Способ получения @ -ситостерина Советский патент 1985 года по МПК C07J11/00 A61K31/575 

О)

00

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения /в-ситостерина, которьй является перспективным сырьем для синтеза стеро идных гормонов. Вьщеление чистого /5-ситостерина из фитостерина - сьф- ца связано с большими трудностями, так как присутств.укщие .в этом сырь высокомолекулярные алифатические спирты нестероидного типа, например лигноцериновый,бегеновый и другие, близки по свойствам (сопосбности растворяться в органических растворителях, взаимодействовать с различ ными реагентами) к р-ситостерину и вьщеляются вместе с ним, снижая его выход и качество. Известен способ получения бензоа та -ситостерина путем обработки фитостерина - сырца, пиридином при 50-75°С и соотношении фитостерина к растворителю 1:5-6 по весу с последующим бензоилированием фитостери на в этом же растворителе. Целевой продукт высаждали из пиридинового раствора водой. После перекристалли зации его из п-пропилового спирта получали бензоат я-ситостерина, т. пл. 144-145 с, выкод 58%. При последующей обработке бензоата -с тостерина 1,0%-ным спиртовым раство ром щелочи может быть получен /} -си тостерин l j. Недостатком способа является использование в качестве растворите ля токсичного пиридина, который в процессе вьщеления бензоата /ь-сито стерина разбавляется водой и не под лежит регенерации. Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому способу является способ выделеьшя -ситост рина из фитостерина - сырца путем получения производного по вторичной спиртовой группе при С-3, а именно сложного эфира - ацетата -ситосте По известному способу фитостерин сырец, содержащий 40% -ситостерйна, обрабатывали при 40-45с в течение 15 мин бензолом при соотношении сырца к растворителю, равном 1:10 по весу. После охлаждения до комнатной температуры отделяли нерастворимые в бензоле твердые мыла. От бензольного раствора, содержащего -ситостерин и алифатические спирты, отгоняли 1/2 часть растворите872ля и полученный раствор фитостерина ацетилировали хлористым ацетилом в присутствии пиридина при соотношении фитостерина к хлористому ацетилу 1:1,1-1,62 по весу. Реакцию ацетилирования проводили в течение 2 ч при температуре кипения растворителей. После фильтрации хлористоводородной соли пиридина из бензольного раствора осаждали ацетаты стеринов трехкратным количеством этилового спирта. Осадок, представляющий собой ацетат -ситостерина с примесью ацетатов алифатических спиртов, отделяли и омыляли спиртовым раствором щелочи. Получали /3-ситостерин низкого качества, т. пл. 120-125С, с содержанием -ситостерина 80-90% (по дигитониновому методу) . Недостатком этого способа является то, что в описанных условиях на стадии высаждения ацетата 3 -ситостерина вместе с ацетатом р-ситостерина из смеси бензола с этиловым спиртом, взятых в соотношении 1:3, частично осаждаются примеси нестероидного характера, а именно ацетаты алифатических спиртов, в связи с чем на стадии омыления ацетатов ,0,5%-ным раствором спиртовой щелочи выделяется стерин, которьй содержит примесь алифатических спиртов. Для получения чистого д-ситостерина требуются дополнительные перекристаллизации его из органических растворителей. Это усложняет процесс и приводит к большой потере растворителей и /,-ситостерина, в связи с чем выход его снижается до 40-45%. Таким образом, известные способы не позволяют получить чистьй д-ситостерин с хорошим выходом и высокого качества из отечественного стериносодержащего сырья, а именно фитостерина - сырца, соответствующего ТУ 81/19 ЭССР-5-70. Целью изобретения является увеличение выхода и улучшение качества д-ситостерина, получаемого из фитостерина - сырца. Указанная цель достигается тем, чтЬ согласно способу получения /3ситостерина путем экстракции фитостерина - сырца органическим экстрагентом, отделения твердых мыл, этерификации фитостерина хлорангидридом карбоновой