Способ получения производных бензамида или их кислотно-аддитивных солей,или оптических изомеров Советский патент 1985 года по МПК C07D207/09 A61K31/40 A61P1/08 A61P25/18 

3 1 и сушат над пятиокисью фосфора. Полу чают 6,6 г указанного целевого продукта с т. iin. 100С (начинается спекание), Ы1Q :-45,5°(основание) . П р и м е р 4. Гидрохлор1ад (-)-Nэтил-2-(3-хлор-2-окси-6-метоксибензамидометил)-пирролидина.. 9.1 г (0,025 моль) (-)-К-этил-2(З-хлор-2,6-диметоксибензамидометил) пирролидина растворяют в 250 мл хлористого метилена, после чего добавляют 2,6 мл (0,027 моль) трехброг-шстого бора. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь промывают два раза 100 мл 2н. аммиака и 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в разбавленной хлористоводородной кислоте и экстрагируют простым эфиром. Водную фазу подщелачивают аммиаком и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворлют в простом эфире и добавляют эфирную хлористоводородную кислоту. Осадок фильтруют и сушат над пятиокисью фос фора. Получают 7,4 г указанного продукта с т. пл. (начинается спекание). oij : - 51,4° (2% этанол; рН 10,3). П р и м е р 5. Ы-этш1-2-(3-бром-6 этокси-2-оксибензамидометил)-пирролидин. 5,0 г (0,0115 моль) гидрохлорида М-этил-2-(З-бром-2,6-диэтоксибензамидометил)-пирролидина растворяют в 125 мл хлористого метилена, после чего добавляют 1,25 мл (0,013 моль) трехбромистогр бора. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь промьгоают 12 М аммиаком и водо Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Получаемую масли нистую фазу кристаллизуют после обра ботки петролейным эфиром. Осадок фильтруют и перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,4 г (56%) указан ного целевого продукта ст. пл. 8383,5С. П р и м е р 6. (-)-Ы-этил-(2-)3бром-6-этоксй-2-оксибензамидометил)пирролидин. 10,0 г (0,023 моль) (-)-К-этил 2(З-бром-2,6-диэтоксибензамидометил)пирролидина растворяют в 250 мп хло34ристого метилена, после чего добавляют 2,4 мл (0,025 моль) трехбромистого бора. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре Б течение и затем промывают 2 N аммиаком. Экстракт сушат над сульфатом натрия и упаривают. Получаемый маслянистый остаток кристаллизуют через некоторое время. После добавления петролейного эфира получаемьй пр одук т фил|з труют.. гГолучают 7,0 г указанного продукта ст. пл. 74-7& С. CoijJ : -66,7 (1% ацетон). Пример 7. Гидрохлорид ()-Nэтил-2-(3,5-дибpoм-2-oкcи-6-мeтokcибензамидо)-пирролидина. 32,0 г (0,065 моль) гидрохлорида (-) -М-этил-2- (3,5-дибром-2,6-диметоксибензамидометил)-пирролидина растворяют в 500 мл хлороформа и добавляют 6,3 мл (0,065 моль) трехбромистого бора. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи и затем промывают 2 N аммиаком и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в 400 мл петролейного эфира, нерастворимый остаток фильтруют. Простой эфир упаривают и остаток растворяют в простом эфире и подкисляют эфирной хлористоводородной кислотой. Осадок фильтруют и сущат над пягиокисью фосфора. Получают 27,3 г указанного продукта, который спекается через некоторое время. ):-8,6 (2% вода). Примере. Н-этил-2-(3-бром6-окси-2-метЬксибензамидометил)-пирролидин. К раствору 23,0 (0,07 моль) гидрохлорида Н-этил-2-(2,6-диметоксибензамидометил)-пирролидина в 300 мл сухого дихлорметана каплями добавляют при перемешивании раствор 17,5 г (0,07 моль) трехбромистого бора в 25 мл сухого дихлорметана при . Затем раствор оставляют стоять в течение ночи, причем он нагревается до комнатной :температуры. Затем обавляют воду и рН доводят до 7. рганический слой промывают водой сушат над сульфатом магния. Расторитель упаривают в вакууме. Полуают указанное соединение в качесте вязкого масла (20 г), которое огласно данным жидкостной и газовой роматографии является достаточно чистым, так что его можно применять на следующей стадии без предварител ной очистки. К раствору 7,5т (27ммоль) сырого амида в 100 мл ледяной уксусной кислоты каплями добавляют при перемешивании раствор 4,3 г (27 ммоль) брома в 10 мл ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре. Смесь перемешивают еще в течение 15 ч. Растворитель упаривают в вакууме. Получают 8,5 г вязкого масла Которое согласно данным газовой хроматографии состоит из 10% Н-этил-2-(3-бром-6-окси-2-метоксибензамидометил)-пирролидина и 90% К-этш1-2-(2-окси-3-бром-6-йетоксибензамидометил)-пирролидина. Желаемый фенольный изомер выделяют путем жидкостной хроматографии под давлением (с применением кремневой кислоты и смеси хлороформа, этанола и концентрированного аммиака в соотно шении 97:3:0,1). Растворитель упари вают в вакууме. Остающееся масло Кристаплидгуют при стоянии. Получают 0,75 г. После перекристаллизации из н-гексана получают 0,6 г (6,5%) чистого продукта с т. пл. 62-63 С. П р и м е р 9. (-)-Н-этил-2(3,5-дихлор-6-окси-2-метоксибензами дометил)-пирролидин. Это соединение получают путем деалкилирования (-)-Ы-этил-2-(3,5дихлор-2,6-дИметоксибензамидометил) пирролидина аналогично примеру 2. Выход 37%. т. Ш1. 48-49 0 ( -октан) . -64Хс 1,26; хлороформ П р и м е р 10. Гидрохлорид (-)К-«-прошш-2-(3-бром-2-окси-6-меток сибензамидометил)-пирролидина. I Это соединение получают путем деалкилирования (-)-Н-н-пропил-2(3-бром-2,6-диметоксибензамидометш пирролидина аналогично примеру 2. Выкод 48%, т.пл. 140-14ГС (ацетон З :-78(,80, этанол) для основания. Пример 11. Гидрохлорид (-)Ы-бензил-2-(3-бром-2-окси-6-метоксибензамидометил)-пирролидина, Это соединение получают путем деалкилирования (-)-К-бензил-2-(3бром-2,6-диметоксибензамидометил)пирролидина аналогично примеру 2. Выход 55%. т.пл. 207-209С (этанол). Пример 12. Гидрохлорид (-)Ы-Н-прспил-2-(3-бром-6-окси-2-метоксибензамидометил)-пирролидина. Это соединение получают путем деалкилирования ()-Ы-и-пропш1-2, (З-бром-2,6-диметоксибензамидометил)пирролидина аналогично примеру 2. Выход 55%, т.пл. 137-138G (ацетон). ,-68° (,l2j метанол). П р и мер 13. 1,22 г(О,0027 моль) К()-3-бром-Ы-ГТ-(4-фторфенил) метил-(2-пирролидинил)метил -2,6диметоксибензамида растворяют в 25 мл хлористого метилена и затем последовательно добавляют 1 мл Зн. эфирной хлористоводородной кислоты и раствор 0,7 г (0,003 моль) трехбромистого бора в 15 мл хлористого метилена. Смесь размешивают при в течение 1 ч. Растворитель удаляют, юстаток обрабатывают 50 мл 0,2 м аммиака и продукт два раза экстрагируют 100 мл простого эфира. После сушки над сульфатом натрия и упаривания растворителя получают 1,23 г . сырого бензамида в виде масла. Оптическое вращение: -93(,59 хлористого метилена). Гидрохлорид осаждают из простого эфира и перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,8 г (77%) с т.пл. (разл.). Аналогично приведенным примерам получают соединения, сведенные в табл. 1.

