Способ получения енольных производных оксикамов Советский патент 1989 года по МПК C07D417/12 A61K31/357 A61K31/5415 A61P29/00 C07D279/02 C07D513/04 

Настоящее изобретение относится к получению новых биологически активных енольных производных оксикамов общей формулы

в которой, когда А вместе с двумя атомами углерода образует бензольное кольцо, то при R равном 2-пиридил, R - группа

см

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям , в частности, к получению енольных производных оксикамов формулы 1: @ где, когда А вместе с двумя атомами углерода образует бензольное кольцо,то при R 2-пиридил R₁-группа - (R₂)CH-O-(O)C-R₃, где R₂ - H, или метил

R₃-C₁-C₁₀-алкил, циклопропил, фенил, или низший алкил, замещенный на метоксикарбонильнуюгруппу, или группа -(R⁴)CH-O-(O)C-OR⁵, где R₄-метил

R₅-C₁-C₁₀-алкил, бензил, циклогексил, или группа формул П, или при R-6-хлор-2-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 5-метил-3-изооксазолил R₁ - группа -(R₄)CH-O-(O)C-OR₅, где R₄-метил

R₅ - низший алкил, или когда А вместе с двумя атомами углерода образует тиофеновое кольцо, то R-2-пиридил

R₁ - группа (R₄)CH-O-(O)C-OR₅, где R₄ и R₅ - указаны выше, которые могут найти применение в медицине. Цель изобретения - разработка способа получения новых соединений, оказывающих минимальное побочное воздействие на желудочно-кишечный тракт. Получение целевых соединений ведут из соответствующих анионных солей оксикамов и соединения формулы R₁X, где R₁ указано выше

Х - галоген, при нагревании в среде инертного органического растворителя. 2 табл.

Одcoiiim

CHj

(I )

°г

-CH-0-C-Ra I Н R iji О

где Rrj водород, или метил, Кз С/-С (5 алкил, циклопропил, фенил или низший алкил, замещенный на метокси- карбонильную группу, или группа

-CH-O-C-ORc IIt

Кд О

где Е.Ц - метил, RS алкил, бензил, циклогексил, или группа фор1503

7°

О СН CHj

(II)

V

о

или при R равном 6-хлор-2-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 5-метил-З-изоок- сазолил R;(. группа -CH-O-C-OR

Rq О

где - метил, R - низший алкил, или когда А вместе с двумя-атомами углерода образует тиофеновое кольцо, то R - 2-пиридил, R( - группа

-CH-O-C-OR 1 II

R4 о где R и R имеют указанные значения

Соединения общей формулы (I) являются ценными промедикаментами нестероидных противовоспалительных агентов, которые после применения выделяют лекарство in vivo в результате метаболического процесса, например гидролиза.

Цель изобретения - разработка спо соба получения новых енольных производных оксикама, которые оказьшают минимальное побочное воздействие на желудочно-кишечный тракт.

Пример 1. 1,1-Диоксид-А- З- (2-ОКСО-2,5-дигидрофурил)окси -2-ме- тил-М-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин 3-карбоксамида.

В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и перемешиваю щим устройством, помещают 1,1-диок- сид-2-метил-N-(2-пиридил)-А-гидрокси 2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида (пироксикам, 32 г; 9,06 ммоль) карбонат калия (2,5 г; 18,1 ммоль) - 5-бром-2,5-дигидрофуран-2-он (10,8 ммоль) и ацетон (45 мл). Гетерогенную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в ат0

0

5

0

5

0

З

5

мосфере азота. Через 10 мин образуется темно-коричневая смесь и нагревание прекращают. Ацетон удаляют в вакууме, после чего остается коричневый остаток, который обрабатывают водой (200 мл) и хлористым метиленом. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дополнительным количеством хлористого метилена (200 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (200 мл), рассолом (200 мл), сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с образованием коричневого масла, В результате хроматографической очистки на колонке с окисью кремния (элю- ент-этилацетат:хлористый метилен в соотношении 2:8) получают 2,6 г (6,29 ммоль; 69,4%) желтого твердого вещества; ТСХ (элюент - этилацетат: хлористый метилен в соотношении 2:8) ,42. В результате перекристаллизации из смеси толуол/гексан получают масло, которое Кристаллизуется при охлаждении с образованием 520 мг, бледно-желтых кристаллов; т , пл. 142- 143 С.

ПК (КГ.г) 1778, 1689 Н ЯМР (СДСЦ); с ; 3,10 (синглет, ЗН); 6,28-6,37 (мультиплет, 1Н); 6,45- 6,52 (мультиплет, 1Н); 7,10-7,19 (мультиплет, Ш); 7,59-7,95 (мультиплет, Ш); 8,02-8,11 (мультиплет, 1Н); 8,26-8,41 (мультиплет, 2Н); 9,20 (широкий синглет 1Н); точная масса, вычисленная для С дН(,Ы,ОбЗ , т/е () 414,0767 найдено 414,0794.

Вычислено, %: С 55,20; И 3,66; N 10, 16

Ciqll sN OeS

НаГедено, %: С 55,04; Н 3,73; N 9,91

П р и м е р 2. , 1.1-ДИОКСИД-4- 2-гамма-(бутиролактонил)оксиJ-2-ме- тил-Ы-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида.

В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружают пироксикам (9,00 г

в атмосфере азота. Через 20 ч методом ТСХ (злюент-этилапетат:хлористый метилен в соотношении 1:4) определяют полный расход исходного вещества и образование продукта. Реакционную смесь концентрируют в вакууме при комнатной температуре. Остаток обрабатьшают водой (500 мл) и дважды экстрагируют хлористым метиленом (500 мл). Объединенные экстракты промывают рассолом (300 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с образованием коричневого масла, В результате хроматографический очистки на колонке с окисью кремния (элюент- этилацетат:хлористый метилен в соотношении 1:3) получают 5,85 г (51,8%) светло-коричневого о вердого вещества, которое перекристаплизовывают из изо- пропилового спирта с образованием белых кристаллов (3,36 г; 29,8%): т.пл. 181-183°С.

ИК (КВг) 1785, 1990 см j Н ЯМР (СДС1з), ($ ; 2,54 (мультиплет, 2Н); 3,12 (синглет, ЗН); 4,20 (двойной дублет, ,9 Гц, 2,0 Гц, Ш), 4,47 (мультиплет, 1Н); 4,81 (триплет, ,0 г); 7,13 (мультиплет, 1Н); 7,78 (мультиплет, ЗН); 7,95 (мультиплет, 1Н); 8,17 (мультиплет, 1Н); 8,34 (мультиплет, 1Н); 9,34 (широкий синглет, 1Н); масс,спектр: т/е 330().

Вычислено, %: С 54,93; Н 4,12; N 10, 12

CigHi N OfiS

Найдено, %: С 54,64; Н 4,08; N 10,21

П р и м е р 3. 1,1-ДИОКСИД-4-(4- метил-2-оксо-1,3-диоксол-5-ил)метил- окси}-2-метил-Н-(2-пиридил)-2Н-1,2- бензотиазин-3-карбоксамида,

В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и перемешивающим устройством, загружают пирок- сикам (5,00 г; 15,1 ммоль), карбонат калия (Д,20 г; 30,2 ммоль), 5-бром- метил-4-метил-2-оксо-I,3-диоксолан (4,37 г; 22,6 ммоль) в среде ацетона (60 мл). Гетерогенную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин в атмосфере

водный слой экстрагируют дополнитель- ньгм количеством хлористого метилена (200 мл), Объединенные органические экстракты промывают водой (200 мл), рассолом (200 мл), сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с образованием коричневого масла. Методом колонной хроматографии на ликагеле, используя в качестве элю- ента смесь этилацетат:хлористый метилен в соотношении 1:4 и собирая все фракции, содержащие пятно с Rf 0,30, получают желтое твердое веще15 ство. Это вещество перекристаллизо- вьшают из горячего толуола с образованием 3,08 г белых кристаллов (6,95 ммоль; 46%), т,пл, 157-158 С, ИК (КВг) 1836, 1824, 1671 см ;

20 Н ЯМР (СДС1-5), 1,96 (синглет, ЗН); 3,13 (синглет, ЗН); 4,79 (синглет,,2Н).; 7,10-7,21 (мультиплет, 1Н); 7,70-7,99 (мультиплет, 5Н); 8,27- 8,42 мультиплет, 2Н ; 9,45 (широкий

25 синглет, 1Н), Точная масса, вычисленная для )Ni04S, m/e 330,0553; найдено 330,0567; для m/e 113,0243; найдено 113,0244, Вычислено, I: С 54,17; Н 3,86;

30 N 9,48

CooH.

Найдено, %: С 54,52; Н 3,93; N 9,41

П р и м е р 4, 1,1-Диоксид фталидилокси(-2-метил-Н-)2-пиридил1- 2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида,

В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружают пироксикам (3,00 г

40 9,1 ммоль), карбонат калия (2,50 г; 18,2 ммоль), 3-бромфталид (2,51 г; 11,8 ммоль) и ацетон (45 мл). Гетерогенную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере

45 азота. Через 0,5 ч растворитель удаляют в вакууме с образованием коричневого остатка, который обрабатьшают водой (200 мл) и хлористым метиленом

(200-мл), Органический слой отделяют азота и наличие пироксикама не обнару-50 и водный слой экстрагируют дополни- руживают методом ТСХ (элюент-этилаце- тельным количеством хлористого мети- тат:хлористый мeтилe в соотношении лена (200 мл). Объединенные органи- 1:4, визуальное наблюдение в УФ-об- ческие экстракты промывают водой ласти). Ацетон удаляют в вакууме, (200 мл), рассолом (200 мл), сушат после чего остается коричневый оста- 55 сульфатом натрия и концентрируют ток, который обрабатывают водой вакууме с образованием коричневого (200 мл) и хлористым метиленом масла, В результате хроматографичес- (200 мл). Органический слой отделяют, кой очистки на силикагеле (элюснт водный слой экстрагируют дополнитель- ньгм количеством хлористого метилена (200 мл), Объединенные органические экстракты промывают водой (200 мл), рассолом (200 мл), сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с образованием коричневого масла. Методом колонной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элю- ента смесь этилацетат:хлористый метилен в соотношении 1:4 и собирая все фракции, содержащие пятно с Rf 0,30, получают желтое твердое вещество. Это вещество перекристаллизо- вьшают из горячего толуола с образованием 3,08 г белых кристаллов (6,95 ммоль; 46%), т,пл, 157-158 С, ИК (КВг) 1836, 1824, 1671 см ;

Н ЯМР (СДС1-5), 1,96 (синглет, ЗН); 3,13 (синглет, ЗН); 4,79 (синглет,,2Н).; 7,10-7,21 (мультиплет, 1Н); 7,70-7,99 (мультиплет, 5Н); 8,27- 8,42 мультиплет, 2Н ; 9,45 (широкий

синглет, 1Н), Точная масса, вычисленная для )Ni04S, m/e 330,0553; найдено 330,0567; для m/e 113,0243; найдено 113,0244, Вычислено, I: С 54,17; Н 3,86;

N 9,48

CooH.

