1
Изобретение относится к способу получения производньос бензотиазина общей формулы I О
,tfOHHRi
где R - 2-пиридил или 2-тиазолил.
Соединения формулы I являются ценными противовоспалительными агентами, не вызывающими побочного действия.
Наиболее близким к описываемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ получения соединений формулы I, где R. - гетероциклический радикал, путем алкоголиза соединени .формулы II
- О
соынкг
N-CHj ,
где RU - фенил или замещенный фенил,
при температуре до и последующего аминирования полученных
сложных эфиров гетероциклическим амином также при нагревании 1.
Недостаток этого способа - двухстадийность и необходимость промежуточного получения сложных эфиров,
Цель изобретения - разработка более простого и удобного способа получения соединений формулы I, т.е. .упрощение технологии процесса.
Это достигается согласно предложенному способу получения соединений формулы I, состоящему в том, что соединение формулы II, где Kg - фенил, ме Ьксифенил, моно- или дихлорфенил, непосредственно обрабатывают 2-аминопиридином или 2аминотиазолом в количестве 5-15 молей на 1 моль соединения формулы II при 75-200 С в присутствии кислого
катализатора в инертном органическом растворителе.
Отличительные признаки способа - использование в качестве соединений формулы II соединений, где Rj фенил, метоксифеиил, моно- или дихлорфенил, которое обрабатывают 2-аминопиридином или 2-аминотиазолом в указанных условиях.
При таком способе получают ценные соединения формул I в одну стадию из сравнительно легко доступ ных соединений формулы II, где R - фенил, метоксифенил, моно- или хлорфенил, и 2-аминопиридина или 2-аминотиазола. Контактирование осутдествляют в инертной среде при 75-200с. При осуществлении способа исходный карбоксамид растворяют в инертнс 4 растворителе при концентрации около 0,5 вес,%. К пригодным инертньф/ растворителям относятся растворЦтели, не оказывающие вредного вли яЦия на реагенты и получаемые проду Tbj в применяемых условиях реакции, jTdKKMH растворителями являются, например,ксилолы, К приготовленной редакционной смеси добавляют по край мере один эквивалент гетероцикли;Ческого амина. Предпочтительно применяют по крайней мере 5-15 экви валентов аминае Полученную смесь на рёвают с обратным холодильником в атмосфере азота до практически полного окончания реакции. Обглчно нагревание продолжают примерно два дня затем реакционную смесь выпаривают в iвакууме и получают смолообразный остаток который растворяют в минимальном количестве кипящего изопроп нола или другого подходящего раетво рнтеля для перекристаллизации. За тем раствор охлаждают примерно до и поддерживают такую температурь до образования осадка, который отфильтровывают и сушат на воздукв Исходные амиды II где Rg фэнил или замещен НЕЙ фенил, получают при контактировании соответствующего иэоцйаната с бензртиаэиномг незамеиденнкш в положении 3 Эту реакцию обычно проводят: в среде основного pacT3OpHTej:iH, Пример 1.. 1 fl-Двуокйсь 3,4 дигидро-2 мбтил--4- оксо 2Н-1 j, 2-бенэ тиазин-З-карбоксаиилида В круглодони ю трекгорл по колбур снабжекнута обратным холодильником,, магнитной мешалкой, капельной воронкой к входной трубкой для газа,, помещают г {0,001 ьюля) 505sкой дисперсир гидрида натрия в минеральном масле. Эту дисперсию проьоззвают гексаном и остаток после Декантации суспендир пот в 3 мл баз- зодкого- диматилфоргмашзда в атмосфЭ ре безводного азота, К суспензии серого цвета; полученной при перемвЕынвании, по каплям добавлягйт смесь Ор31б г (0,0015 моля) 1.Д двуокиси 3 ,4-дигидрО 2 МетиЛ 4™ -оксо 2Н-1,2 бенэотиаэина и 0,173 г (Oj-0015 моля) фенилизоциана га, растворенного в 3 4П диметилформайида Во время добавления проискодит вспенивание к вндзление газа. По .