Таблица t

Г ОА

V

CONHCH2

N I ,

OA

R

Способ получения производных бензамида общей формулы(1) 1 J CQ-NHCH -.R где R и R одинаковы или различны и означают водород, галоид, низший алкил; R - низший алкил или бензил, незамещенный или замещенный фтором; А и А - оба водород или каждый в отдельности водород или низший алкил, или их кислотно-аддитивных солей, или оптических изомеров, отличающийся тем, что соединение общей формулыfn)

Полученные соединения могут быть использованы для лечения рвоты, психоматйческих заболеваний и психо магических нарушений. Исследования проводились на крысах весом 22:275 г. Крысы находились в клетках размером 40x25x30 см за их поведением наблюдали по истечении 5,20, 40 и 60 мин после дачи апоморфина. Исследуемые соединения впрыскивались за 60 мин до дачи гидрохлорида апоморфина (1 мг/кг), который впрыскивался подкожно в затылок. Такая, доза и форма дачи позволяют получить достоверный ответ при одновременных незначительных из менениях интенсивности ответа. Кроме того, подкожная дача апоморфи на позволяет также достичь достовер ной гиперактивности ьНепосредствен-г 1 после впрыскивания указанных сое динений в клетках помещали по одному животному. Стереотипность определялась двумя методами. Один метод заключался в определении интенсивности стереотипности в соответствии со следукицей шкалой: О - нет изменения поведения по сравнению с контролью (солевой раствор) или спокойное поведение; 1 - периодическое обнюхивание; 2 - непрерывное обнюхивание; 3 - непрерывное обнюхивание, жевание, лизание, кусание. Другой метод заключался в определении числа животных, проявляющих гиперактивность, вызываемую апоморфином. Каждая группа состояла из 68 животных. Контрольные опыты (дача солевого раствора) проводились одновременно. Согласно первому методу представляет собой дозу, которая снижает интенсивность стереотип91

иости на 50% по истечении 60 мин, а согласно второму методу ЭД5„ представляет собой дозу, которая снижает число проявляющих гиперактивность животных на 50% по истечении 60 мин. Дозы ЭДу|, определялись по кривым дозы и реакции .(лог), причем учитывались наименьшие квадраты реакций на 4-6 доз при 6-8 животных на каждую дозу.

Результаты испытаний сведены в табл. 2. Соединения (1) сравнивались с сульпиридом, (К-этил-2-(3сульфониламнно-6-метоксибензамидометил)-пирролидином). По данным Табл. 2 видно, что соединения (1) являются активными ингибиторами рецепторов допамина в мозге. Благодаря антагонизму относительно стереотипности и гиперактивности, вызываемых апоморфином, соединение (1) будут

Соединения (1) также сравнивались с сульпиридом после оральной дачи. Опыты проводились в соответствии с описанными методами. Результаты опытов сведены в табл. 3.