Способ получения производных фталимидина или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07D405/04 

Изобретение относится к способам получения новых гетероциклических соединений, обладающих антипсихотической активностью, в частности к способу получения производшлхфталимидина общей формулы где R , R Rj имеют одинаковые или различные значения и представляют Ьобой водород, галоид, алкил J, алкоксилС -С,, трифторметил, или их солей.. Известны производные пирролидииа, в частности сульпирид, обладающие антипсихотической активностью С }Целью изобретения является разработка способа, позволяющего синтезировать соединения общей формулы (1), расширяющие ассортимент средств, обладающих антипсихотической активиостью. . Поставленная цель достига1ется тем что согласно способу гтолучеиия производных фталимидина общей формулы (1) или их солей, Соединение общей формулы имеют указанные значения , во9станавливают оловом в присутствии хлористоводородной кислоты при и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. Способ основан на известной реакции восстановлении карбонильного кислорода металлом в кислой среде 2. Пример 1. Получение 2-(4-беизилпиперидил)-5-фторфталимидина. 13,5 г (0,040 моль) 2-(4-N-бeнзилпиперидил)-5-фторфталимида растворяют в 100 мл уксусной кислоты. Добавляют 11,2 г (0,094 моль) олова и смесь охлаждгиот на льду. Каплями добавляют 22 мл хлористоводородной кислоты и смесь нагревают до 120с в течение 16 ч. Прозрачный раствор растворяют досуха и остаток растворяют в 100 мп 1 н. хлс истоводородной кислоты. Продукт экстрагируют 100 ип дихлор метана, органический слой прокываю рассолом и подщелачивают 2 н. сядр окисью натрия. Органическую фазу промывают водой, сушат над безводн сульфатом натрия и упаривают в вакууме;Остаток представляет собой смес целевого продукта с изомерным 6-фт соединением в соотношении 80-20. Смесь изомеров разделяют жидко ;±но хроматографией под давлением с при нением силикагеля и смеси гексана, этанола и концентрированного аммиа ка в соотношении 90j9, 8:0,2. При этом получают 4,2 г (33%) 2-(4-N-6 зилпиперидил)-5-фторталимидина с т.пл. 128-129 С,- а также 0,7 г (5% изомера, 2-С4-Ы-бензилпиперидил)-6 фторфталимидина с т.пл.136-138 С. Исходное соединение получают сл дующим образом. 8,0 г (0,050 моль).4-фторфталевого ангидрида растворяют в 500 мл толуола и раствор нагревают до 50°С. 9,5 г (0,50 моль) 4-амино -1-бензилпиперидина растворяют в 100 мл толуола и каплями добавляют в течение 15 мин. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч, после чего растворитель упаривают в вакууме. Кристаллический остаток обезвоживают нагреванием до 200®С. После охлаждения продукт растворяют в хлороформе и перекристаллизовывают из смеси зслороформа с изопропанолрм. Выход 13,6 г (80%), т.пл. 113-114С. Аналогично примеру 1 получают сл дуюгдае соединения формулы (1): 3.2-(4-Ы-Бензилпиперидил)-5-бро фталимидин с т.пл. 173-174 С (выход 30%). 4.2-(4-Ы-Бензилпиперидил)-5-хло фталимидин с т.пл. 151-152 С (выход 20%). 5.2-(4-м-БензилпиперидиЛ)-6хлорфталимидин с т.пл. 125-126 С ( выход 5 %) . 6f 2-Г4-4|1-Бензилпиперидил) -4,7диметоксифталимидин с т.пл.175-177 (выход 22%) .. 7.2-(4-N-Бензилпиперидил)-5,6дибромфталимидин с т.пл. 17б-180 С (выход 69%) . 8.2-(4-N-Бензилпиперидил)-4,7дибррмфталимидин с т.пл.143-145 С . (выход 51%). 9.5-rXлop-2 4-N-(4-мeтoкcибeнзил) ПиперидилД-фталимидин с т.пл. 135-137«С (выход 20%). 10.2-(4-Ы-Вензилпиперидил)-4фторфталимидин с т.пл.290-295°С, с разл. (выход 20%). 11.7-Фтop-2-(4-N-F eнзилпипepидил)-фталимидин с т.пл,126-127°С (выход 8%). 12.Гидрохлсфид 5-метил-2-(4-М-метилбензил)-пиперидилфталимида с т.пл.290-293«С (выход 31%). 13.5-Бpoм-2- 4-N-(4-xлopбeнзил)пиперидил1-фтапимидии с т.пл.190,5192 С (выход 25%). 14.2-(4-Н-Бензилпиперидил)-ф алимидин с т.пл.136-138С, (выход 30%). 15.2-(4-М-Бензилпиперидил)-6бромфталимидин с т .пл.139-14. (выход 28%). 16.5-Бром-2- 4-М-(4-метилбензил)пиперидилЗ-фталимидин с т.пл.168,51700с (выход 25%). 17. 5-Хлор-2-С4-М-(4-хлЬрбензил)пиперидил -Фталимидин с т.пл-.172174 С (выход 21%). 18.5-Xлop-2-i 4-N-(4-мeтилбeнзил)пипepидилЗ-фтaлимидин с т.пл.153154 С (выход 33%). 19.5-Хлор-2- ;4-Ы-(3-трифторметилбеизил)-пиперидил}-фталимидин с т.пл.115-117°С (выход 21%). 20.5-Трифторметил-2- 4-М-(4-метилбензил)-пиперидил -фталимидин с.т.пл. 123-125 С (млход 20%). 21.5-Трифторметил-2-Е4-М-(45слорбензил)-пиперидил -фталимндин с т.пл. 130-132°С (выход 22%). ,22. 5-йзoпpbпил-2-t4.-N-(4-xлopбензил)-пиперидил -фталимидин с ;т.пл.162-164 С (выход 20%). 23. . 5-Изопропокси-2- 4-М- ( 4-хлорбензил)-пиперидил}-фталимидии с т.пл.167-168,5°С (выход 22%). 24. 4,5-Дихлор-2- 4-Н-(4-хлорбензил)-пиперидилЗ-фталимидин с т.го1.177-179°С (выход 21%). 25.5-ХЛОР-2- 4-Ы-(4-этилбензил)пиперидил -фталимидин с т.пл.182184 С (выход 20%) . 26.5-Xлop-2- 4-N-(4-изoпpoпилбeнзил)-пипepидил -фтaлимидин с т.пл.166-1679с (выход 18%). 27.5-Этил-2-C4-N-(4-мeтилбeнзил)пипеЕ)идил -фталимндин с т.ш1.265268с (выход 26%). 28.5-Этокси-2- 4-К-(4-хлорбензил)-пиперидил -фталимидин с т.пл. 186-188°С (выход 21%). Пример 2. Повторяют пример 1 с той разницей, что восстановлению оловом подвергают 2-(4-Ы-бензилпиперидил)-6,7-диметоксифталимид и получаемое основание переводят в гидрохлорид добавлением хлористоводородной кислоты с последующей кристаллизацией из этанола. Получают гидрохлорид 2-(4-К-бензилпйперидил)6,7-диметоксифталимидин с т.пл.267269 С, шлход 25%. Опыты проводят на крысах весом 225-275 г. Крысы находятся в клетках размером 40 25 30 см и за их поейением наблюдают по истечении 5, 20, 40 и 60 мин после дачи гидрохлоида апоморфина (1 мг/кг), который