окончании добавления реакционйую смесь перемешивают при комнатной температуре (около в течение 15 t-mHf а затем выливают в 15 мл 3 и. соляной кислоты Образе вавшийся осадок светло-желтого цвета отфильтровывают, высушивают в вакууме и получают 302 мг продукта с т.пл. 205-215с. После перекристаллизации из иэопропанола получают 208 мг (421) 1,1-двуокиси 3,4дигидро-2 метил-4 оксо-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксаниог ида; т.пл. 213215с. Найдено( %г С 58,14 Н 4f33; 8Д4 Н 4№048 Вычислено, %t С 58,17 Н 4f27| N 8,48. Пример 2, 1,1-Двуокись 2 ,5дихлор-3,4-дигидро-2 метил-4-оксо-2Н-1f2-бензотиазин-3 карбоксанилида, Повторяют процедуру примера 1 примеЕ яя 0,576 г (0,012 моля) гидрида натрия в 15. мл безводного диметилформамида, 2,53 г (0,012 моля) 1р1-двуокиси 3,4-дигидро-2-метил-4 оксо-2Н-1,2-бензотиазина и 2,,26 :г (0,012 моля) 2,5-ди-хлорфеиилизоцианата в 20 мл безводного диметилформамида. По окончании реакции с.месь выливают в 140 мл охлажденной льдом 3 Н. соляной кислоты и отфильтровывают. Осадок темножелтого цвета высуишвают на воздухе и растворяют в кипящем этаноле. Вскоре при медленном охлаждении в осадок выпадают кристаллы светложелтого цвета 1,1-двуокиси 2,5-дихлор 3,4 Дигидро-2-метил-4-оксо-2н-1.2-бензотиазин-3 карбоксанилида выход 14%г т,пл. 223-225°С.Найдено, % С 4В,09 Н ЗДО,- . N 6,95 C, ,, Вьтаислено,, % С 48,13; Н 3,03| N П р к м ер Зо 1Д Двуокись замесдекных 3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1; 2-бензотиазин-3- карбоксанилиПовторяют процедуру примера 1 для получения 1 f 1--двуокиси-3 ,4-дигидро 2 метил 4-оксо-2Н-1.2-бензотиазин-3-иарбоксамида, исходя из 1Д двуОлиси 3,4-ди1идро-2-метил-4-оксо-2Н-1 |.2 бензотиазина и подходящего орга.нического изоцяаната в каждом случае и пол /чают s J ,1 двуокись 4 -клор--3 4-лигидpo 2 мsтил-4 OKCG-2H-l , 2-бензотиазин-3 карбоксакилидаг т.пл, 230-232С; 1,1-двуокись 4-хлор-3 ,4-диги.цpo-2-мeтйл- 4 Oкco-2H-l ,2-бензотказин-З-карбсксанилида; т.пл 178--180Сз 1Д ДВУОКИСЬ 4-метокси-3,4 дигидро 2-метил- 4-оксо-2Н-1,2 бензотиаэин-З-карбоксанилида; , 250- 252®С,1,1-двуокись 2-метил-З,4-дигидро -2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бенэотиазин-3-карбоксанилида; т.пл. 157-160°С;
1,1-двуокись 4-метил-З,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксанилида; т.пл. 234-236°С
1,1-двуокись 3-трифторметил-З,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1 /2-бензотиазин-3-карбоксанилида;т.пл. 195-
isec;
1,1-двуокись 3-хлор-3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин 3-карбоксанилида;т.пл. 267-268°С;
1,1-двуокись З,4-диxлop-3,4-дигйдpo-2-мeтил-4-oкco-2H-l , 2-бензЬтиаэин-3-карбоксанилида;т.пл, 279281 С
1,1-двуокись 2-хлор-3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксанилида;т.пл, 197-199 с;
1,1-двуокись 4-нитро- 3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксанилидаг т.пл. 233-236С;
1,1-двуокись 4-бром-З,4-дигидро-2-метил-4- оксо-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксанилида; т.пл, 23Э-236°С;
1,1-двуокись 3-метил-3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксанилида; т.пл, 219-222°С;
1,1-двуокись 4-этокси-3 ,4-дигидро-2-метил-4-оксо-1,2-бензотиазин-3-карбоксанилида; т.пл. 258-260 С;
1,1-двуокись 4-фтор-З,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксанилида т.пл. 238-240°С.
Пример 4.1,1-Двуокись N-(тиазолил-2)-3,4-дигидро-2-метил-4-ОКСО-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида.
В круглодонную ксшбу- псмещают в атмосфере азота ксилол (10 мл), Ifl -двуокись 2, 5 дихлор-3 ,4-дигидpo-2-мeтил-4-oкco-2H-l ,2-бензотиазин-З-карбоксанилида (0,100 г; 0,25 моля) , приготовленного по способу, описанному в примере 2,2-аминотиазол (0,030 г; 0,30 моля; 97%-ный) и следы п-толуолсульфокислотк.
