Способ получения производных бензамида,их солей или их оптических изомеров Советский патент 1986 года по МПК C07C103/76 

12 Изобретение относится к получению новых производных бензамида, обладающих антипсихотическим действием,, что позволяет предполагать возможно :ть использования этих соединений в медицине для лечения рвоты, психозоматических заболеваний и психиатрических нарушений. Целью изобретения является получение Новых производных бензамида, обладающих улучшенными фармакологическими свойствами. Изобретение иллюстрируется следу;ющими примерами. Пример 1. 5-(-)-3,5-дибром-К-(1-этш1-2-пирролидинилметил)-2-окси-6-метокСи-бензамид. К раствору 3,93 г (0,010 моль) гидрохлорида 3-бром-(1-этил-2-пирролидинш1метил)-2-окси-6-метоксибензамида в 100 мл хлористого метилена медленно добавляют 1,6 г (0,010 моль) брома при 20°С. Через 40 мин добавляют 30 мп 1 н. аммиака и продукт экстрагируют хлористьш метиленом. После промывки водой, сушки над сульфатом натрия и упаривания получают 4,5 г сырого продукта, который растворяют в 20 мл ацетона и получаемый раствор добавляют к горячему раствору I,2 г 11 (0,008 моль) (+)-винной кислоты в 20 мл 90%-ного ацетона. После охлаждения получают 4,4 г (89%) тартрата указанного соединения с точкой плавления 103-105°С. П р и м е р 2. 5-бром-Н-(1-этил-2-пирролидинилметил)-2-окси-6-метоксибензамид. К раствору 2,4 г (0,0086 МОЛБ) Ы-(1 этил-2-пирролидинш1метил)амида-6-метоксисалйциловой кислоты в 50 мл уксусной кислоты каплями добавляют 0,46 мл (0,0086 моль) брома в 5 мл уксусной кислоты при 20°С. По истечеНИИ t5 ч растворитель удаляют. Получают 3 г остатка, который согласно данпым газовой хроматографии представляет собой смесь 80% 3-бром-изомера и 20% 5-бром-изомера. Смесь изомеров подвергают жидкостной хроматографии с применением смеси метанола, 0,3 м ацетата аммония и 14 м гидроокиси аммония в соотношении 60:40:1. При этом получают 0,6 г (18%) целевого продукта с т. пл. 62-63°С (из гексана). Аналогично примерам 1-2 получают другие производные бензамида общей формулы, физико-химические константы которых представлены в табл. 1. Таблица

Изобретение касается класса производных бензамида, в частности веществ формулы I 2-R,, 3-ОА;, 5-Rg, ОА, (О) -NHCHj -2-6H-GH2-CHj CH - , -N-R, где R, - низший алкил, галоид. Rj-H, галоидJ К - низший алкиЛ, , бензил, замещенный фтором. А, и или низший алкил, или их солей, которые обладают фармакологической активностью (ФА) и могут быть использованы для лечения психиатрических и психозоматическИх заболеваний. Для выявления ФА из соединений указанного класса получены соединения 1 из галоида и веществ общей формулы II 3-R, 2-ОА i, 5-Ry.

(-1 Вг

1 1

-С,Н, Н

CHj137-138

-68НСЛ

(,12; Метанол)

Известно, что существует зависимость антипсихотического действия нейролептических средств от снижения передачи катехоламина в мозге, вызываемого этими средствами, благодаря блокированию рецепторов допамина в корковых и подкорковых структурах мозга.

Предполагается, что антипсихотическое действие можно связывать с блокадой- рецепторов доламина в подкорковых и корковых краевых структурах, тогда как общеизвестные экстрапиримидальные побочные эффекты, вызываемые нейролептическими средствами, являются следствием блокады рецепторов допамина в нигронеостриатумной системе

допамина.

Один из методов исследования блокады рецептора допамина в мозге основан на способности антипсихотических средств к блокирбванию действий, вы-, зываемых апоморфином. Апоморфин вызывает в крысах характерный синдром, состоящий из повторяющихся действий (стереотипы) и гиперактивности, которые имеют место в результате активации постсинаптичесгсих рецепторов допамина в мозге. Стереотипы (жевание, лизание, кусание) имеют место в основном в результате активации рецепторов допамина, связанных с рецепторами неостриатумной системы, тогда как повьппенное движение (гиперактивность) в основном вызывается активацией рецепторов допамина в мезокрае- вьгх структурах.