кислоты, выделения эфи3pa /3-ситостерина из смеси органиче ких растворителей и последующего его омыления в целевой продукт В качестве экстрагента используют толуол при соотношении сырца и раство рителя 1:5-6 (по массе), а на стади этерификации в качестве хлорангидри да карбоновой кислоты используют хлористый бензоил в среде толуола и выделения бензоата /з-ситостерина проводят высаживанием н-пропиловым спиртом при соотношении толуола и спирта 1:4-5 (по объему). Способ осуществляют следу1сщим образом. Фитостерин - сырец экстрагируют при 40°С неполярным растворителем толуолом, в присутствии хлопкового линтера или кизельгура-наполнителей для лучшей фильтрации мыл. Процесс экстрагирования проводят в течение 15-20 мин при весовом соотношении сырца к толуолу, равном 1:5-6. Посл фильтрации твердых мыл из толуольно го фильтрата, содержащего очищенный фитостерин, отгоняют 1/4 растворите ля вместе с влагой, содержащейся в фитостерине - сырце. Оставшийся толуольньй раствор фитостерина этерифицируют хлористым бензоилом в присутствии диметиланилина при соотношении фитостерина к хлористому бен зоилу 1:1,3-1,4 (по массе). Процесс бёнзоилирования стёринов проводят при кипении растворителей в течение 45 мин. После бёнзоилирования отфильтровывают нерастворимые примеси и высаждают бензоат /ь-ситостерина из толуольного раствора органически полярным растворителем, например н-пропиловым спиртом, взятом в соот ношении толуола к спирту, равном 1:4-5 (по объему). Бензоат 5-ситостерина и примеси нестероидного характера - бензоаты алифатических спиртов (лигноцеринового, бегенового и др.), имеют различную растворимость в смеси толуола с н-пропиловым спиртом в указанном вьш1е соотношении, что создает возможность отделения бензоата А ситостерина от сопутствующих вещест Примеси нестероидного характера бензоата алифатических спиртов оста ются в фильтрате, а в осадке - бензоат р-ситостерина, который при последующем омылении 0,5%-ным спиртовым раствором едкого натра превра 874 щается в целевой продукт, т.пл.135136C,,5 (хлороформ). Выход р-ситостерина 55-60% (из расчета на содержание непредельных стёринов в фитостерине - сырце). Отличительными признака и изобретения по сравнению с известным способом являются экстракция фитостерина толуолом, а также отделение /ь ситостерина от сопутствующих веществ в виде эфира-бензоата -ситостерина из смеси растворителей толуола и н пропилового спирта, взятых в соотношении 1:4-5 (по объему). Образец 1. КоличествоJстёринов 40%, твердых мыл 36,6% алифатических спиртов 15%, остальное влага и окрашенные примеси. Образец 2. Количество стёринов 50,7%, твердых мыл 30,6%, алифатических спиртов 13,6%, остальное влага и окрашенные примеси. Пример. 1. Юг растертого в порошок фитостерина - сьфца (образец 1) обрабатывают при 40°С в течение 20 мин толуолом в присутствии наполнителя, хлопкового линтера, при соотношении сырца, наполнителя и растворителя равном 1:0,2:5 (по массе). Отделяют нерастворимые твердые мыла. Получают 5,1-5,2 г темно-коричневого осадка твердых мьш вместе с наполнителем. От толуольного раствора, полученного после отделения твердых мыл, отгоняют 1/4 часть растворителя вместе с влагой. Оставшийся толуольный раствор очищенного фитостерина бензоилируют 8 мл хлористого бензоила в присутствии 2 мл диметиланилина. Реакцию бёнзоилирования проводят в течение 45 мин при температуре кипения растворителя. После охлаждения до комнатнЗй температуры отфильтро- вьюают нерастворимый осадок, из толуольного фильтрата высаживают бензоат -ситостерина 5-кратным количеством н-пропилового спирта. Смесь выдерживают при О С в течение 3-4 ч, отфильтровьшают осадок бензоата ситостерина, т. пл. 139-140С (осадок 1). Фильтрат после отделения бензоата /ь-ситостерина упаривают и полученный осадок перекристаллизовьшают из н-пропилового спирта. После охлаждения раствора выделяют дополнительно 0,6-0,8 г бензоата -ситостерина (осадок II). Осадки I и II

