Способ получения лекарственного средства в виде порошка Советский патент 1985 года по МПК A61K9/19 

9д

U9

0 РО

1

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для получ ния лекарственных средств в виде порбшка.

Цель изобретения - повышение биодоступности целевого продукта.

Прим(ер l.JOOr стрептоцида соответствующего требованиям ГФ X изд., ст.633 с чистотой 99,6%, размером частиц J 50-400 мкм и с удельной поверхностью 0,18 , растворяют в 2000 ма воды, соответствующей требованиям ГФ X изд., , при . Поддерживая температуру раствора постоянной, раствор при помощи пневматической форсунки с избыточным давлением 1 атм диспергируют в резервуар из нержавеющей стали, в котором находится 5 л жидкого гексана с температурой кипения - 78с. Производительность пневматической форсунки составляет 2 л/ч« Замороженные микрокапли исходного раствора переносят в емкость для сублимационной сушки (поддон), i которую устанавливают в сублиматор. Затем производят сушку вымораживание.м при давлении мм рт.ст, и температуре нагревательных плит от - 50 до 20°С в течение 16 ч. Полученные 100 г продукта представляют собой белый-объемный порошок с высокой текучестью. По методике качественного определения стрептоцида ГФ X изд., ст.633 с использованием нитрита натрия и методом ЯМР С-спектроскопии высокого разрешения с Фурье-цреобразованием устанавливают, что чистота полученного порошка стрептоцида составляет 99,8%. Методом электронной микроскопии на электронном микроскопе. при глубине резкости 0,6-0,8 мм и разрешаияцей способности 10 нм находят, что размер частиц полученного лекарственного порошка состав ляет 0,01-0,1 мкм. Удельная поверхность частиц зтого порошка .равна 16,4 м2/г,

Растворимость в воде фармакопейного и полученного порошков стрептоцида определяют следуищим образом.

При берут 0,300 г (точная навеска) порошка,- вносят в 10 МП воды и встряхивают на виброаппарате 30 мин. Затем определяют концентрацию стрептоцида в раст53992

воре спектрофотомгтрически при длине волны 258 нм на спектрофотометре СФ-26 в кювете с толщиной слоя 10 мм. Для фармакопейного препарата эта концентрация равна

4,6 мг/мп, для полученного по предлагаемому способу - 6,8 мг/мп. Затем повторно встряхивают раствор еще 30 мин и снова определяют

О концентрацию лекарственного вещества в растворе. Для фармакопейного порошка она снова равна 4,6 мг/мл, для полученного - 6,8 мг/мп. Эти значения концентрации вещества в

15 растворе и приравнивают к растворимости препарата. Отсюда растворимость фармакопейного порошка стрептоцида равна 4,6 г/л, растворимость порошка стрептоцида, полученного по предлагаемому способу, равна 6,8 г/л.

Для определения скорости растворения берут 0,500 г (точная навеска) фармакопейного и полученного

порошков стрептоцида, растворяют при в 650 мл воды, переносят

в электролитическую ячейку с платиновыми электродами, с помощью моста постоянного тока измерйют электропроводность раствора и определяют промежуток времени, в течение кото рого электропроводность раствора перестает изменяться. Для фарнакопейного порошка этот промежуток

времени составляет 48 ч, для полученного порошка 8 мин. Далее определяют значения скорости растворения. Для фармакопейного порошка она составляет 2,9 г/л с, для

полученного по предлагаемому способу - 8 - 10 г/л - с.

Для определения биодоступнос- ти полученного порошка стрептоцида кролику массой 2,2 кг вводят

66 мг порошка. Из краевой вены уха животного берут пробы крови через 30 мин, 1,2,3,5 и 7 ч. Содержание стрептоцида вкрови определяют фото- колориметрически по методу Пребс

тинг-Гаврилова. Значение биодоступности S 2393 мкг/мл -ч.

Аналогично определяют концентрацию в крови и биодоступность фармакопейного порошка стрептоцида. Получают S 1118 мкг/мп-ч -что составляет 46,7% величины биодоступности порошка стрептоцида, полученного по предлагаемому способу. При этом

максимальные концентрации в крови полученного лекарственного порошка наблюдаются раньше и они больше, чем для фармакопейного стрептоцида. Через 30 мин после введения получениего порошка стрептоцида концентрация препарата в крови составляла 21,0 мкг/мп, а фармакопейный препарат стрептоцида в крови вообще не наблкдался, через 1 ч 23,0 мкг/мп, а для фармакопейного препарата 2,5 мкг/мп, через 2 ч 23,0 мкг/мп, а для фармакопейного -12,5 мкг/мп. Пик концентрахщи полученного порошка стрептоцида наблкщался через 30 мин - 1 ч, а для фармакопейного препарата через 3ч.

П р и м е р 2. Осуществляют аналогично примеру 1 за тем исключением что исследуют лекарственный порошок стрептоцида, который хранился без герметизации в течение 4 лет (49 мес.). Полученные результаты полностью совпадают с приведенными в примере 1.