Нейролептические средства различных структурных классов блокируют вызываемую аломорфином стереотипность на крысах и эта блокада находится в связи с блокадой передачи допамина, определенной биохимическими или нейрофизиологическими методами. Так, на пример, антиапоморфиновое действие связано с изменениями оборота допамина, вызьшаемого нейролептическими средствами, связыванию рецептора допамина, а также с антипсихотической активностью. .

Опыты по изучению антипсихотического действия новых производных бензамида проводились на крысах весом 22:275 г. Крысы находились в клетках размером 40 х 25 х 30 см и за их поведением наблюдали .по истечении 5, 20, 40 и 60 мин после дачи апоморфина. Исследуемые соединения впрыскивались за 60 мин до дачи гидрохлорида апоморфина (1 мг/кг), который впрыскивался подкожно в затылок. Такая .доза и форма введения позволяют получить достоверный ответ при одновременных незначительных изменениях интенсивности ответа. Кроме того, подкожное введение апоморфина позволяет также достичь достоверной гигГерактивности. Непосредственно после впрыскивания указанных соединений в клетках помещали по одному животному. Стераотипность определялась двумя методами. Первый метод заключался в определении интенсивности стереотипности в соответствии со следующей шкалой: О - нет 12 изменен..я поведения по сравнению с контролью (солевой раствор) или спокойное поведение; 1 - периодическое обнюхивание; 2 - непрерывное обнюхивание; 3 - непрерывное обнюхивание, жевание, лизание, кусание. Второй метод заключался в определении числа животных, проявляющих гиперактивность вызываемую апоморфином. Каждая группа состояла из 6-8 животных, КонтpoJ ьныe опыты (. дача солевого раствора) проводились одновременно. Согласно первому методу ЭДдо представляет собой дозу, которая снижает интенсивность стереотипности на 50% по истечении 60 мин, а согл&сно второму методу представляет собой дозу, которая снижает число проявляющих ги перактивностъ животных на 50% по истечении 60 мин. Дозы ЭД50 определялись по кривым дозы и реакции (лог.) причем учитывались наименьшие квадра ты реакций на 4-6 доз при 6-8 животных на каждую дозу. Результаты опытов приведены в табл. 2. Новые соединения сравнивались с сульпиридом (Ы-этил-2-(3-суль фониламино-6-метоксибензамидометил)-пирролидином. Таблица Способность к блокированию стереотип ности и гиперактивности, вызываемых апоморфином Сульпирид 5 14(в виде основания) 0,38 15(в виде основания) 1,1

16

3,4

Пример 3 2,4

10 (Б виоснования) 0,75

0,27

19 20

0,2

где R,

галоид или низший алкил, К„ водород или галоид,

R. низший алкил или бензил, замещенный фтором,

А,и А водород или низший а.г(кил, или их солей, или их оптических изомеров, отличающийся том, что соединение общей формулы Г . 6 Как видно из тяблип, новые соединения проявляют лучшую антипсихотическую активность, чем известное средство. Было исследовано так же действие новых соединений при оральном способе введения. Результаты представлены в табл, 3, данные таблицы показывают, что в отличие от сульпир1ида новые соединения проявляют активность и при. пероральном введении. ТаблицаЗ Способность к блокированию апоморфина после орального введения указанных соединений крысам Новые соединения имеют практически ту же острую токсичность, что и сульпирид. Так LD 50 сульпирида - 440микм/ ,/кг (внутрибрюшинно, мьши), а новых соединений 400-435 микм/кг. Формула изобретения Способ получения производных бензамида общей фdЬмyлы СОТ4НСН2-О RI ОА2 7 D Г4Д ntj. jf (j --CONHCHrO / ПА I иЛ.1 Q где R и Rj - водород, или один из радикалов R,и R5 126t56t 8 водород, a - галоид или низший алкил, . указанные зна5 f° соль подвергают взаимодействию с галоидом с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или оптического - изомера.