Способ получения производных бензамида Советский патент 1987 года по МПК C07C103/76 

Изобретение относится к синтезу новых биологически активных химических соединений, конкретно к получению новых производных бензамида,которые проявляют антипсихотическое действие, что предполагает возможность их использования в медицине для лечения рвоты, психосоматических заболеваний и психиатрических нарушений .

Це лыо изобретения является получение новых производных бензамида с улучшенными терапевтическими свойствами.

Пример. (-)-З,5-Дихлор-Н-(l- этил-2-пиppoлидинилмeтил)-6-мeтoк- cи-2-гeкcaнoилoкcибeнзaмид ,

К раствору 3,74 г (Ю ммоль) (т) -Н-этил-2-(3 S, 5-дихлор-6-окси-2- метокси-бензамидометил)пирролидина в 30 мл трифторуксусной кислоты,размешивая добавляют 2,68 г (20- ммоль) гексаноилхлорида при комнатной температуре. Размешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи Растворитель упаривают в вакууме и остаток растворяют в хлористом метилене и промывают насьлденным водным раствором карбоната калия, Метилен- хлоридный раствор сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют под пониженным давлением. Получают 36 г (81% теории) вышеуказанного соединения в качестве с етло-коричнево- го вязкого масла (соедине ше I),Значение R 0,27 (силикагель: 20%-ный метанол в изопропиловом эфире).

Аналогично получают 3-6poM-N-(1- этил-2-пирролидинилметил)-6-метокси- 2-ацетоксибензамид с точкой плавле- 1П1Я 156 С (выход 83%, в дальнейшем соединение II).

(-)-3,5-Дихлор-Ы-(1-этил-2-пирро- лидинилметил)-6-метокси-2-пропионил- оксибензамид в виде желтого вязкого масла (выход 79%, в дальнейшем соединение III) ,

Значение Rr 0,48 (силикагель: 10%-ный метанол в хлористом метилене).

Значение Rj. для исходного соединения II 0,35,

Антипсихотическое действие можно связьшать с блокадой рецепторов допа мина в подкорковых и корковых краевых структурах, тогда как общеизвесные экстрагшримидальные побочные эф фнкты, вызываемые нейролептическими

5

0

средствами, являются следствием блокады рецепторов допамина в нигро- неостриатумной системе допамина.

Для изучения антипсихотического действия новых соединений используют, методы, основанные на способности антипсихотических средств к блокированию действий, вызываемых апомор- фином.

Апоморфин вызывает в крысах характерный синдром, состоящий из повторяющихся действий (стереотипы) и гиперактивности, которые имеют место в результате, активации постсинапти- ческих рецепторов допамина в мозге. Стереотипы (жевание, лизание, кусание) имеют место в основном в результате активаьщи рецепторов допамина, связанных с рецепторами неостриатум- ной системы, тогда как повьпиенное движение (гиперактивность) в основном вызывается активацией рецепторов допамина в мезокраевых структу- 5 pax.

Опыты проводились на крысах весом 22,275 г. Крысы находились в клетках размером 40x25x30 см и за их поведением наблюдали по истечении 5,20,40 и 60 мин после дачи апомор- фина. Исследуемые соединения впрыскивались за 60 мин до дачи гидрохлорида апоморфина (I мг), который впрыскивался подкожно в затылок.Такая доза и форма введения позволяют nonyHHtb достоверный ответ при одновременных незначительных изменениях интенсивности ответа. Кроме того, подкожное введение апоморфина позволяет также достичь достоверной гиперактивности. Непосредственно после, впрыскивания указанных соединений в каждую клетку помешали по одному животному. Стереотипность определя- 45 лась двумя методами. Один метод заключался в определении интенсивности стереотипности в соответствии со следующей шкалой:

О - нет изменения поведения по сравнению с контролью (солевой раствор) или спокойное поведение; 1 - периодическое обнюхивание;

2- непрерывное обнюхивание;

3- непрерывное обнюхивание, жевание, лизание, кусание.. Другой метод заключался в определении числа животных, проявляющих гиперактивность, вызываемую апомор0

5

0

50

55

3 .1

фином. Каждая группа состояла из 6 - 8 животных. Контрольные опыты (дача солевого раствора) проводились одновременно. Согласно первому методу представляет собой дозу, которая снижа.ет интенсивность стереотипности на 50% по истечении 60 мин, а согласно второму методу ЭД представляет собой дозу, которая снижает число проявляющих гиперактивность животных на 50% по истечении 60 мин. Дозы определялись по кривым дозы и реакции, причем учитывались наименьшие квадраты реакций на 4-6 доз при 6-8 животных на каждую дозу.

Результаты опытов сведены в таблице.

Новые соединения сравнивались с .препаратом сульпиридом-И-этил-2-(3- сульфониламино-6-метоксибензамидоме- тил-)пирролидином. По данным таблицы видно, что новые соединения являются более активными ингибиторами рецепторов допамина в мозге. Благодаря антагонизму относительно стерео типности и гиперактивности, вызываемых апоморфином, новые соединения вероятно будут блокировать рецепторы допамина в стриатумной и краевой структурах.

Новые соединения по токсичности не уступают сульпириду ДЦ о л торого составляет 440 мкмоль/кг при внутрибрюшинном введении (крысы). Формула изобретения

Способ получения производных бен- замида общей формулы

R2 OAi VCO SHCHo-O

V4Tsi

Ri OA,

Редактор Г.Волкова

Составитель М.Бибикова

Техред М.Ходанич Корректор М.Максимишинец

Заказ 5719/57

Тираж 372Подписное

ВНИИ11И Государственного комитета СССР

по делам изобрв г ений и открытий ° 113035, Москва, Ж-35, Ра ушская наб., д.4/5

Цроизводственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул.Проектная, 4

224

где R, - галоид;

R - водород, или галоид;

R - низший алкил;

А, - низший алкил;

А - С,-С,-ацил

отличающийся тем, соединение общей формулы

RZ OAi

f VcONHCH,-O N

PI ОН

где Н, , Е, R и А,

1 РЗ

имеют указа

значения, подвергают взаимодейс с соединением общей формулы

R - СО - С1,

где R - означает низший алкил, с последующим выделением целево продукта.

Изобретение касается производных бензамида, в частности соедине- ний общей формулы I: c(OA2 l CRi-CH ((0) 1сН) где R,-галоид; К - Н, галоид; R - низший алкил; А, - низ- ший алкил; А - С,-С,-ацил, которые проявляют антипсихотическое действие и могут быть использованы для лечения рвоты, психосоматических заболеваний и психических нарушений. Цель - создание новых производных бензамида с улучшенными свойствами. Получение соединений формулы I ведут из соответствующих гидроксилсодержащих соединений и хлорангидрида .-кар- боновой кислоты в среде трифторуксус- ной кислоты при комнатной температуре. Испытания новых веществ показывают, что они являются боле активными ингибиторами рецепторов допами- на в мозге, чем сульпирид, при аналогичной с ним токсичности. 1 табл. I О) с со ел ел о N:)