Найдено, %: С 54,52; Н 3,93; N 9,41

П р и м е р 4, 1,1-Диоксид 4- Зфталидилокси(-2-метил-Н-)2-пиридил1- 2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида,

В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружают пироксикам (3,00 г

9,1 ммоль), карбонат калия (2,50 г; 18,2 ммоль), 3-бромфталид (2,51 г; 11,8 ммоль) и ацетон (45 мл). Гетерогенную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере

азота. Через 0,5 ч растворитель удаляют в вакууме с образованием коричневого остатка, который обрабатьшают водой (200 мл) и хлористым метиленом

этилацетат:хлорнстьш метилен в соотношении 1:9) получают белую пену, которая при растворении в горячем толуоле осаждается за несколько секунд в виде чистых белых кристаллов 3,42 г (7,38 ммоль, 81,5%); т.ил. 151-152°С.

ПК (КВг) 1785, 1688 см ; Н ЯМР (CflClj : 3,13 (синглет, ЗН); 6,97 (синглет, 1Н); 7,07-7,35 (мультипле ,1Н); 7,58-8,18 (мультиплет, 9Н); 8,30-8,44 (мультиплет, 2Н); 9,18 (широкий синглет, 1Н); точная масса вычисленная для , m/e 463,0855; найдено 463,0871.

Вычислено, %: С 59,61; И 3,70; N 9,07

Найдено, %: С 59,75; Н 3,76; N 8,73

П р и м е р 5. 1,1-Диоксид-4- 1-пропионилокси(этокси)-2-метил-Ы- 2-пиридилJ-2H-1,2-бензотиазин-З-кар оксамида,

В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружают пироксикам (2,00 г; 6,0 ммоль), карбонат калия (1,67 г; 12,1 ммоль), альфа-хлорэтилпропио- нат (2,50 г; 18,1 ммоль) и ацетон (30 мл). Гетерогенную реакционную смесь нагревают с обратным холодиль Ш1КОМ в атмосфере азота. Через 24 ч добавляют безводный йодистый натрий (4,52 г; 30,2 ммоль) и нагревание с обратным холодильником продолжают в течение 0,5 ч. Ацетон удаляют в вакууме с образованием коричневого остатка, который обрабатывают водой (200 мл) и хлористым метиленом (200 мл), Объединенные органические экстракты промывают водой (200 мл), рассолом (200 мп), сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с образованием коричневого масла, В результате хроматог рафической очистки на колонке с окисью кремния (элюент-этилацетат:хлористый метилен в соотношении 1:9) получают 1,17 г желтого твердого вещества (2,7 ммоль;- 44,9%), которое выкрис- таллизовьшается из изопропилового спир1;а с образованием 998 мг чисты белых кристаллов; т,пл, 156-158 С,

ИК (КВг) 1748, 1677 см , 4l ЯМР (СДСу,(5 : 0,98 (триплет, Гц, ЗН); 1,73 (дублет, Гц, ЗН); 2,10-2,39 (мультиплет, 2Н); 3,13

(синглет, ЗП); 6,41 (квартет, J 6 Гц, 1Н); 7,07-7,17 (мультиплет, 1Н); 7,63-7,95 (мультиплет, 5Н); 8,31-8,41 (мультиплет, 2Н); 9,57 (широкий синглет, 1Н); точная масса, вычисленная для C((5, m/e 431,1157; найдено 431,1092,

Вычислено, %: С 55,68; Н 4,91; N 9,47

C2oH2/N,,

Найдено, %: С 55,91; Н 5,04; N 9,77

П р и м е р 6. 1,1-ДИОКСИД-4- L1-(бензилоксикарбонилокси)этокСи 2-метил-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензо- тиазин-3-карбоксамида,

В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружают пироксикам (3,00 ; 9,1 ммоль), карбонат калия (2,50 г; 18,1 ммоль), альфа-хлорэтилбензил- карбонат (5,56 г, 27,2 ммоль) и ацетон (45 мл). Гетерогенную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота. Чере 20 ч добавляют йодистый натрий (4,52 г; 30,2 ммоль) и дефлегмацию продолжают еще в течение 8 ч, В результате хроматографической очистки названного продукта его выделяют в соответствии с методиками предьщуще го примера, получая 3,24 г белой пены (6,4 ммоль, 70,2%), которая выкристаллизовывается из смеси толуол гексан, т.пл, 120-122 С.

ИК (КВг) 1761, 1680 см ; П ЯМР (СДСЦ), о: 1,75 (дублет, Гц, ЗН); 3,12 (синглет, ЗН), 5,02 (дублет, Гц, 2Н); 6,41 (квартет, Гц, 1Н); 7,03-7,14 (мультиплет, 1Н); 7/14-7,30 (мультиплет, 5Н); 7,82-7,97 (мультиплет, 5Н); 8,25- 8,38 (мультинлет, 2Н); 9,38 (широкий синглет, 1Н); точная масса, вычисленная для CijgH ,2т,Н1,ОуЗ, га/е 509,1257; найдено 509,1163,

Вычислено, %: С 58,93; Н 4,55; N 8,25

C55Hj3N507S

Найдено, %: С 59,01; Н 4,53; N 8,32 ,

П р и м е р 7. 1,I-Диоксид 4- LI -.(пропоксикарбонилокси).этокси}-2- метил-N-(2-1Шридил)-2Ц-1,2-бензо- тиазин-3-карбоксамида,

Согласно методике примера 6 пироксикам (3,00 г; 9,1 ммоль) и альфа хлорэтилпропилкарбонэт (4,52 г;

27,2 ммоль) превращают в хроматогра фически очищенный указанный продукт 3,47 г бледно-желтой пены (7,5 ммол 85,0%), из которой при перекристаллизации из изопропилового спирта образуется 3,00 г белых кристаллов, т.пл. 150-151 С.

ИК (КВг) 1760, 1678 см -, и ЯМР (СДС1з), : 0,84 (триплет, Гц, ЗН); 1,46-1,65 (мультиплет, 2Н); 1,75 (дублет, Гц, ЗН); 3,1 (синглет, ЗН); 3,97 (триплет J 7 Гц, 2Н); 6,35 (квартет, Гц, 1Н); 7,04-7,16 (мультиплет, 1Н); 7,62-7,97 (мультиплет, 5Н); 8,30- 8,41 (мультиплет, 2Н); 9,40 (широкий синглет, 1Н); точная масса, вычисленная для CQ Н ijjNjO S, m/e 461,1264, найдено 461,1260,

Вычислено, %: С 54,66; Н 5,02;

N 9,11

С 2(H23N507S

Найдено, %: С 55,00; Н 5,13; N 9,19

Примере, 1,1-ДИОКСИД-4- LI-(циклогексилоксикарбонилокси)эт- окси1-2-метил-Ы-(2-пиридил)-2Н-1,2- бензотиазин-2-карбоксамида.

Согласно методике примера 5 пир- оксикам (3,00 г; 9,1 ммоль) и альфа хлорэтилциклогексилкарбонат (5,37 г; 26,1 ммоль) превращают в хроматогра- фически очищенный названный продукт в виде 3,85 г бледно-желтой пены (7,7 ммоль; 84,7%), которая при перекристаллизации из смеси толуол/ гексан дает 2,45 г белых кристаллов; т.пл. 142-144°С.

ИК (КВг) 1749, 1682 см ; Н ЯМР (СДС1,,), J : 0,99-1,93 (широкий муль типлет, ЮН); 1,76 (дублет, Гц, ЗН); 3,11 (синглет, ЗН); 4,40-4,58 (широкий мультиплет, 1Н); 6,36 (квартет, Гц, 1Н); 7,06-7,18 (мультиплет, 1Н); 7,62-7,97 (мультиплет, 5Н); 8,32-8,43 (мультиплет, 2Н); 9,40 (широкий синглет, 1Н); точная масса,вычисленная для Cij H NjOyS, m/e 501,1576; найдено 501,1613.

Вычислено, %: С 57,47; Н 5,43; N 8,38

Cj HriyNjO S

Найдено, %: С 57,37; Н 5,38; N 8,27

П р и м е р 9. 1,1-Диоксид (децилоксикар6онилокси)этокси -2-ме- тил-N- (2-пиридил ).-2Н- 1, 2-бензотиазин Зткарбоксамида.

0

682

10

Согласно методике примера 6 пир- оксикам (3,00 г; 9,1 ммоль) и альфа- хлорэтилдецилкарбонат (4,79 г; 18,1 ммоль) превращают в хроматогра- фкческн очищенный названный продукт в виде 4,46 г белой пены (8,0 ммоль; 88,0%), которая дает белые кристаллы при перекристаллизации из изопропилового спирта; т.пл, 84-86 С,

НК (КВг) 1764, 1679 см ;

5

0

Н ЯМР

(СДСЦ),: 0,89 (триплет, Гц, ЗН); 1,09-1,41 (мультиплет, I4H); 1,41-1,60 (широкий мультиплет, 2Н); 1,75 (дублет, Гц, ЗН); 3,11 (синглет, ЗН); 4,00 (триплет, Гц, 2Н); 6,36 (квартет, Гц, 1Н); 7,07-7,17 (мультиплет, 1Н); 7,63- 7,96 (мультиплет, 5Н); 8,30-8,40 (мультиплет, 2Н); 9,40 (широкий синглет, 1Н), точная масса, вычисленная для , m/e 559,2352; найдено 559,2346,

Вычислено, %: С 6П,09; Н 6,66; 5 N 7,51

Найдено, %: С 60,10; Н 6,67; N 7,49

Пример 10, 1,1-Диоксид 0 (изопропоксикарбонилокси)этокси2-2- метил-N-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензоти- азин-3-карбокса№1да,

В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружают пироксикам f3,00 г; 9,1 ммоль), карбонат калия (2,50 г; 18,1 ммоль), альфа-хлорэтилизопропил- карбонат (3,02 г; 18,1 ммоль) и ацетон (45 л), Гетерогенную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота. Через 24 ч добавляют безводный йодистый натрий (4,52 г; 30,2 ммоль) и дефлегмацию продолжают еще в течение 72 ч. Хро- матографически очищенный указанный продукт выделяют согласно методике примера 5 с образованием 1,76 г белой пены (3,8 ммоль, 42,1%), которая дает 1,27 г белых кристаллов при пе- 0 рекристаллизации из изопропилового спирта; т.пл. 180-181°С.

ИК (КВг) 1761, 1675 см ; Н ЯМР (СДСЦ), : 1,13 (дублет, Гц, ЗН); 1,16 (дублет, Гц, ЗН);)

5 J.77 (дублет, J 6 Гц, ЗН); 3,10 (синглет, ЗН); 4,57-4,88 (мультиплет, 1Н); 6,37 (квартет, Гц, Ш); 7,06-7,17 (мультиплет, 1Н); 7,62-8,04 (мультиплет, 5Н); 8,31-8,50

5

0

5

11

(мультиплет, 2И); 9,50 (широкий син глет, 1И); точная масса, вычисленна для ,1,Ыэ073, и/е А61,1257; найдено 461, 1295.

