знак (+) это доза 10 мг/кг; n.s - по статистике

не значительно.

На самках и самцах мышей весом ния (суспензии в 1%-ной метиленцел20-26 г исследовали токсичное дей- люпозе) разовой дозы при последуюствие веществ после орального введе- щем наблюдении в течение 14 дней.

М70969

58 Продолжение табл, 1 Б с с физиологически переносимые соли при-; годны для лечения сахарного диабета. Сравнительный опыт. Известные соединения: (2-анилино-бензоиламино)-этил -бензойная кислота} А-С2-(2-этиламино-бензоиламино)-этил}-бензойная кислота; сложный метиловыйi. эфир 4-С2-(2-этилaминo-бeнзoшIaминo)-этилJ-бeнзoйнaя кислота, а также (2-этиламино-5-хлор-бензоиламино)-этилЗ-бензойная кислота. Указанные соединения исследовали на снижающую содержание сахара в крови активность. При этом было установлено, что известные соединения не проявляют статистически значи(тельную активность в дозе 5 мг/кг. Сравнительные результаты показывают, что в дозах 5 мг/кг и меньше получаемые предлагаемым способом новые производные фенилуксусной кислоты обладают лучшей активностью по снижению содержания сахара в крови, чем извес тные соединения аналогичной структуры.