,трис-(оксиметил)аминометаном (трибуфером) в молярном соотношении 1:0,11:1,2. В качестве карбоната щелочного ме талла используют карбонат калия, лит желательно натрия. Предпочтительным соотношением является 0,275-1,0 моль Карбоната или трибуфера на 1 моль на риевой соли 7-(В-2-формилокси-2-фенил лцетамйдо)-8-(1-метил 1Н-тетразол-5-илтиометил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты (О-формильной соли антибиоти ка) . Новую стабильную в водных растворах форму натриевой соли 7-(П-2-формилокси-2-фенилацетамидо)-3-(1-метил -1Н-тетразол-5-илтиометил)-З-цефем-4 -карбоновой кислоты можно непосрэдственно использовать в качестве анти биотика без перевода в 7-(Ог2-окси-2-фенилацетамидо)-3-(1-метил-1Н-тет разол-5-илтиометил)-З-цефем-4-карбоновую кислоту. О-формильную соль антибиотика пол чают в кристаллической форме следующим образом. D-(-)-Миндальную кислоту нагревают с избытком 98%-ной мура вьиной кисЛоты для образования гидро ксильной группы и получения О-формил миндальной кислоты. О-фЬрмилпроизвод нов затем нагревают с избытком тиони хлорида с образованием П-(-)-0-формилминдалоилхлорида. О-формилминдалоилхлорид далее используют для ацйлирования 7-амино-З-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)3-цефем-4-карбоновой кислоты с получением 7- (О-2-формиле1Кси-2-фенилацетамидо) -3 -(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Дцили рование проводят вначале солюбилизйрованием 7-амино-З-(1-метил-1Н-тетра зол-5-илтиометил) -3-цефем-4--карбоновой кислоты в инертном растворителе, например этилацетате, путем реакции во взвеси с моносилилацетамидом. Затем 7-амино-З-цефемовое ядро в растворе ацилируют при помощи О-формилминдалойлхлорида при температуре примерно,20-25°С, а далее реакционную смесь обрабатывают водой с полу чениек 7-{0-2-формилокси-2-фенилацет амидо) -3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил) -3-цeфeм-4-кapvЗoнoвoй кисло. О-Формильную кислоту преобразуют в кристаллическую соль натрия путем реакции с солью натрия органической кислоты в присутствии органического растворителя, Кристаллическая соль выпадает из раствора ацетона при охлаждении с затравливанием. Соль фильтруют с последующей необязательной перекристйллизацией и суша в вакууме nilH 40°С в течение ночи с получени ем соли в кристаллической форме. Из органических растворителей . и солей натрия иорганических кислот можно использовать в указанном процессе метанол с ацетатом натрия, изопропанол и ацетон с натрий-2-этилгексаноатом, диметилформамид и ацетонитрил с натрий-2-этилгексаноатом или сухой ацетон с натрий-2-этилгексаноатом. Кристаллическую соль натрия после сушки пропускают через сито для получения однородных кристаллических частиц. Затем частицы О-формильной соли антибиотика смешивают с карбонатом щелочного металла или трибуфером в механической мешалке для получения массы О-формильной соли антибиотикакарбоната или сухого состава трибУфера. Затем продукт помещают в стеклянные ампулы или пузырьки с резиновыми пробками. Вес активного ингредиента 1000, 500 и 250 мг. Вес карбоната натрия 54, 30 и 14 мг. Пример 1. Получение натрий 7-(D-2-формилокси-2-фенилацетамидо)-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил -З-цефем-4-карбоксилата. К 21,6 г 98%-ной муравьиной кислоты добавляют 1,14 кг (7,5 моль) D-(-)миндальной кислоты и реакционную смесь нагревают в течение 4 ч при 70°С, перемешивая. Избыток муравьиной кислоты выпаривают в вакууме и оставшийся сироп растворяют в б л бензола. Раствор дважды промывают б л воды и сушат над сульфатом магния. Сульфат магния отфильтровывают и промывают 1,5 л бензола, при этом промывные воды добавляют к фильтрату. Осушенный фильтрат подвергают выпариванию в вакууме с получением 0-формйата D-(-)-миндальной кислоты в виде сиропа. Продукт можно кристаллизовать из циклогексана, получая вещество с т.пло55-58°С. 0-Формиат миндальной кислоты, полученный в виде сиропа, как описано раньше, перемешивают 2 ч с 2,9 кг (1,75 л) тионилхлорида при 70с. Избыток тионилхлорида удаляют выпариванием и остаточный зеленый раствор подвергают вакуумной перегонке. Продукт, О-формилминдалоилхлорид, перегоняют при 127-130 с/15 мм рт.ст. или 108112t/7 MM рт . ст . , U . - 175° . Найдено,%: С 54,17; Н 3,48; сг 17,95. Сс) Вычислено,%: С 54,42; Н 3,55; сг 17,85. К 13 л этилацетата добавляют 851,1 г (2,59 моль) 7-амино-З-(1-метил- 1Н-тетразол-5-илтиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты и 1,361 г (10,37 моль) монотриметилсилилацетамида и смесь перемешивают при до получения чистого раствора Раствор охлаждают до 20с и 514 г (2,59 моль) 0-формилминдалоилхлорида добавляют С такой скоростью, чтобы температура реакции была 20-25 С (охлаждение
Авторы
Даты
1979-04-25—Публикация
1975-02-21—Подача