Вычислено, %: С 54,66; Н 5,02; N 9, 1 1

С (

Найдено, %: С 54,56; Н 5,02; N 9,03

Пример 11. 1,1-Диоксид 4- 11- метоксикарбонилокси)этокеи1 -2- метил- 1- С2-пиридш1) -2Н- 1, 2-бензо- тиазин-3-карбоксамида.

Согласно методике примера 6, проводя нагревание с обратным холодильником в течение 2 ч перед добавлением йодистого натрия, пироксикам (2,00 г; 6,0 ммоль) и альфа-хлор- этилметилкарбонат (2,50 г; 18, 1 ммоль) превращают в хроматографически очищенный указанный продукт в виде желтого твердого вещества, которое перекристаллизуют из изопропилового спирта (6,60 мг; 1,5 ммоль; 25,0%); т.пл. 150-15ИС.

ИК (КВг) 1757, 1677 см ; Н ЯМР (СДС1.,,); 1,75 (дублет, Гц, ЗН); 3,12 (синглет, ЗН); 3,65 (синг- лет, ЗН); 6,35 (квартет, Гц, 1Н); 7,07-7,18 (мультиплет, 1Н); 7,65-7,95 (мультиплет, 5Н); 8,30- 8,42 (мультиплет, 2Н); 9,42 (широкий синглет, 1И); точная масса, вычисленная для С,д H gNjOyS, m/e 433,0944 найдено 433,1004.

Вычислено, %: С 52,29; И 5,08; N 9,63

С дНмНз078

Найдено, %: С 52,18; Н, 4,41;

N 9.61

Пример 12. 1,1-Диоксид 4 l-(этoкcикapбoнилoкcи)этoкcиJ-2-мe- тил-N-6-мeтил-2-пиpидил) -2Н- 1,2- бензотиазип-3-карбоксамида.

Согласно методике примера 6 1,1- диокс;щ Н-(6-метил-2-пиридил)-4- гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин- 3-карбоксамида (1,0 г; 2,89 ммоль) и альфа-хлорэтилкарбонат (1,18 мп, 1,32 г; 8,67 ммоль) превращают в сырой указанный продукт в виде светло- желтого масла, которое затвердевает при комнатной температуре. В результате хроматографической очистки на колонке с силикагелем (элюент - хлористый метилен;этилацетат в соотношении 8:2) получают 1,15 г (86,2%) светло-желтого твердого вещества.

03682

которое перекристаллизуют из изопропилового спирта с образованием 1,1 г белых кристаллов; т.пл. 156-157°С.

ИК (КВг) 1765, 1680 см

Н ЯМР

(СДС1з), 1,18 (триплет, Гц, ЗН); 1,75 (дублет, Гц, ЗН); 2,50 (синглет, ЗН); 3,12 (синглет, ЗН); 4,08 (квартет, Гц, 2Н); 6,34 0 (квартет, Гц, 1Н); 6,96 (дублет, ,5 Гц, 1Н); 7,60-7,80 (мультиплет, ЗН); 7,85-7,96 (мультиплет, 2Н); ;8,15 (дублет, Гц, И); 9,28 (широкий синглет, 111); точная масса, (5 вычисленная для С i Н , т/е 461,1257; найдено 461,1348.

Вычислено, %: С 54,60; Н 5,02; N9,11

. С,2 (Н .,N3507

20Найдено, %: С 54,35; Н 5,00;

N 9,04

Пример 13. 1,1-Диоксид 4- fl- (зтоксикарбонилокси)зтокси -2-метил- N- р2-пиридил (-2Н-тиено) 2, 3-е -1,2- 25 тиазин-3-карбоксамида.

По методике примера 12 1,1-диок- сид-4-гидрокси-2-метил-Ы-(2-пиридил)- 2Н-тиено(2,3-е)-1,2-тиазин-З-карб- оксамида (0,15 г; 0,445 ммоль) и апь- 30 фа-хлорэтилкарбонат (0,182 мл;

1, 134 ммоль) превращают в хроматографически очищенный указанный продукт, О,19 г (94%) светло-желтого пенистого твердого вещества. Перекристаллизацией из толуола, содержащего небольшое количество гексана, получают 0,15 г белого кристаллического продукта; т.пл, 121-123 С.

ИК (КВг) 1775, 1683 см ; н ЯМР 40 (СДС1з), 1,18 (триплет, Гц, ЗН); 1,77 (дублет, Гц, ЗН); 3,17 (синглет, ЗН); 4,10 (квартет, Гц, 2Н); 6,55 (квартет, Гц, 1Н); 7,05-7,18 (мультиплет, 1Н); 7,40 45 (дублет, ,7 Гц, HI); 7,64 (дублет, ,7 Гц, Ш); 7,71-7,82 (мульти- плет, 1Н); 8,28-8,41 (мультиплет); 9,20 (широкий синглет, 1Н); точная масса, вычисленная для , 5Q т/е 453,0664; найдено 453,0664.

Вычислено, %: С 47,67; Н 4,22; N 9,27

CigH NjOrS

Найдено, %: С 47,65; Н 4,17; 55 N 9,21

Пример 14. 1,1-Диоксид 4- Г1-(этоксикарбонилокси)этоксиJ-2-метил -N- (6-хлор-2-пиридил)-2Н-1,2-бен- зотиазин-3-карбоксамида,

По методике примера 6 1,I-диоксид

N- (6-хлор-2-11иридил) -4-ГИДРОКСИ-2- метил-2Н- 1,2-бензотиазип-З-карбокс- амид (0,20 г; 0,547 ммоль) и альфа- хлорэтилкарОонат (0,225 мл; 0,25 г; 1,65 ммоль) превращают в хроматогра- фически очищенный указанный продукт, 0,22 г (83,6%) белого кристаллического продукта, который перекристал- лизуют из изопропилового спирта с получением 0,20 г белых кристаллов: т.пл. 161-162,.

ИК (КВг) 1770, 1690 см

/

Н ЯМР

(СДС15),(: 1,19 (триплет, Гц, 3H)j 1,76 (дублет, Гц, 311); 3,08 (синглет, ЗН); 4,09 (квартет, J 7 Гц, 2Н); 6,34 (квартет, Гц, IH); 7,16 (дублет, ,5 Гц, 1Н);

В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружают пироксикам (10,0 г; 30,2 ммоль), карбонат калия (8,35 г; 60,4 ммоль), альфа-хлорэтилэтилкар- бонат (12,35 мл; 13,81 г; 90,6 ммоль и ацетон (350 мл). Гетерогенную реакционную смесь нагревают до дефлегмации в атмосфере азота. Через 19 ч добавляют безводный йодистый натрий (22,6 г; 150,7 ммоль) и нагревание

25

30

7,66-7,91 (мультиплет, ЗН); 7,81-7,96 20 с обратным холодильником продолжают

(мультиплет, 2П); 8,30 (дублет, J

7,5 Гц, 1Н); 9,39 (широкий синглет,

1Н); точная масса, вычисленная для

CijoHrjQ N1,073, m/e 483,0681; найдено

483,0538.

Вычислено, %: С 49,85; Н 4,18; N 8,72

С2оН 5oN307SCl

Найдено, %: С 49,72; П 4,07; N 8,73

Пример 15. 1,1-ДИОКСИД-4- I(гексилоксикарбонилокси)этоксиJ- 2-метил-Ы-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензо- тиазин-3-карбоксамида.

По методике примера 11 пироксикам (3,00 г; 9,1 ммоль) и альфа- хлорэтилгексилкарбонат (2,85 г; 13,6 ммоль) превращают в хромато- графически очищенный указанньй продукт, выделенный в виде желтого твердого вещества, которое перекрис- таллизовьшают из смеси изопропиловый спирт/гексан (280 мг; 0,5 ммоль; 6,1%); т.пл. 86-87°С.

ИК (КВг) 1764, 1678 см

-

П ЯМР

(СДС1з),(: 0,87 (триплет., Гц, ЗП); 1,05-1,39 (мультиплет, 6П); 1,41-1,60 (мультиплет, 2Н); 1,5 (дублет, Гц, ЗН); 3,10 (синглет, ЗН); 4,00 (триплет, Гц, 2Н); 6,36 (квартет, Гц, IH); 7,06- 7,17 (мультиплет, 1Н); 7,63-7,86 . . (мультиплет, 5Н); 8,31-8,42 (мультиплет, 2Н); 9,39 (широкий синглет, 1Н); точная масса, вычисленная для CftaHeeNjOyS, га/е 503,1737; найдено 503,1761.

Вычислено, %: С 57,24; Н 5,80, N 8,34

в течение 5 ч. Ацетон удаляют в вакууме с образованием коричневого остатка, который обрабатывают водой (250 мл) и хлористым метиленом (250 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дополнительным количеством хлористого метилена (250 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (250 мл), рассолом (250 мп), сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с образованием коричневого масла. Методом колонной хроматографии на силикагеле (элюент-этилацетат: хлористый метилен в соотношении 1:9) получают бледно-желтую пену (10,67 г; 79,0%). Этот продукт пере- кристаллизовыдают из толуола с образованием 9,50 г белых кристаллов: т.пл. 159-161 С.

ИК (КВг) 1757, 1676 см , Н ЯМР (СДСЦ),: 1,16 (триплет, ,5 Гц, ЗН); 1,76 (дублет, Гц, ЗН); 3,11 (синглет, ЗН); 4,07 (квартет,

45 ,5 Гц, 2Н); 6,35 (квартет, Гц 1Н); 7,11 (мультиплет, 1Н); 7,67- 7,80 (мультиплет, ЗН); 7,86-7,93 (мультиплет, 2Н); 8,36 (мультиплет 2Н)} 9,40 (широкий синглет, 1Н);

50 точная масса, вычисленная дл

CioHii NjOTpS, m/e 447,1108, найдено 447,1164.

Вычислено, %: С 53,68; Н 4,73; N 9,39

55CioH N507S

Найдено, %: С 53,87; Н 4,77; N 9,41

Пример 17. 1,1-Диоксид 4- fl- (этoкcикapбoнилoкcи)этoкcиJ-2-мeтил 35

40

5

Сод H qNj07S

Найдено, %: С 57,32; И 5,77; N 8,39

Пример 16. 1,1-Диоксид 4-/Л- (этоксикарбонилокси)этЬкси /-2-ме- тил-К-(2-пиридил)-2Н-I,2-бензотиазин- З-карбоксамида.