Сравнительные биофармацевтические характеристики in vitro и in vivo фармакопейного и полученного по.предлагаемому способу порошков стрептоцида приведены в табл.1. Из данных табл.1 видно, что по сравнению с фармакопейным порошком стрептоцида порошок стрептоци ца, полученный по предлагаемому способу., обладает существенно улучшенными биофармацевтическими параметрами, сохраняющимися после длительного хранения (4 года) без герметизации.

Пример 3. 24 г барбитала, соответствующего требованиям ГФ X изд., ст.82 с чистотой 99,9%, размером частиц 30-540 мкм и с удельной поверхностью 0,12 , растворяют в 2000 мл 95%-ного этилового спирта при . Раствор диспергируют аналогично примеру 1 в резервуаре из нержавеющей стали, в котором находится 5 л жидкого азота с температурой кипения - 196°С. Замороженные микрокапли аналогично примеру 1 подвергают сушке вымораживанием в течение 16 ч. Полученные 24 г продукта представляют собой белый объемный порошок с высокой текучестью. По методике количественного определения барбитала ГФ X изд. ст.82, использующей титрование с индикатором тимоловым синим, и методом

ЯМР3 с-спектроскопии высокого разрешения с Фурье-преобразованием устанавливают, что чистота полученного лекарственного порЪшка составляет 99,9%. Методом злектронной микроскопии аналогично примеру I находят, что размер частиц полученного по предлагаемому способу порошка составляет 0,03-0,2 мкм, удельная поверхность равна 12,8 MVr.

Растворимость фармакопейного и полученного порошков барбитала определяли аналогично примеру ) при использовании длины волны 255 нм. Растворимость фармакопейного порошка барбитала составляет 2,8 г/л, растворимость полученного по предлагаемо {у способу лекарственного порошка 3,9 г/л.

Скорость растворения фармакопейного и полученного порояпса барбитала определяют аналогично примеру 1. Скорость растворения фармакопейного барбитала равна -с. Скорость растворения полученного порошка барбитала равна 2,3 г/л с.

Для определения биодоступностн полученного по предлагаемому способу порошка барбитала кролику массой 2,0 кг вводят перорально 300 мг порошка. Пробы крови отбирают из краевой вены уха животного через 0,5} 1; 2; 3j 6; 8; 10; 12 и 30ч. Концентрацию барбитала в крови определяют спектрофотометрически.

Аналогичные измерения проводят для фармакопейного порошка барбитала. На основании зтих данных находя биодоступность исследуемлх порошков барбитала аналогично примеру 1.

Для полученного по предлагаемому способу порошка барбитала S 7108,2 мкг/мл«ч, для фармакопейного порошка барбитала S 3090,3 мкг/мл-ч, что составляет 43,5% величины биодоступности лекарсвенного порошка барбитала, полученного по предлагаемому способу.

П р и м е р 4. Осуществляют аналогично примеру 3 за тем исключением, что исследуют лекарственный порошок барбитала, который хранился без герметизации в течение 4 лет (49 мес.). Полученные данные полностью совпадают с приведенными в примере 3. кие характеристики in vitro и in vivo фармакопейного и полученно го по предлагаемЬму способу порошков барбитала приведены в табл.2 Из данных табл.2 вндно, что по сра нению с фармакопейньш препаратом порошок барбитала, полученный по предлагаемому способу, обладает существенно улучшенными параметрами, сохраняющимися после длительноаналогичны приведеннымв примере 1.

t

Таблица 1 Приме р5. Осуществляют аналогично примеру 1 за тем исключением, что для растворения стрептощща используют смесь (вода, этиловый спирт) в объемном соотношении 1:1, а в качестве хладагента применяют жидкий азот с температурой кипения -196С.Полученные результаты полностью

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА В ВИДЕ ПОРОШКА путем сублимационной сушки, о t л и чающийся тем, что, с целыо повьшения биодоступности целевого продукта, раствор лекарственного вещества распьшяют в объем, содержащий жццкий хладагент с температурой от -78 до -196 С с последующей I сублимацией,

Размер частиц, мкм

Удельная поверхность,

Чистота,% Растворимость,г/л

Скорость растворения, г/л-с

Максимальная концентрация препарата в организме, мкг/мл

Время достижения максимальной концентрации

Размер частиц, мкм Удельная поверхiXiCTb,

,01 - 0,1

0,01 - 0,1

16,4

16,4

99,8

99,8

6,8

6,8

2,9

. 2,9 23,0 ± 1,2 23,0 ± 1,2

0,03 - 0,2

0,03 - 0,2

12,8

12,8

Чистота,% Растворимость,г/л

Скорость растворения, г/л-с

Максимальная концеитрация препарата в органиэме, мкг/мп

Время достижения максимальной концентрации препарата в организме,ч

Биодоступность,мкг/мл ч

Относительная биодоступность, %

Продолжение табл .2

2,3

226,9 t 11,3 226,9 ±11,3

2 7108,2

230