впрыскивают подкожно в затылок. Такая доза и форма аппликации позволяет получить достоверный ответ при одновременных незначительных изменениях интенсивности ответа. Кроме того, подкожная дача апоморфина позволяет достичь достоверной гиперактивности. Непосредственно после впрыскивания указанных соединений в клетки помещгиот по одному животному. Стереотипность определяют двумя методами. Один метод заключается в определении интенсивности стереотипности в соответствии со следующей шкалой:

0Нетизменения поведения по сравнениюс контролем (солевой раствор); нет успокаивающего действия

1Периодическое обнюхивание

2Непрерывное обнюхивание

3Непрерывное обнюхивание,жевание, лизание, кусание. ,

Другой метод заключается в определении числа животных, проявляющих гиперактивность, вызываемую апоморфином. Каждая группа состоит из 6-8 животных. Контрольные опыты (даСтереотипность ЕД ,

Соединение мкмоль/кг (внутрибрюшинно)

1

2 3 5 9

13 15 16 17

Сульпирид (известен)

ча| солевого раствора) проводят одно временно. Согласно первому методу :ЕЛ50представляет собой дозу, которая :ПО11ижает интенсивность стереотипности на 50% по истечении 60 , а

5 :согласно второму - дозу, которая по,нижает число проявлякяцих гиперактивiHocTb животных на 50% по истечении 60 мин.

Результаты опытов приведены в

10 таблице. Новые соединения сравниваются с сульпиридом. По данным таблицы видно, что новые соединения являются активными ингибиторами рецепторов допамина в мозге. Благодаря

15 антагонизму относительно стереотипности и гиперактивности, вызываекых апоморфином, новые соединения вероятно будут блокировать рецепторы допа на в стриатумной и краевой зонах.

20 |кроме того, они проявляют лучшую активность, чем известное средство. Та как между блокадой апоморфина и клинической антипсихотической активностью существует тесная связь, новые

2с соединения вероятно будут проявлять Ш1сокую антип(;я{хотическую активность

при применении в медицине.

I

Гиперактивность ЕД, мкмоль/кг (внутрибрюшинно)

4,0 2,8 14,0 2,0 2,2 3,4 1.7 3,5 0,9

45

Формула изобретения Способ получения производных фталимидина общей формулы t

где R ,

R , R имеют указанные значения,

восстанавливают оловом в присутствии хлористоводородной кислоты при

и целевой продукт вьшеляют в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, . 10 принятые, во внимание при экспертизе

1.Life; Sciense, 17, 1975, с,15511556.;

2,Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., Химия, 1968, с. 79.