В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружают пироксикам (10,0 г; 30,2 ммоль), карбонат калия (8,35 г; 60,4 ммоль), альфа-хлорэтилэтилкар- бонат (12,35 мл; 13,81 г; 90,6 ммоль) и ацетон (350 мл). Гетерогенную реакционную смесь нагревают до дефлегмации в атмосфере азота. Через 19 ч добавляют безводный йодистый натрий (22,6 г; 150,7 ммоль) и нагревание

0 с обратным холодильником продолжают

5

0

в течение 5 ч. Ацетон удаляют в вакууме с образованием коричневого остатка, который обрабатывают водой (250 мл) и хлористым метиленом (250 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дополнительным количеством хлористого метилена (250 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (250 мл), рассолом (250 мп), сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с образованием коричневого масла. Методом колонной хроматографии на силикагеле (элюент-этилацетат: хлористый метилен в соотношении 1:9) получают бледно-желтую пену (10,67 г; 79,0%). Этот продукт пере- кристаллизовыдают из толуола с образованием 9,50 г белых кристаллов: т.пл. 159-161 С.

ИК (КВг) 1757, 1676 см , Н ЯМР (СДСЦ),: 1,16 (триплет, ,5 Гц, ЗН); 1,76 (дублет, Гц, ЗН); 3,11 (синглет, ЗН); 4,07 (квартет,

5 ,5 Гц, 2Н); 6,35 (квартет, Гц, 1Н); 7,11 (мультиплет, 1Н); 7,67- 7,80 (мультиплет, ЗН); 7,86-7,93 (мультиплет, 2Н); 8,36 (мультиплет 2Н)} 9,40 (широкий синглет, 1Н);

0 точная масса, вычисленная дл

CioHii NjOTpS, m/e 447,1108, найдено 447,1164.

Вычислено, %: С 53,68; Н 4,73; N 9,39

5CioH N507S

Найдено, %: С 53,87; Н 4,77; N 9,41

Пример 17. 1,1-Диоксид 4- fl- (этoкcикapбoнилoкcи)этoкcиJ-2-мeтил 5

0

N- (5-метил-3-нэоксазолил)-211- 1, 2-бен эотиазин-3-карбоксамида,

По методике примера 16 1,1-диок- сид N-(5-метил-3-иэоксазопи;1) окси-2-метш1-1,2-бензотиазин-З-карб- оксамидизоксикам (0,5 г; 1,49 ммоль) и альфа-хлорэтилкарбонат (0,61 мл; 0,67 г; 4,46 ммоль) превращают в хро матографически очищенный указанный продукт (0,61 г; 91%) в виде белого губчатого твердого вещества, которое согласно тех гомогенно. Перекристаллизацией из изопропилового спирта получают 0,52 г белого кристаллического твердого вещества; т.пл. 158- .

ИК (КВг) 1750, 1690 см , Н ЯМР (СДС1з),с : 1,20 (триплет, J 7 Гц, ЗН); 1,75 (дублет, ,0 Гц, ЗН); 2,47 (синглет, 311); 3,08 (синглет, ЗЮ; 4,10 (квартет, ,0 Гц, 2Н); 6,34 (квартет, Гц, 1Н); 6,83 (синглет, 1И); 7,77-7,97 (мульти- плет, 4Н); 9,45 (широкий синглет, 1Н); точная масса, вычисленная для C.Hj, N,,OgS,- m/e 451,1059; найдено 451,1101.

Вычислено, %: С 50,55; Н 4,69; N 9,31

Ci9H,N.,Of|S

Найдено, %: С 50,21; И 4,61; N 9, 15

Пример 18. 1,1-Диоксид (бутоксикарбонилокси)этокси -2-ме- тил-N-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиа- зин-3-карбоксамида.

По методике примера 6 пироксикам (3,00 г; 9,1 ммоль) и альфа-хлор- этилбутилкарбонат (5,30 г; 29,3 ммоль) превращают в указанный продукт, 600 Ml желтого твердого вещества (1,3 ммоль, 13,9%), которое перекристаллизовывают из изопропп- лового спирта с получением 325 мг белых кристаллов; т.пл. 132-133 С.

ИК (КВг) 1758; 163 см ; 4l ЯМР (),(: 0,87 (триплет, 7 Гц, ЗН); 1,18-1,35 (мультиплет, 2Н); 1,42-1,58 (мультиплет, 2Н); 1,76 (дублет, Гц, ЗН); 3,11 (синглет, ЗН); 4,01 (триплет, Гц, 2Н); 6,35 (квартет, Гц, 1Н); 7,OS- 7,15(мультинлет, 1Н); 7,65-7,82 (мультиплет, ЗН); 7,82-7,95 (мультиплет, 2Н); 8,30-8,40 (мультиплет, 2 Н); 9,39 (щирокий синглет, Ш); точная масса, вычисленная для

С ,0-r5, m/e 475,1413; найдено 475,1425.

Вычислено, %: С 55,57; Н 5,30; N 8,84

S

Найдено, %: С 55,41; Н 5,24; N 8,64

П р и м е р 19. 1,1-Диоксид 4-0- (октилоксикарбонипокси)зтокси}-2-ме- тил-Ы-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин- 3-карбоксамида.

По методике примера I1 пироксикам (3,00 г; 9,1 ммоль) и альфа-хлорэтил- октилкарбонат (3,25 г; 13,6 ммоль) превращают в хроматографически очищенный продукт, выделенный в виде белого твердого вещества, которое дает 3,5 г белых кристаллов при перекристаллизации из изопропилового спирта (6,6 ммоль; 72,7%); т.пл. 93-94 С.

ИК (КВг) 1763, 1678 см ; Н ЯМР (СДС),: 0,88 (триплет, J 7 Гц, ЗН); 1,10-1,39 (мультиплет, ЮН); 1,53 (широкий триплет, 2Н); 1,75 (дублет, Гц, ЗН); З.,10 (синглет, ЗН); 3,99 (триплет, Гц, 2Н); 6,36 (квартет, Гц, 1Н); 7,04- 7,15 (мультиплет, 1Н); 7,61-7,96 (Мультиплет, 5Н); 8,27-8,41 (мультиплет, 2Н); 9,40 (широкий синглет, 1Н); точная масса, вычисленная для С, b j , m/e 531,2044; найдено 531,2100.

Вычислено, N 7,90

C26Hj,,N,,07S

Найдено, %: С 58,65; Н 6,24; N 7,78

Пример 20. 1,1-Диоксид 4-L1- (бутирилокси)этокси1-2-метил-Ы-(2-пи- ридил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбокс- амида.

По методике примера 6 пироксикам (2,00 г; 6,0 ммоль) и альфа-хлорзтил- бутират (2,75 г; 18,1 ммоль) превращают в хроматографически очищенный названный продукт, белое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из изопропилоЕОго спирта с образованием 1,07 г белых кристаллов (2,41 ммоль; 40,0%); т.пл. 151-152 с. ИК (КВг) 1755, 1678 см ; н ЯМР (Clj),(: 0,81 (триплет, Гц, ЗН); 1,37-1,58 (ьтультиплет, 2Н); 1,72 (дублет, Гц, ЗН); 2,05-2,31 (мультиплет, 2Н); 3,12 (синглет, ЗН);

С 58,74; Н 6,26;

150368218

6,39 (квартет, Гц, IH); 7,07-7,18 (дублет, Гц, 311); 2,08-2,32

(мультиплет,1Н); 7,63-7,95 (мульти- плет, 5Н)J 8,30-8,А1 (мультиплет, 2Н); 9,55 (широкий синглет, 1Н); точная масса, вычисленная, для C,,04 (P-CflH-fOj, m/e 358,0865; найдено 358,0839.

Вычислено, %: С 56,62; Н 5,20; N 9,43

С( ,

Найдено, %: С 56,62; Н 5,16; N 9,43

П р и м 8 р 21. 1,1-Диоксид 4-fl10

(мультиплет, 2Н); 3,12 (синглет, ЗН) 6,39 (квартет, Гц, 1Н); 7,05- 7,32 (мультиплет, 1Н); 7,57-7,95 (мультиплет, 5Н); 8,30-8,43 (мультиплет, 2Н); 9,58 (широкий синглет, 1Н); точная масса, вычисленная для С„Н,,Ы.,Об8, m/e () 474,1703; найдено 474,1645.

Вычислено, %: С 38,34; Н 3,75; N8,87

CcjHrzrNjO S

Найдено, %: С 38,48; Н 3,79

амида.

По методике примера 5 пироксикам (2,00 г; 6,0 ммоль) и альфа-хлорэтил- ацетат (2,22 г; 18,1 ммоль) превра- 20 щают в хроматографически очищенный указанный продукт, 1,17 г желтого твердого вешества (2,8 ммоль, 46,4%), которое дает белые кристаллы (1,08 г) после перекристаллизации из изопро- пилового спирта; т.пл. 161-162 С.

ИК(КВг) 1755, 1677 см

Н ЯМР

(ацетилокси этокси|-2-метил-Н-(2-пи- 15 N 8,39 ридил -2Н-1,2-бензотиазин-З-карбокс-Пример 23. 1,1-Диоксид 4-Cl(циклoпpoпилкapбoнилoкcи)этoкcи J- 2-метил-(М- С2-пиридил) -2Н-1, 2-бензо- тиазин-3-карбоксамида.

По методике примера 6 пироксикам (3,00 г; 9,1 ммоль) и альфа-хлорэтиловый эфир циклопропанкарбоновой кислоты (4,03 г; 27,2 ммоль) превращают в названный продукт, 3,51 г 25 белой пены (7,0 ммоль; 87,3%), которая дает 1,90 г белых кристаллов при перекристаллизации из толуола; т.пл. 176-177 С.

ИК(КВг) 1735, 1680 см ; Н ЯМР 30 (СДС1з),(Я: 0,70-0,97 (мультиплет, 4Н); 1,37-1,50 (мультиплет, 1Н); 1,72 (дублет, Гц, ЗН); 3,11 (синглет, ЗН); 6,40 (квартет, Гц, 1Н); 7,07-7,17 (мультиплет, 1Н); 7,8- 35 7,97 (мультиплет, 5Н); 8,29-8,42

(мультиплет, 2Н); 9,54 (широкий синглет, 1Н); точная масса, вычисленная для C fH NjOfrS, m/e () 444,1233; найдено 444,1013.

Вычислено, %: С 36,88; Н 4,77; N 9,48

C fH fNjOjS

Найдено, %: С 56,55; Н 4,70; N 9,41

Пример 24. 1,1-Диоксид 4-Г|- (бензоилокси)этокси -2-метил-Ы-(2-пи-, ридил)-2Н-1,2-бензотиазин- 3-карбокс- амида.

По методике примера 6 пироксикам 50 (3,00 г; 9,1 ммоль) и альфа-хлор- этилбензоат (5,00 г; 27,0 ммоль) превращают в хроматографически очищенный названный продукт в виде желтого масла, которое дает 3,41 г чис- 55 тых белых кристаллов при перекристаллизации из изопропилового спирта (7,1 ммоль; 78,5%); т.пл. 151-152 С.

