Способ получения производных N- @ (I-этилпирролидинил-2)-метил @ -6-метоксибензамида Советский патент 1987 года по МПК C07D207/09 

1342412

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений пирролидинового ряда, а именно производных N- (1-этилпирролидинил- -2)-метил j-6-метоксибензамида общей формулы р.

дл 5 м

-д . пи ми

R OC-Ri

,Л

осн

N

R, - R.

где R - нормальный или разветвленный С -С,-алкил; хлор, бром или этил; водород, хлор, бром или этил,

которые обладают антипсихотическим действием и могут найти применение в медицине,

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых химических соединений пирролидинового ряда, обладающих ценными фармакологическими свойствами ,

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1 . S-(-)-2-Дeкaнoил- oкcи-3,5-диэтил-N- (1-этил-2-пирро- лидинил)метил -6-метоксибензамид (1а (-)-З,5 Диэтил-Ы- (1-этил-2-пирро лидинил)метил -2-окси-6-метоксибенз- амидхлоргидрат (1,85 г , 0,005 моль) растворили в 10 мл трифторуксусной кислоты. При добавили хлорангид рид декановой кислоты. Реакционную с-месь перемешивали в течение ночи, после чего выпарили растворитель. К остатку добавили насыщенный раствор бикарбоната калия, и продукт экстрагировали простым эфиром. После высушивания (MgS04) и выпаривания получили 2,1 г (86%) сложного эфира декановой кислоты в виде масла. Тонкослойная хроматография на силикагеле t: растворительной смесью и 3,5 М NHj в этаноле (19:1)проявила новое пятно при Rf 0,56 по сравнению с Rf 0,63 для исходного материала. Масс-спектр сложного эфира имел молекулярный пик при м/е 488.

Аналогично получены соединения I по примерам 2 - 10.

Пример 2. 5-(-)-3-бромо-2- -деканоилокси-N- (1-зтил-2-пирроли- динил)метил}-6-метоксибензамид (16)

Rf 0,28 по сравнению с Rf 0,38 для исходного материала в tOH-NH3 (80:20:1). Масс-спектр 5 м/е 510/512.

Пример 3. S-(-)-5-6poMo-2- -деканоилокси-3-этид-Ы-Г(-этил-2- . пирролидинил)метил -6-метоксибензамид (IB),

0 Пример 4. 8-(-)-3,5-дихло- ро-(2-этилгексаноилокси)-Н- (1-этил- - 2-пирролидинил) метил -6-метоксибензамид (1г).

Rf 0,64 в CHjClj-ftOH (4:1). 5 Rf 0,23 в i-Pr O-MeOH (1:4). Масс- спектр м/е 472/474.

Пример 5. 3-(-)-5-хлоро-2- -деканоилокси-З-этил-N- (1-этил-2- -пирролидинил)метил -6-метоксибенза- 0 МИД (1д).

Rf 0,56 в CH,, (4:1). Rf 0,30 в 1-Рг20-МеОН (1:4). Масс- спектр м/е 494/496.

Пример 6. 5-(-)-3,5-дихлоро- 25 -2-нонаноилокси-К- (-этил-2-пирро- лидинил)метил -6-метоксибензамид (1е).

Rf 0,49 в (4:1). Rf 0,13 в i-Pr O-MeOH (1:4). Масс- 30 спектр м/е 486/488.

Пример 7. S-(-)-2-деканоил- окси-3,5-дибpoмo-N- (1-этил-2-пирро- лидинил)метил -6-метоксибензамид (1ж),

35 Пример 8. 3-(-)-3,5-1Дихло- ро-2-о(-этилвалероилокси-К- (1 -этил- -2-пирролидинил)метил -6-метоксибен- замид (1з).

Пример 9. Я-(-)-2-деканоил- 40 окси-3,5-дихлоро-К- (1-этил-2-пирро- лидинил)метил -6-метоксибензамид (1и).

Rf 0,50 в CHjCl -ftOH (1:4). Rf 0,14 R i-Pr,0-MeOH .(4:1). Масс- 45 спектр 500/502.

Пример 10. 3-(-)-3,5-дихло- ро-2-|У, сУ-диэтилбутироилокси-Ы-Г (.1- -этил-2-пирролидиНИЛ)метил -6-метоксибензамид (1к) .

gQ Пример П. 3-(-)-3,5-дихлор- -2-пальмитоилокси-Ы- (1-этил-2-пирро- лидинил)метил -6-метоксибензамид (1л).