51

объединяют и омыляют бензоат -ситостерина в течение 45 мин 120 мл 0,1%-ным спиртовым раствором едкого натра в присутствии активированного угля. Отфильтровывают уголь из охлажденного до 5 С спиртового раствора выделяется А-ситостерин. После фильтрации осадок промывают водой, спиртом и высушивают при 60-70, получают 2,2 г вещества, выход 55,0% (из расчета на содержание стеринов в фитостерине - сырце), т. пл. 135136 0, oijp 35,8 (хлороформ).

По данным литературы т. пл. -сито стерина ПбС, oijj) Зб. ИК-спектр, 3450 (ассоц. ОН-группа).

Методом ПКХ показано, что -сито стерин, получаемый по предлагаемому способу, не содержит примеси алифатических спиртов.

Пример 2. Юг растертого в порошок фитостерина - сырца (об-

876

разец 2) обрабатывают при в течение 15 мин толуолом в присутствии кизельгура при весовом соотношении сырца, наполнителя и растворителя

равном 1:0,2:6. После отделения твердых мыл из толуольного фильтрата отгоняют 1/4 часть растворителя и влагу. Фильтрат, содержащий фитостерин, бензолируют 9 мл хлористого бензоила в присутствии 2 мл диметиланилина в течение 40 мин при кипении растворителей. Бензоат уз-с-итостерина выделяют 4-кратным количеством н-пропи.лового спирта. Выделение /з-ситостерина осуществляют аналогично примеру

1. Ползгчают 2,4 г /5 -ситостерина, т. пл. 135-136 €, otjj,35,8, выход 50% (из расчета на содержание стеринов в фитостерине - сырце). Основные характеристики предлагаемого и известного способов представлены в таблице.

.СПОСОБ ГОЛУЧЕНИЯ /3 -СИТОСТЕРИНА путем экстракции фитостерина сырца органическим экстрагентом, отделения твердых мыл, этерификации фитостерина хлорангидридом карбоновой кислоты, вьщеления эфира у5 ситостерина из смеси органических растворителей и последующего его омыления в целевой продукт, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода и улучшения качества |3-ситостерина, в качестве экстрагента используют толуол при соотношении сырца и растворителя 1:5-6 (по массе), а на стадии этерификации в качестве хлорангидрида карбоновой кислоты используют хлористый бензоил в среде толуола и вьщеление бензоата - с ситостерина -проводят высаживанием (Л п-пропнловым спиртом при соотношении толуола и спирта 1:4-5 (по объему).

Прототип Фитостеринсырец (10) Бензол

Предлагае- Фитостерин- Толуол мый сьфец, (10)

Бензол-этиловый

Прототип спирт 1:3

Предлагае-Толуол-п-пропило- 135-136

мыйвиА спирт

1:4-5

Преимущества изобретения по сравнению с известным способом заключа1:10 Ацетат д-ситостерина

1:5-6 Бензоат

/Э-ситостерина

Продолжение таблицы

131-132

28,0

40-45

35,8

55-60

ются в замене экстрагента бензола на толуол, что позволяет уменьшить 7 количество растворителя в 2 раза, сократить время этерификации стерин в 3 раза, увеличить выход целевого ;продукта на 15%, улучшить технику безопасности и охрану труда, так как толуол менее огнеопасен и токси чен. Выделение целевого продукта в виде бензоата /j -ситостерина из смеси 87 толуола и н-пропилового спирта в соотношении 1:4-5 по объему позволяет получить целевой продукт после омьшения бензоата без примесей алифатических спиртов. Таким образом, предлагаемый способ по сравнению с известным позволяет повысить выход -ситостерина на 15%, а также улучшить его качество.