ИК (КВг) 1748,1681 см ; Н ЯМР (СДСЬ),: 1,83Лдублет, 1,

();(У: 1,72 (дублет Гц, ЗН) ; 1,95 (синглет, ЗН); 3,13 (синглет, ЗН); 1,95 (синглет, ЗН); 3,13 (синглет, ЗН); 6,39 (квартет, J 6 Гц, Ш); 7,07-7,18 (мультиплет, 1Н); 7,65-7,96 (мульти-, плет, 5Н); 8,30-8,42 (мультиплет, 2Н); 9,52 (широкий синглет, 1Н); точная масса, вычисленная для ,,05S, m/e () 373,0738; найдено 373,0678.

Вычислено, %: С 54,67; Н 4,59; N 10,07

C,gH,gN,,06S

Найдено, %: С 54,60; Н 4,54; N 10,10

П р и м е р 22. 1,1-Диоксид 4-0- (гексаноилокси)этокси -2-метил-Ы- (2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-З- карбоксамида.

По методике примера 11 пироксикам (2,00 г; 6,0 ммоль) и альфа-хлорэтил- гексаноат (3,51 г; 19,6 ммоль) превращают в хроматографически очищенный названный продукт в .виде желтого масла, которое перекристаллизовывают из смеси толуол/гексан (1,21 г; 2,5 ммоль, 42,1%); т.пл. 62-63 С. ИК (КВг) 1755, 1676см ; н ЯМР (СДС15), : 0,81 (триплет, Гц, ЗН); 1,00-1,30 (мультиплет, 4Н); 1,35-1,53 (мультиплет, 2Н); 1,73

40

45

0

(мультиплет, 2Н); 3,12 (синглет, ЗН) 6,39 (квартет, Гц, 1Н); 7,05- 7,32 (мультиплет, 1Н); 7,57-7,95 (мультиплет, 5Н); 8,30-8,43 (мультиплет, 2Н); 9,58 (широкий синглет, 1Н); точная масса, вычисленная для С„Н,,Ы.,Об8, m/e () 474,1703; найдено 474,1645.

Вычислено, %: С 38,34; Н 3,75; N8,87

CcjHrzrNjO S

Найдено, %: С 38,48; Н 3,79

5 N 8,39 Пример 23. 1,1-Диоксид 4-Cl40

45

19

ЗН); 3,09 (синглет, ЗВ); 6,68 (квар тет, Гц, lH)j 7,07-7,17 (мульти- плет, 1Н); 7,23-7,34 (мультиплет, 2Н); 7,43-7,55 (мультиплет, Ш); 7,6-8,00 (мультиплет, 7Н); 8,25-8,40 (м1 ьтиплет, 2Н); 9,54 (широкий синглет, 1Н); точная масса, вычисленная для Н N Og S, m/e 479,1157; найдено 479,1062.

Вычислено, %; С 60,12; Н 4,41; N 8,76

Cj H /NjOeS

Найдено, %: С 60,10; Н 4,49; N 8,83

П р и м е р 25. 1, 1-Диоксид 4- l- (октаноилокси)этоксиЗ-2-метил-Н-(2- пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карб- оксамида.

В круглодоинзло колбу, оборудован- ную обратным холодильником и магнитной мешалкой, добавляют пироксикам (3,00 г; 9,1 ммоль), 2,50 г карбоната калия (18,1 ммоль), альфа-хлорэти ловый эфир октановой кислоты (5,6 г; 27,0 ммоль) и 45 мл ацетона. Гетерогенную реакционную смесь нагревают до температуры кипения в атмосфере азота. Через 1 ч добавляют 4,52 г (30,2 ммоль) йодистого натрия и про- должают кипячение еще в течение 72 ч Очищенный хроматографический продукт указанный в заголовке, выделяют в соответствии с методикой примера 5 в виде белой пены, которая превраща- ется в масло из смеси толуола и гек- сана, но кристаллизуется из масла при его охлаждении. Из двух перекристаллизации собирают 2,19 г белых кристаллов (4,4 ммоль; 48,2%); т.пл. 90-91 С.

НК-спектр (КВг) 1766, 1675 см , Н ЯМР (СДСЦ),(5 : 0,85 (триплет, Гц, 8Н); 1,02-1,34 (мультиплет, 8Н); 1,45 (дублет, широкий квинтет, 2Н); 1,73 (дублет, Гц, ЗН); 2,08-2,,33 (м, 2Н); 3,12 (синглет, ЗН); 6,40 (кпартет, Гц, IH); 7,06-7,17 (м, Ш); 7,63-7,95 (м, 5Н) 8,30-8,42 (м, 2Н); 9,56 (широкий синглет, 1Н). Точное значение массы, вычислено для C(2 H/27N505S, m/e (Р - ) 457,1429; найдено 457,1700.

Вычислено, %: С 59,86; Н 6,23; N 8,38

CesH-jiNjObS

Найдено, %: С 59,99; Н 6, П; N 8,35

, ,о

)5

2С 25 ЗС1. , . Q

зо

55

0368220

Пример 26. 1,1-Диоксид 4- Г(2-метоксикарбонил-2-метилпропио- нилокси)метокси -2-метил-Ы-(2-пири- дил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбокс- амида.

В сухую круглодонную колбу, оборудованную обратным холодильником и магнитной мешалкой, добавляют пироксикам (1,50, г; 4,53 ммоль), карбонат калия (1,24 г, 8,98 ммоль), иод- метиловый метиловый эфир 2,2-диме- тилмалоновой кислоты (1,48 г; 5,17 ммоль) и 15 мл осушенного ацетона. Гетерогенную реакционную смесь нагревают до температуры кипения в атмосфере азота в течение 3 ч. Хро- матографически очищенный продукт, указанный в заголовке, выделяют по методике примера 5 и получают 0,95 г (43,2%) светло-желтого твердого вещества, которое после перекристаллизации из смеси толуола и гексана дает светло-желтые кристаллы; т.пл. 112- 114°С,

ИК-спектр (КВг) 1690, 1680 см ; Н ЯМР (СДС1з), 1,28 (с, 6Н); 3,11 (с, ЗН); 3,62 (с, ЗН); 5,76 (с, 2Н); 7,08-7,18 (м, 1Н); 7,70- 7,88 (м, 4Н); 7,89-7,99 (дублеты, Гц, 4 Гц, 1Н); 7,30-7,44 (м, 2Н); 9,42 (с, Ш) .

Точное значение массы, вычисленное для , m/e 489,1205; найдено 489,1230.

Вычислено, %: С 53,99; Н 4,74; N 8,58

C2,2HQ3Nj06S

Найдено, %: С 54,30; Н 4,86; N 8,57

Пример 27, 1,1-Диоксид 4- (oктaнo лoкcи) мeтoкcи-2-мeтил-N- (2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-З- карбоксамида.

В круглодонную колбу, оборудованную обратным холодильником и магнитной мешалкой, добавляют пироксикам (1,00 г; 3,0 ммоль), карбонат калия (840 мг; 6,0 ммоль), хлорме- тиловьш эфир октановой кислоты (870 мг; 4,5 ммоль) и 15 мл ацетона. Гетерогенную реакцио1П1ую смесь нагревают до температуры кипения в атмосфере азота. Через 6 ч вводят дополнительные количества: 250 мг; О,75 ммоль хлорметилового эфира октановой кислоты и 210 мг, 1,5 ммоль карбоната калия и кипячение продолжают еще I ч. Хроматографнчески

10

15

20

1503682

очищенный указанный продукт выделяют по методике примера 5 в виде желтой пены, которая превращается в масло из смеси толуола и гексана, но кристаллизуется из масла при его охлаждении. Получают 690 мг белых кристаллов (1,4 ммоль; 47%); т.пл, 98- ,

ИК-спектр (КВг) 1766; 1683 Н-ЯМР (в СДОэ),: 0,87 (т, J 8 Гц, ЗН); 1,02-1,48 (м, ЮН); 2,19 (т, Гц, 2Н); 3,12 (с, ЗН); 5,70 (с, 2Н); 7,08-7,17 (м, Ш); 7,67- 7,98 (м, 5Н); 8,30-8,45 (м, 2Н); 9,32 (широкий с, 1Н).

Точное значение массы, вычисленной для C54H3pN 06S, m/e () 488,1859; найдено 488,1794.

Вычислено, %: С 59,12; Н 6,00; N 8,26

Се4Н,2дМзОбЗ

Найдено, %: С 59,51; Н 6,01; N 8,72

При мер 28. 1,1-Диоксид 4- (гептаноилокси)-метокси-2-метил-Ы- (2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-З- карбоксамида.

По методике примера 2 пироксикам (2,00 г; 6,0 ммоль) и хлорметиловый эфир гептановой кислоты (1,20 г; 66,4 ммоль) превращают в хроматогра- фйчески чистый продукт, указанный в заголовке и имеющий вид желтого масла. При попытке перекристаллизации продукта из смеси толуола и гексана получают масло, однако при охлаждении масла из него получают 1,01 г чистых белых кристаллов (2,13 ммоль, 35,3%); т.пл. 98-99 С. ИК-спектр (КВг) 1778, 1688 см ; Н-ЯМР (в СДС1з),(5 : 0,85 (т, Гц, ЗН); 1,05-1,47 (м, 8Н); 2,20 (т, Гц, 2Н); 3,13 (с, ЗН); 5,69

22

По методике примера 5 пирокси (2,00 г; 6,0 ммоль) и -хлорметило эфир пивалоиловой кислоты (2,61 2,73 г; 18,1 ммоль) превращают в хроматографически чистый продукт указанный в заголовке, в виде бел пены (1,78 г; 66,2%), После пере кристаллизации из смеси толуол/г сан получают 1,5 г чистых белых кристаллов с т.пл. 132-133 С.

ИК-спектр (КВг) 1757, 1672 см Sl-ЯМР (в СДС1з), хим. сдвиг: 1, (с, 9Н); 3,12 (с, ЗН); 5,74 (с, 7,08-7,17 (м, Ш); 7,68-7,87 (м, 4Н); 7,92-7,99 (м, 1Н), 8,30-8,4 (м, 2Н); 9,48 (широкий с, 1Н).

Точное значение массы для CQxH jNjObS, m/e 445,1313; найде 445, 1352.

Вычислено, %: С 56,62; Н 5,20 N 9,43

С

Найдено, %: С 56,63; Н 5,18; 25 N 9,47

Пример 30. 1,1-Диоксид 4 (бензоилокси)метокси-2-метил-Ы-( пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-ка оксамида.

По методике примера 6 пирокси (3,33 г; 10,1 ммоль) и хлорметил эфир бензойной кислоты (4,29 г; 25,0 ммоль) превращают в хромато фически чистый указанный продукт лучая 2,3 г (4,9 ммоль, 48,9% ) бе лой пены, которая при перекристал лизации из изопропилового спирта дает белые кристаллы с т.пл. 149- 150. с.