Соединение получено согласно об- сс щей методике, описанной в примере I. После получения эфир очищают от непрореагировавшего фенола флешхрома- тографией на колонке с диоксидом кремния с применением в качестве

элюента 5%-ного метанола в изопропи- ловом эфире. Значение Rf пальмитатно го эфира 0,36 по сравнению с 0,13 дл исходного материала, очищенного тонкослойной хроматографией с элюентом 20%-ным метанолом в изопропиловом эфире. Эфир представляет собой воскообразное твердое вещество с т. пл. 34 - . Спектры ИК и ЯМР соответ- ствуют строению. Масс-спектр м/е584 Пример 12. 5-(-)-3,5-дихлор -2-cтeapoилoкcи-N- (1-этил-2-пирро- лидинил)метил -6-метоксибензамид

(I ).

Это соединение получено способом, аналогичным способу получения соединения, полученного по примеру 11. Rf 0,44 в той же системе растворителей. Соединение перекристаллизовано из гексана и имеет т, пл. 45 - 4б с. Масс-спектр м/е 612.

Изучено антипсихотическое действи соединений I.

Для испытаний использовали самцов крыс (вес 275 - 325 г). Испытуемое соединение растворяют в арахисовом масле и в дозе 45 мкмоль/кг вводят вН утримьппечной инъекцией. Испытания на этих же крысах проводили через . 2 ч и 3 дня. За 30 мин до введения амфетамина внутрибрюшинной инъекцией в дозе 1,5 мг/кг животных помещали в клетку, каждое животное в одну клетку (размер пола клетки 40x25 см, высота 30 см). Через 20 мин начинали измерение подвижности с .помощью 32 фотоячеек, расположенных под клеткой в течение четырех периодов по 10 мин Каждая группа состояла из 8 животных Рассчитывали число движений в течение 40 мин наблюдения по сравнению с контрольными животными, которым вводили только арахисовое масло. Из этих результатов рассчитывали про- цент ингибирования амфетамина.

Испытание соединения 1л:

Время Процент ингибирования, %

2ч88

3 дня 31

Результаты испытания показывают, что испытуемой соединение 1л проявля

ВНИИПИ Заказ 4864 Тираж 371 Подписное Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

ет ингибирующее действие по крайней мере в течение 3 дней, в то время как действие 3-(-)-Ы-этил-2- 3-бром- -2,6-диметоксибензамидометил)пирро- лидин гидрохлорида (II) пропадает уже через 16 ч.

Соединения I обладают низкой токсичностью так, LDjp при внутрибрю- шинном введении соединения 1а 530 мкмоль/кг, IB 320 мкмоль/кг, 1ж 450 мкмоль/кг, 1л 660 мкмоль/кг.

Таким образом, соединения I обладают более высоким антипсихотическим действием, чем соединения II,

Формула изобретения

Способ получения производных 20 N- (1-этилпирролидинил-2)-метил - -6-метоксибензамида общей формулы

зо о : g

25

где R, - нормальный или разветвленный ,7-алкил; Rj - хлор, бром или этил; RJ - водород, хлор, бром или,

этил,

отличающийся тем, что соединение общей формулы

RoOH Q

rVc-i H-cH -O

ЧIN

ОСНз

где Rn и RJ имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с хлоран- гидридом кислоты общей формулы

О

II

RI-C-CI

где R имеет указанные значения.

Изобретение касается производных пнрролидина, в частности получения соединений общей формулы R,-C(0)0- -C CR2-CH CR,-C(ОСИ3) 6-С(0)-NR-CH, - -СН-(CH2)jN-C,jHy, где R, - нормальный или изо-С -С -алкил; , Вг или 3 1 , которые CjH как обладающие антипсихотическим действием могут быть использованы в медицине. Цель изобретения - создание активных веществ указанного класса. Их синтез ведут ацилированием исходного спирта хлорангидридом кислоты R,-.C(0)C1 (введение ацила с R,). Новые вещества оказьюают более длительное антипсихотическое действие, чем 5-(-)N-этил-2-(3-бpoм- 2 ,6-диметоксибензамидометил)пирроли- дин гидрохлорид (3 сут. против 16 ч). § О) со 4 ГО 4