2-Аминотиазол перед применением перекристаллиэовывают из бензола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником и ход реакции контролируют хроматографией в тон ком слое. Через 3,5 ч еще не наблюдается изменение хроматограммы. Зате смесь перемешивают от субботы до понедельника при комнатной температуре, после чего на хроматограмме обнаруживают пятно, похожее на пятно ожидаемого продукта. К реакционной смеси добавляют 2-аминотиазол (0,030 г; 0,30 моля) и следы п-толуолсульфокислоты к перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Через 16 ч добавляют 2-аминотиазол (0,030 г; 0,030 молк) и нагревание с обратным холодильником продолжают
S течение 8 ч. Затем добавляют еще 2-аминотиазол (0,060 г; 0,60 моля) и нагревают в течение ночи в тех же условиях.После выпаривания реакционной смеси в вакууме до половины объема и охлаждения примерно до получают смолообразный осадок коричневого цвета. Эту смесь выпаривают досуха и твердый остаток растворяют в минимальном количестве изопропанола, раствор фильтруют и охлаждают примерно до . Отделенный осадок, высушенный на воздухе представляет собой, сырую 1,1-двуокис N(тиазолил-2)-3,4-дигилро-2-метйл-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида (0,046 г; 45%; т.пл. 219251°С) ,
После дополнительной кристаллизации получают чистый продукт в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,011 г; 13%; т.пл. 244-246°С).
Пример 5. 1,1-Двуокись N- (тиазолил-2)-3,4-дигидро-2-метил-4-ОКСО-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида.
В круглодонную колбу помещают в атмосфере азота ксилол (10 мл), 1,1-двуокись 2 хлор-3,4-дигидро-2-меТИЛ-4-ОКСО-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксанилида (0,10 г; 0,27 моля), полученную по способу, описанному и примере 3, 2-аминотиазол (0,041 г; 0,41 моля) и следы ri-толуолсульфокис.лоты,Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи и снова добавляют 2-аминотиазол (0,041 г 0,41 моля). После нагревания с обратным холодильником в течение ночи добавляют еще раз 2-аминотиазол (0,081 г; 0,82 моля) и снова нагревают с обратным холодильником в течение ночи,После охлаждения реакционно смеси примерно до 0°С и выпаривания в вакууме получают полутвердое смолообразное ващество , которое растворяю в минимальном количестве кипящего иэопропанола. Этот раствор отфильтровывают, охлаждают примерно до 0°С и снова отфильтровывают для отделения образовавшегося осадка. После сушки еш) ка воздухе получают продукт (0,038 г; т.пл. 198-202с) , который (установлено хроматографией в тонком слое) представляет собой смесь равных количеств целевого и исходного продуктов.
Пример 6. 1,1-Двуокись N (пиридил-2)-3,4-дигидро-2-метил 4 Оксо-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида.
Раствор Ifl г (3 ммоля) 1,1-двуокиси 2-хлор-3,4-дигидро-2-метил 4-оксо 2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида (пример 2) в 17 мл ксилола нагревают до кипения с обратным холодяльником. Для замещения отогнанного ксилола добавляют в течение 25 мин раствор 0,34 г (3,6 ммоля)
2-аминопиридина в 8 мл ксилола. Отгонку продолжают, поддерживая пос-. тоянный объем добавлением свежего ксилола. За ходом реакции следят методом хроматографии в тонком слое. Через 5 ч добавляют 1 г (7,7 ммоля) гийрохлорида 2-аминопиридина. Отгонку продолжают, поддерживая постоянны o6ieM добавлением свежего ксилола. За:ходом реакции следят методом хрфматографии в тонком слое. Через 5 ч добавляют 1 г (7,7 ммоля) гидрохлфрида 2-аминопиридина. Отгонку и ; обавление свежего ксилола продолжает 2 ч, а затем реакционную смесь назревают с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего продолжают нагревание с обратным холодильником 63 ч.
Горячую реакционную смесь обрабафывсиот активированным углем, профиДьтровывают и жидкие компоненты выйаривают в вакууме до получения . Это масло растворяют в смеси бе(эола и уксусной кислоты (95:5) и фаствор пропускают через колонку с филикагелем (100 г). При элюировани1 той же смесью бензола и уксусноф кислоты получают фракцию, содержащую целевое соединение. Эту фракцию концентрируют в вакууме до получения твердого вещества. При пе)екристаллизации его из смеси диметилацетамида и метанола получают 274 мг продукта; выход 1б% .т.пл. (разл.). Образец идентичен известному образцу целевого соедийения.
Формула изобретения
Способ получения производных бензотиазина общей формулы I
OOKHRi
где R - 2-пиридил или 2-тИазолил, ,из соединений формулы 11
ONHR,
где Rg - фенил, метоксифенил, моноили дихлорфенил и 2-аминопиридина или 2-аминотиазола при повышенной температуре,о тличающийсЯ тем,что,с целью упреждения технологи процесса, соединение формулы II непосредственно обрабатывают 2-аминопиридином или 2-аминотиазолом в количестве 5-15 молей на 1 моль сое-динения формулы II при 75-2О0 0 в присутствии кислого катализатора в инертном органическом растворителе.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент США № 3591584, кл. 260-243, 1971.