НК-спектр (КВг) 1745, 1687 см Н-ЯМР (СДС1о,),(5: 3,07 (с, ЗН); 5,89 (с, 2Н); 6,97-7,08 (м, Ш); 7,19-7,35 (м, 2Н); 7,35-7,63 (м.

30

35

40 ,

7,63-7,99 (м, 6Н); 8,22-8,35 (м, (с, 2Н); 7,06-7,17 (м, 1Н); 7,68-8,00 д 2Н); 9,22 (широкий с, 1Н).

(м, 5Н); 8,30-8,42 (м, 2Н); 9,33 (широкий с, Ш).

Точное значение массы, вычисленное для C jHcrH ObS, m/e 473,1620; найдено 473,1644.

Вычислено, %: С 58,34; Н 5,75; N 8,87

CjjH yNjOeS

Найдено, %: С 58,39; Н 5,74; N 8,99

Пример 29. 1,1-Диоксид 4- (пивалоилокси)метокси-2-метил-Ы-(2- пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карб- оксамида.

Точное значение массы вычислен ное для , ш/е 465,100 найдено 465,1051.

Вычислено, %: С 59,35; Н 4,11 50 N 9,03

C jHigNjOuS

Найдено, %: С 59,46; Н 4,10; N 9,01

П р и м е р 31. 1,1-Диоксид 4- Г1-(изобутирилокси)этокси7-2-мети Н-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазинкарбоксамида,

По методике примера 6 пироксик 3,00 г; 9,1 ммоль и альфа-хлор55

0

0

82

22

По методике примера 5 пироксикам (2,00 г; 6,0 ммоль) и -хлорметиловый эфир пивалоиловой кислоты (2,61 мл; 2,73 г; 18,1 ммоль) превращают в хроматографически чистый продукт, указанный в заголовке, в виде белой пены (1,78 г; 66,2%), После перекристаллизации из смеси толуол/гек- сан получают 1,5 г чистых белых кристаллов с т.пл. 132-133 С.

ИК-спектр (КВг) 1757, 1672 см Sl-ЯМР (в СДС1з), хим. сдвиг: 1,03 (с, 9Н); 3,12 (с, ЗН); 5,74 (с, 2Н); 7,08-7,17 (м, Ш); 7,68-7,87 (м, 4Н); 7,92-7,99 (м, 1Н), 8,30-8,43 (м, 2Н); 9,48 (широкий с, 1Н).

Точное значение массы для CQxH jNjObS, m/e 445,1313; найдено 445, 1352.

Вычислено, %: С 56,62; Н 5,20; N 9,43

С

Найдено, %: С 56,63; Н 5,18; 5 N 9,47

Пример 30. 1,1-Диоксид 4- (бензоилокси)метокси-2-метил-Ы-(2- пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карб- оксамида.

По методике примера 6 пироксикам (3,33 г; 10,1 ммоль) и хлорметиловый эфир бензойной кислоты (4,29 г; 25,0 ммоль) превращают в хроматографически чистый указанный продукт получая 2,3 г (4,9 ммоль, 48,9% ) белой пены, которая при перекристаллизации из изопропилового спирта дает белые кристаллы с т.пл. 149- 150. с.

НК-спектр (КВг) 1745, 1687 см . Н-ЯМР (СДС1о,),(5: 3,07 (с, ЗН); 5,89 (с, 2Н); 6,97-7,08 (м, Ш); 7,19-7,35 (м, 2Н); 7,35-7,63 (м.

0

5

0 ,

2Н);

7,63-7,99 (м, 6Н); 8,22-8,35 (м, 2Н); 9,22 (широкий с, 1Н).

Точное значение массы вычисленное для , ш/е 465,1001; найдено 465,1051.

Вычислено, %: С 59,35; Н 4,11; N 9,03

C jHigNjOuS

Найдено, %: С 59,46; Н 4,10; N 9,01

П р и м е р 31. 1,1-Диоксид 4- Г1-(изобутирилокси)этокси7-2-метил- Н-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазинЗ- карбоксамида,

По методике примера 6 пироксикам 3,00 г; 9,1 ммоль и альфа-хлор

этиловый эфир изомасляной кислоты (А,10 г; 27,2 ммоль) превращают в хроматографически чистый указанный продукт в количестве 3,50 г (7,9 ммоль; 86,7%) в виде белой пены, которая кристаллизуется из смеси изопропилового спирта и гексана; т.пл. 15 -153 С.

ИК-Спектр (КВг) 1751, 1680 см ; H-HMP (СДС1,,), 0,98 (д, J 1 Гц, ЗН), 1,03 (д, Гц, ЗН); 1,73 (д, Гц, ЗН); 3,11 (с, ЗН); 6,36 (квартет, Гц, 1Н); 7,07-7,17 (м, 1Н); 7,63-7,95 (м, 5Н); 8,32- 8,42 (м, 2Н), 9,65 (широкий с, 1Н).

Точное значение массы, вычисленное для C,ixHi3Na,Oe,S, га/е 445,1313; найдено 445,1240.

Вычислено, %: С 56,62; И 5,20; N 9,43

С,2зН дНзОб5

Найдено, %: С 56,19; Н 5,06; N 9,37

Пример 32. 1,1-Диоксид 4- Сбутирнлокси)метокси-2-метил-Г1- (2- пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карб- оксамида.

В круглодонную колбу, оборудованную обратным холодильником и магнитной мешалкой, добавляют пироксикам (1,00 г; 3,0 ммоль), карбонат калия (0,84 г; 6,1 ммоль), хлорметиловый эфир масляной кислоты (0,45 г; 3,3 ммоль) и 15 МП ацетона. Гетерогенную реакционную смесь нагревают до кипения в атмосфере азота. Через 24 ч ацетон удаляют в вакууме и в остатке получают твердое желтое вещество, которое обрабатывают 100 мл воды и 100 МП хлористого метилена. Отделшот органический слой, а водный слой экстрагируют дополнительным количеством хлористого метилена (100 мп). Объединенные органические экстракты промьшают водой (100 мл, соленой водой (100 мп), сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая желтое масло. После

10

15

20

кристаллизации получают 86 мг белых кристаллов с т.пл. 202-204°С.

ИК-спектр (КВг) 1770, 1688 см , н-ЯМР (СДС1з), 0,79 (т, Гц, ЗН); 1,35-1,53 (м, 2Н); 2,18 (т, 7 Гц, 2Н); 3,12 (с, ЗН); 5,70 (с, 2Н); 7,05-7,18 (м, Ш); 7,65-7,88 (м 4Н); 7,88-7,99 (м, Ш); 8,28-8,42 (м, 2Н); 9,32 (широкий с, Ш).

Точное значение массы, вычисленное для (2 Nt06S, га/е 431,1151; найдено 431,1106,

Вычислено, %: С 55,68; Н 4,91; N 9,74

C oH NjOfiS

Найдено, %: С 55,28; Н 4,93; N 9,75

Пример 33, 1,1-Диоксид 4 l- (ацетокси)этоксн -2-метил-Н-(6-ме- тил-2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-З- карбоксамида.

В круглодонную колбу, оборудованную обратным холодильником и магнит- 25 ной мешалкой, добавляют 1,1-диоксид N-(6-метил-2-пиридил)-4-окси-2-ме- ТИЛ-2Н- 1,2-бензотиазин-З-карбоксами- да (1,50 г; 4,34 ммоль), карбонат калия (1,20 г; 8,69 ммоль), альфа- 30 хлорзтиловый эфир уксусной кислоты (1,60 г; 13,03 ммоль) и 150 мп ацетона. Гетерогенную реакционную смесь нагревают до температуры кипения в атмосфере азота. Через 24 ч добавляют ОС йодистый натрий (2,60 г; 17,37 ммоль) и кипячение продолжают еще в течение 6 ч. Ацетон удаляют в вакууме, получая желтый осадок, который обрабатывают водой (300 мл) и хлористым мети- 40 леном (300 мл). Отделяют органический слой, и водный слой экстрагируют дополнительным количеством хлористого метилена (100 мл). Объединенные органические экстракты промывают во- д5 Дой (300 мл), соленой водой (200 мл) сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая желтое

твердое вещество. При хроматографи- ровании на колонке с силикйГелем хроматографирования в колонке с сили- о (смесью 1:9 этилацетата и хлористого кагелем (смесью 1:9 этилацетат-хло-метилена) получают 1,64 г белого

ристый метипен) получают 260 мг желтого масла, которое в вакууме превращается в белую пену (0,60 ммоль; 20,2%). При попытке кристаллизации из смеси толуола и гексана получают масло, однако при охлаждении этого масла получают чистые белые кристаллы. Суммарно после первой и второй

5

0

кристаллизации получают 86 мг белых кристаллов с т.пл. 202-204°С.

ИК-спектр (КВг) 1770, 1688 см , н-ЯМР (СДС1з), 0,79 (т, Гц, ЗН); 1,35-1,53 (м, 2Н); 2,18 (т, 7 Гц, 2Н); 3,12 (с, ЗН); 5,70 (с, 2Н); 7,05-7,18 (м, Ш); 7,65-7,88 (м, 4Н); 7,88-7,99 (м, Ш); 8,28-8,42 (м, 2Н); 9,32 (широкий с, Ш).

Точное значение массы, вычисленное для (2 Nt06S, га/е 431,1151; найдено 431,1106,

Вычислено, %: С 55,68; Н 4,91; N 9,74

C oH NjOfiS

Найдено, %: С 55,28; Н 4,93; N 9,75

Пример 33, 1,1-Диоксид 4 l- (ацетокси)этоксн -2-метил-Н-(6-ме- тил-2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-З- карбоксамида.

В круглодонную колбу, оборудованную обратным холодильником и магнит- 5 ной мешалкой, добавляют 1,1-диоксид N-(6-метил-2-пиридил)-4-окси-2-ме- ТИЛ-2Н- 1,2-бензотиазин-З-карбоксами- да (1,50 г; 4,34 ммоль), карбонат калия (1,20 г; 8,69 ммоль), альфа- 0 хлорзтиловый эфир уксусной кислоты (1,60 г; 13,03 ммоль) и 150 мп ацетона. Гетерогенную реакционную смесь нагревают до температуры кипения в атмосфере азота. Через 24 ч добавляют С йодистый натрий (2,60 г; 17,37 ммоль) и кипячение продолжают еще в течение 6 ч. Ацетон удаляют в вакууме, получая желтый осадок, который обрабатывают водой (300 мл) и хлористым мети- 0 леном (300 мл). Отделяют органический слой, и водный слой экстрагируют дополнительным количеством хлористого метилена (100 мл). Объединенные органические экстракты промывают во- 5 Дой (300 мл), соленой водой (200 мл) сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая желтое

твердого вещества (3,80 ммоль; 87,3%), которое кристаллизуется из изопропилового спирта, давая 1,50 г указанного продукта в виде белых кристаллов с т.пл, 190-191°С.

ИК-спектр (КВг) 1770, 1682 см ; Н-ЯМР (СДС1з), 1,72 (д, Гц, ЗН); 1,94 (с, ЗН); 2,50 (с, ЗН);

25

3,12 (с, ЗН); 6,39 (квартет, Гц, 1Н); 6,96 (д, Гц, 111); 7,59- 7,95 (м, 5Н); 8,15 (д, Гц, 1Н); 9,39 (широки с, II).

Точное значение массы, вычисленное для (7N,, m/e () 387,0894; нш-дено 387,0900.

Вычислено, %: С 55,68; Н 4,91; N 9.74

С оН 21МзОбЗ

Найдено, %: С 55, ; I 4,91; N 9,70

П р и м е р 34. 1,1-Диоксид (пропионилокси)этокси -2-метил-Ы- (6-метил-2-пиридил)-2И-1,2-бензотиа- зол-3-карбоксамида.

В круглодоннуга-колбу, оборудованную обратным холодильником и магнитной мешалкой, добавляют 1,1-диоксид- 2-мeтил-N-(6-мeтил-2-пиpиднл)-4-oк- СИ-2Н-I,2-бензотиазин-З-карбоксамида ,(1,50 г; 4,34 ммоль), карбонат калия (1,20 г; 8,69 ммоль); альфа-хлорэти- ловый эфир нропионовой кислоты (1,78 г; 13,03 ммоль) и 150 мл ацетона, Гетерогенную реакционную смесь нагревают до температуры кипения в атмосфере азота. Через 24 ч добав- пяют йодистый натрий (2,60 г; 17,4 ммоль) и кипячение продолжают еще в течение 6 часоп. Ацетон удаляют в вакууме, получая желтый осадок, который обрабатывают 300 мл воды и 300 мл хлористого метилена. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют дополнительным количеством хлористого метилена. Объединенные органические экстракты промывают водой (300 кл), соленой водой (200 мл), сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая желтое твердое вещество. При хроматографировании на колонке с си- ликагелем (смесью 1:9 этилацетата и хлористого метилена) нолучают 1,65 г белого твердого вещества (3,70 ммоль 85,3%), которое кристаллизуется из изопропилового спирта, образуя 1,55 указанного продукта в виде белых кристаллов с т.пл. 174-175 - С,

1

-

ИК-спектр (КВг) 1770, 1683 см

-

Н-ЯМР (СДСЦ),сУ : 0,97 (т, Гц, ЗН); 1,71 (д, Гц, ЗН); 2,10- 2,38 (м, 2Н); 2,49 (с, ЗН); 3,11 (с, ЗН); 6,39 (квартет, Гц, 1Н); 9,45 (широкий с, 1Н).

1503682

2Ь

);

1- а-

анитид-к- ида ия ти- еесьв - т аа. ый коеоуи-и 5 г ль з 55 г

ц, Н);

Точное яи; че11ие массы, рассчитанное для С,а11 , m/e (P-C,jHaO) 401,1050; найдено 401,1025.

Вычислено, %: С 56,62; Н 5,20; N 4,93

С,2(Н55МзОб8

Найдено, %: С 56,61; Н 5,17; N 9,31

QП Р И М е Р 35. Лльфа-хлорэтилоктилкарбонат.

В перемешиваемый раствор сухого н-октанола (6,42 г; 49,3 ммоль) и пиридина (3,90 г; 49,3 ммоль) в без- )5 водном эфире (75 мл) добавляют при альфа-хлорэтиловый эфир хлор- муравьиной кислоты в количеств 7,00 г (49,3 ммоль). Смесь тщательно перемешивают в течение 3 ч при 20 25°С, затем фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и перегоняют при 02-107 С и давлении 2 мл рт . ст ., получая 8,1 г указанного в заголовке продукта в виде прозрачного масла 25 (34,2 ммоль; 69,4%),

Н-ЯМР (СДС1з), S: 0,44-2,03 (м, 15Н); 1,60 (д, Гц, ЗН); 3,94 (т, Гц, 2Н); 6,18 (квартет, Гц, 1Н).

30П р и м е р 36, Альфа-хлорэтилгексилкарбонат.

По методике примера 35 н-гексанол (5,04 г; 49,3 ммоль) превращают в указанный продукт. Перегоняют его при 78-81°С и давлении 3 мм рт.ст., получая 8,82 г бесцветного прозрачного масла (38,9 ммоль; 79,0%).

Н-ЯМР (СДСЦ),: 0,50-2,18 (м, 11Н); 1,81 (д, Гц, ЗН); 4,15 (т, 40 Гц, 2Н); 6,36 (квартет, Гц, 1Н),

Пример 37. Альфа-хлорэтилпро- пилкарбонат.

По методике примера 35 сухой I- дг пропанол (2,95 г; 49,0 ммоль) превращают в указанный продукт, перегоняют при 43-45 с, 5 мм рт.ст., получая 6,75 г (40,5 ммоль, 82,6%) прозрачного масла.

50 (СДС1з), о: 0,95 (т, J 7 Гц, ЗН); 1,33-1,95 (м, 2Н); 1,80 (д, Гц, ЗН); 4,10 (т, Гц, 2Н); 6,41 (квартет, Гц, 1Н),

Пример 38. Альфа-хлорэтилде- цилкарбонат.

По методике примера 35 н-децило- вый спирт (7,75 г; 49,0 ммоль) превращают в указанный продукт, перегоняют при 110-117 С, 1,5 мм

35

55

27

рт.ст., получая 10,5 г прозрачного масла (39,7 ммоль; 81,0%).

Н-ЯМР (СДС1з),( : 0,46-2,17 (широким мультиплет, I9H); 1,85 (д, Гц, ЗН); А,20 (т, Гц, 2Н); 6,42 (квартет, Гц, 1Н).

Пример 39, Альфа-хлорэтил- бензилкарбонат.

По методике примера 35 бензиловый спирт (5,30 г; 49,0 ммоль) превращают в указанный продукт, перегоняют при 111-113 с, 3 мм рт.ст., получая 8,3 г (38,7 ммоль; 79%) прозрачного масла.

Н-ЯМР (СДС1з), S: 1,75 (д, J- 6 Гц, ЗН); 5,17 (с, 2П); 6,41 (квартет, Гц, 1Н); 6,80-7,28 (м, 5Н).

Пример 40. Альфа-хлорэтилизо- 2С шивают в течение 15 мин, отделяют

процилкарбонат.

По методике примера 35 изопропи- ловый спирт (2,95 г; 49,0 ммоль пре вращают в указанный .продукт, перегоняют при 57-59°С, 10 мм рт.ст., получая 5,04 г прозрачного масла ( 30,3 ммоль; 61,8%).

Н-ЯМР (СДС,,), 1,35 (дублет, Гц, 6Н); 1,82 (дублет, Гц, ЗН); 4,52-5,17 (м, 1Н); 6,40 (квартет, Гц, Ш).

П р и м е р 41, Альфа-хлорэтил- циклогексилкарбонат,

По методике примера 1 циклогек- силовый спирт (4,90 г; 49,0 ммоль) превращают в указанный продукт, перегоняют при 73-77 0, 1 мм рт.ст,, получая 8,3 г прозрачного масла (40,4 ммоль; 82,4%).

Н-ЯМР (в СДС1з),с5 : 0,80-2,30 (широкий мультиплет, ЮН), 1,83 (д, Гц, ЗН); 4,40-5,00 (широкий м, 1Н); 6,42 (квартет, Гц, 1Н),

Пример 42, Альфа-хлорэтил- метилкарбонат.

По методике примера 35 метиловый спирт (1,6 г, 50,0 ммоль) превращаю в указанный продукт, перегоняют при 34-35 С, 11 мм рт.ст., получая 3,5 прозрачного масла (25,3 ммоль; 50,6%),

Н-ЯМР, (СДСЦ),: 1,90 (д, J 6 Гц, ЗН); 3,95 (с, ЗН); 6,48 (кватет, Гц, 1Н),

Пример 43, Альфа-хлорэтилбу тилкарбонат.

По методике примера 35 н-бутанол (3,65 г; 49,3 ммоль) превращают в указанный продукт, перегоняют при

0368

28

60-62 С, 5 мм рт.ст., получая 5,2 г прозрачного масла (28,8 ммоль; 58,4%).

Н-ЯМР (СДС1,з),сГ: 0,5-1,90 (м, 1Н); 1,80 (д, Гц, ЗН); 4,20 (т, 5 Гц, 2Н); 6,40 (квартет, Гц, 1Н).

П р и м е р 44. Хлорметиловый эфир масляной кислоты.

В стакане емкостью 1 л объединяют с 225 мл воды 38,54 г гидросульфата тетрабутиламмония (113,5 ммоль) и бикарбонат натрия (9,53 г; 113,5 ммоль), Когда прекращается всякое вспенива- J5 ние, раствор перемешивают и добавляют 675 мл хлороформа, после чего добавляют натриевую соль масляной кислоты (12,50 г; 113,5 ммоль). Эту двухфазную систему тщательно переме1С

органический слой, водный слой экстрагируют 325 мл хлороформа и объединенные органические экстракты высущи- вают сульфатом натрия и выпарива)от

5 в вакууме до густого масла. В перемешиваемый раствор этого масла в ацетоне (650 мл) быстро добавляют при комнатной температуре раствор иодхлорметана (20,0 г; 113,5 ммоль)

Q в 25 мл ацетона. Перемешивание продолжают 0,5 ч. Ацетон удаляют в вакууме, получая белое твердое вещество. При хроматографировании на колонке с силикагелем с элюентом смесью 9:1 хлористого метилена и гексана и отбором фракций, содержащих наименее полярное пятно на тонкослойной хроматограмме (тот же элюент, ,60, проявление путем обрызгивания бромкрезоловым зеленым с нагревом), получают в виде светло-желтого масла Хлорметиловый эфир масляной кислоты (3,00 г; 22,0 ммоль; 19,4%).

Н-ЯМР (СДС1), 0,80 (т, J , 7 Гц, 23Н); 1,45 (секстет, Гц, 2Н); 2,16 (т, Гц, 2Н); 5,77 (с, 2Н).

П р и м е р 45. Хлорметиловый эфир гептановой кислоты.

По методике предшествующего примера превращают натриевую соль гептановой кислоты (8,19 г; 53,8 ммоль) в неочищенный продукт. При хроматографировании на колонке с силикагелем с элюентом смесью 1:1 хлористого метилена и гексана и отбором наименее полярного пятна на тонкослойной хроматограмме (элюент смесь 1:1 хлористого метилена и гексана, ,63,

5

0

0

5

проявление посредством обрызгивания бромкреэоловым зеленым с нагревом), получают хлорметиловы эфир гептано- вон кислоты в виде мясла с желтоватым оттенком (1,20 г; 6,7 ммоль; 12,5%).

Н-ЯМР (СДС 1 .,), с : 0,65-2,00 (м, ПН); 2,40 (т, 2Н); 5,78 (с, 2Н).

П р и м е р 46. Хлорметиловый эфир бензойной кислоты.

По методике примера 44 бензоат натрия (29,7 г, 208 ммоль) превращают в неочищенный продукт, указанный в заголовке, густое масло, которое затвердевает при вьщерживании при комнатной температуре. При тонкослойной хроматографии этого твердого вещества (элюент-смесь 3:2 гек- сангхлористый метилен, проявление путем ультрафиолетового облучения) обнаружены два соприкасающихся пятна (,65 и 0,75) и большое пятно на базовой линии. Это твердое вещество обрабатывают большим количеством гексана и фильтруют. В тонкослойной хроматограмме фильтрата обнаружены только мапополярные продукты, в тех твердого вещества только соли базовой линии. Фильтрат концентрируют в вакууме до образования желтого масла, которое хроматогра- фируют на снликагеле (смесью 3:2 гексан:хлористый метилен). Фракции, содержащие наиболее полярное пятно (,75), объединяют и концентрируют, получая 4,29 г (25,2 ммоль; 12,0%) хлорметилового эфира бензойной кислоты в виде светло-желтого масла.

н-ЯМР (СДСЦ), (: 5,95 (с, 2Н); 7,15-7,61 (м, ЗН); 7,85-8,18 (м, 2Н)

Пример47. Хлорметиловый эфи октановой кислоты.

По методике примера 44 натриевую соль октановой кислоты (11,52 г; 69,5 ммоль) превращают в неочищенный продукт, имеющий вид желтого твердого вещества. При хроматографи- ровании на колонке с силикагелем, элюировании смесью 1:1 хлористого метилена и гексана с отбором фракций, содержащих наименее полярное пятно на ТОНКОСЛОЙНО хроматограмме (тот же элюент, ,61, проявление обрызгиванием бромкрезоловым зеленым с нагреванием), получают хлор- метиловый эфир октановой кислоты в

виде светло-желтого масла (2,25 г; 11,7 ммол ь; 17,0%),

н-ЯМР (СДС), 0,65-1,96 (м, I3H); 2,35 (т, Гц, 211), 5,76 Сс, 2Н).

Пример 48. Альфа-хлорэтило- вый эфир уксусной кислоты.

В трехгорлую круглодонную колбу,

содержащую 1 г безводного хлористого цинка, добавляют свежеперегнанный хлористый ацетил (21,33 мл; 23,55 г; 300 ммоль). Мутную гетерогенную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 15 мин, затем охлаждают до -15°С. Добавляют ацетальдег,1Д (16,18 мл, 12,73 г; 289 ммоль) с такой скоростью, чтобы температура

реакционной смеси не превышала О С, Оранжевому раствору дают нагреться до комнатной температуры, затем его перегоняют при 27-32°С, 17 мм рт.ст., чтобы получить указанный продукт в

виде бесцветного масла (27,1 г; 221 ммоль; 76,5%).

н-ЯМР (СДС1э),с5 : 1,79 (д, J 7 Гц, ЗН); 2,10 (с, ЗН); 6,49 (квартет, Гц, Ш).

П р и м е р 49. Альфа-хлорэтиловый

эфир бензойной кислоты.

По методике примера 48 свежеперегнанный хлористый бензоил (58,0 ил; 70,3 г; 500 ммоль) взаимодействует с ацетальдегидом (27,9 мл; 22,0 г; 500 ммоль), добавляемым с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала в процессе добавления. Когда добавление завершено, оранжевому раствору дают нагреться до комнатной температуры, затем обрабатывают его 100 мл воды и 100 мл хлористого метилена. Значе

ние рН раствора доводят до 7,0 и выделяют органический слои, промьшают его водой (100 мл), соленой водой СШО мл) , сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до образования темно-коричневого масла

(83,0 г). Методом н-ЯМР-спектро- скопии в образовавшейся смеси обнаружено менее чем 0,5% хлористого гексаноила, В тонкослойной хроматограмме (хлористый метилен) обнаружены два активных в ультрафиолете пятна (,60 и 0,65). Аликвоту 10,0 г масла хроматеграфируют на силикаге- ле (хлористый метилен), получая 7,3 г

31

продукта в виде менее полярного (,65) компонента,

Н-ЯМР (СДС ,,),: 1,88 (д, J 6 Гц, ЗН); 6,78 (квартет, Гц, 1Н); 7,15-7,70 (м, ЗН); 7,70-8,20 (м, 2Н).

Пример 50, Альфа-хлорэтило- вый эфир пропионовой кислоты,

По методике примера 48 свежепе- регнаннын хлористый пропионил (21,72 мл; 23,13 г; 250 ммоль) превращают в указанный продукт. При перегонке при АО-АЗ С 17 мм рт,ст, получают 9,0 г бесцветного масла (65,9 ммоль; 26,А%).

Н-ЯМР (СДО), хим, сдвиг: 1,15 (т, Гц, ЗН), 1,76 (д, Гц, ЗН); 2,24 (квартет, Гц, 2Н); 6,5 (квартет, J 6 Гц, Ш),

П р и м е р 51, Альфа-хлорэтило- вый эфир циклопропанкарбоновой кислоты.

15

По методике примера 49 свежепе- регнанньш хлорангидрид циклопропанкарбоновой кислоты (20,70 г; 198 ммоль) превращают без хромато- графической очистки в продукт, имеющий вид светло-зеленого масла (20,38 г; 137 ммоль; 69,3%),

Н-ЯМР (СДС1з),( : 0,64-1,16 (м 4Н); 1,32-1,86 (м, 1Н), 1,82 (д, 6 Гц, ЗН); 6,55 (квартет, Гц, 1Н),

Пример 52, Апьфа-хлорэтило- вый эфир изомасляной кислоты.

По методике примера 51 свежеперегнанный хлорангидрид изомасляной кислоты (30,08 г; 289 ммоль) превращают в продукт, имеющий вид свет ло-зелеиого масла (33,7 г; 224 ммол 77,5%),

Н-ЯМР (СДС12,), д: 1,20 (д, J 7 Гц, 6Н); 1,80 (д, Гц, ЗН); 2,53 (квинтет, Гц, 1Н); 6,50 (квартет, Гц, Ш),

Пример 53, Альфа-зслор: тило- вый эфир гексановой кислоты.

По методике примера 51 перегнанный хлорангидрид гексановой кислоты (35,1 мл; 24,9 г; 185 ммоль) превращают в продукт, имеющий вид светло- зеленого масла (19,3 г; 126 ммоль; 68,1%).

Н-ЯМР (СДС1з),(: 0,80-2,20 (м, ПН); 1,76 (д, Гц, ЗН); 2,36 (т, Гц, 2Н); 6,58 (квартет, J 6 Гц, 1Н),

0

,

;

50368232

П р и м е р 54, Альфа-хлорэтило- вый эфир масляной кислоты.

По методике примера 48 свежепере гнанный хлорангидрид масляной кислоты (25,96 мл; 26,64 г; 250 ммоль) превращают в указанный продукт. Перегонкой при 35-45 0 и давлении 13 мм рт,ст, получают 15,0 г бес10 цветного масла (99,6 ммоль; 39,8%),

Н-ЯМР (СДС1а,), 0,93 (т, J 7 Гц, ЗН); 1,16-2,00 (м, 2Н); 1,75 (д, Гц, ЗН); 2,30 (т, Гц, ЗН); 6,50 (квартет, Гц, 1Н),

15Пример 55, Альфа-хлорэтиловый эфир октановой кислоты.

По методике примера 51 свежепёре- гнанный хлорангидрид октановой кислоты (43,6 мл; 41,48 г; 255 ммоль)

2С превращают в продукт, имеющий вид светло-зеленого масла (44,2 г, 212 ммоль; 83,94%).

Н-ЯМР (СДС1э),сГ: 0,50-1,99 (м, 13Н); 1,76 (д, Гц, ЗН); 2,30

2f (т, Гц, 2Н); 6,49 (квартет, J 6 Гц, 1Н),

П р и м е р 56, Испытания полученных соединений на противовоспалительную активность,

3CI . Эта активность определяется согласно стандартному тесту на наведенный карагенииом эдем на лапке крысы, В этом испытании точное локальное воспаление наводится на лап,. ку крысы путец инъекции карагенина, которую проводят перед введением испытуемого лекарства при определенном маршруте введения и уровне дозы, В качестве определения тяжести воспа40 ления (эдемы) измеряют диаметр лапки крысы. Эффект ингибирования эдемы (противовоспалительное действие) представляется как процент в расчете на различие интенсивности эдемы меж/jij ду необработанными животными и животными, обработанными испытуемым лекарственным препаратом. Полученные соединения в испытанных дозах не оказывают токсического воздействия,

50 Противовоспалительная активность полученных соединений представлена в табл, 1,

В табл, 2 представлены данные по стабильности в твердом состоянии

i; некоторых пироксикамовых производ- . .ных.

Как видно из табл, 2, только простой эфир 1, полученный предлагаемым

cnoco6 jM, имеет стабильность в твердой форме при выдерживании при ЗО С в течение 12 недель. Подобная стабильность является необходимой при получении требуемого медикаментозного агента, а увеличение стабильности полученных простых эфиров является преимуществом по сравнению с известными сложными эфирами.

Формула изобретения

Способ получения енольных производных оксикамов обшей формулы (I)

OR - y-CONHR

JlgxN-CHs 02

в которой, когда А вместе с двумя атомами углерода образует бензольно кольцо, то при R равном 2-пиридил, R - группа

-gH-o-c-R3,

Т

К(

5 О где R(2 - водород или метил;

RO, - С (-С (о-алкил, циклопропил, фенил, или низший алкил, замещенный на метоксикарбонильную группу, или группа

-CH-0-C-OR5

t.

.4 о где R 4 метил;

Rg- С -С о-апкнл, бензил, дик- логексил или группа формул

-9

о

- Cif2Cll7,

0x.0

Т О

или при R, равном 6-хлор-2-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 5-метил-З-изоокса- золил, R( - группа

-CH-O-C-ORj

R4 О где R t - метил;

R - низший алкил, или когда А вместе с двумя атомами углерода образует тиофеновое кольцо, то К - 2- пиридил, Rt Г

RA О

где R4 и R, имеют указанные значений, отличающийся тем, что анионную соль соответствующего соединения общей формулы (II)

0

группа -CH-0-C-ORg

О

-у Ч|-CO IHR -Ag N-CHj

в которой, когда А вместе с двумя атомами углерода образует бензольное кольцо, то R - 2-пиридил, 6-хлор- 2-пиридил, 6-метш1-2-пиридил, 5-ме- тил-3-изооксазолил, или когда А

вместе с двумя атомами углерода образует тиофеновое кольцо, то R - 2-пиридил, подвергают взаимодействию с соединением об1цей формулы (III) R(X

где R имеет указанные значения;

X - галоген,

при нагревании в среде инертного органического растворителя.

Продолжение табл, I

Таблица 2

ОБ

-CONH-A P 02 .