Способ получения цефалоспоринов Советский патент 1987 года по МПК C07D501/46 A61K31/546 

10

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефало- споринового ряда, которые могут найти применание в качестве лекарствен ныХ средств в медицине.

. Целью изобретения является созда ние новых цефалоспоринов., обладаю- щих стабильным антибиотическим действием против широкого спектра видоизмененных штаммов организмов при отсутствии побочных эффектов.

В приведенных ниже примерах используют следующие сокращения: ШСИ обозначает триметилсршилйодид; ТГФ обозначает тетрагидрофуран; ВЭЖХ обозначает высокоэффективную жидкостную хроматографию; ЯМР - спектр ядерного магнитного резонанса; ДМСО-d означа- ет дейтерированный диметилсульфоксид; 20 а символы, описывающие сигналы ЯМР, обозначают следзтощее: с - синглет , -. дублет; кв - квартет; м - мульти лет; т - триплет; оч. - очень; ир. - широкий. ЯМР-спектры были олучены на приборе IOELFX-90.

Пример 1. Син-7-Г2-(2-амино- иазол-4-Ш1)-2-(2-карбЬксипроп-2-ил)- оксниминоацетамидо}-3-(Ш-имидазоло 4,5-с1пиридиний-З-илметил)-3-цефем- 4-карбоксилат,

К суспензии 1,34 г (2,5 ммоль) син-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- (-трет- буктоксикарбонилпроп-2-ил)оксиимино- ацетамидо) -3 J-ацетоксиметил -З-цефем- 4-карбонрвой кислоты в 15 мл дихлор- метана доба.вляют в виде одн ой порции 1,42 МП (8 ммоль) Н-метил-И-триметил- силилтрифтсроацетамида. Реакционную смесь пер емешивают в течение 5 мин при в атмосфере азота. К перемешиваемому раствору добавляют пипеткой 0,88 мл (6,2 ммоль) триметилйодо15

Qfl

35

25

силана и реакционную смесь затем перемешивают при 25°С в течение 30 мин. Растворитель удаляют выпариванием под пониженным давлением и получают масло. Масло растворяют в 6 мл ацето- нитрила и 0,84 мл (10,3 ммоль) тетра- гидрофурана и раствор перемешивают в течение 5 мин, после чего добавляют в виде одной порции раствор 325 мг (2,7 ммоль) 1Н-имидазоло(4,5- с)пиридина з 2 мл ацетонитрила, содержащего 1 мл N-метил-К-триметил- силилтрифтороацетамида. Реакционнзпо смесь перемешивают в течение 3 ч при , а затем добавляют к смеси 60 мл диэтихЕового эфира, 35 мл ацетона и 5 мл метанола. Осажденное

0

твердое вещество собирают фильтрованием, получая 630 мг (выход 23%) продукта в виде твердого вещества. Твердое вещество очищают высокоэф- фективной жидкостной хроматографией :на силикагеле с обращенной фазой Cjg при использовании в качестве злю- ента смеси ацетонитрила - уксусной кислоты - воды (10-2-88% по объёму).

Удаление растворителей из соответ- ствующих фракций дает 120 мг син-7- 2-( 2-аминотиааол-4-ил )-2-карбодсси- )оксииминоацетамидо}-3-(1Н- 5 имидазоло 4,5-с пиридиний-5-илметш1)- З-ц ефем-4-карбоксилата.

ИК-спектр (кВг): 1776 см /з,-лак- там;

УФ-спектр. (EtOH) 220, Е 37000; , М Теория 586; найдено 586; ЯИР-спектр ГДМСО-dj): сигналы при 9,75 (с, 1Н) с/ 9,5 (д, Ш); 8,1 (д, 1Н); 8,7 (д, 1Н); 7,1 (шир. с, 2Н); 6,7 (с, 1Н); 5,7(м, 1Н),15 (д, 1К); 1,4 (с, 6Н).

П р и м е р 2. Син-7- 2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- до} -3-( 1Н-имидазоло 4,5-с пиридиний 5-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат,

fl )

Суспензию 910 мг (2 ммоль) син- 7- Г2- (2-амино тиаз ол-4--ил) - 2-меток си- иминоацетамидоЗ-З-ацетоксиметил-З ; цефем-4-карбоновой кислоты в 3 мл дихлорметана, содержащего 1,24 мл 5 (7 ммоль) Ы-метил-Ы-триметилсилил- трифтороацетамида, нагревают до 40 С и обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин. Реакционную смесь охлаж;(,

5

дают до 25 С и перемешивают при од-

повременном добавлении 0,77 мл (5,4 ммоль) триметилйодосилана, а затем перенегаивание продолжают при в течение 30 мин. Растворитель удаляют вьтариванием под пониженным

5 давлением и масло растворяют в 3 мл ацетонитрила и 0,77 мл (9 ммоль) . тетрагидрофурана. К этой реакционной смеси добавляют раствор 297 мг (2,5 ммоль) 1Н-имидазоло(4,5-с) пи-

0 ридина в 12.мл ацетонитрила, содержащего 1,5 мл М-метил-Н-триметилси- лилтрифтороацетамида. Реакционную смесь перемешивают при 25 С в течение 3 ч, а затем добавляют к 50 мп

5 95%-ного ацетона-метанола (объем/объем). Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием (выход 1,09 г) и очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фа 1360587 .- .

ЗОЙ C,g на силикагеле, используя аце- ИК-спектр (КВг): 1773 см - /j -лактам;

М Теория 529; найдено 529. ЛИР-спектр (ДМСО-й): сигналы при

тонитрилуксусную кислоту - воду (4-2-94 процента по объему). Получают 390 мг син-7-Г.-(2-аминотиазол4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-(1Н- , (с, Ш); 9,45 (д, 1Н); 9,1 имидазолоГ4,5-cJпиридиний-5-ил-метил )-3-цефем-4-карбоксилата.

ИК-спектр (КВг): 1772 см- / -лак- там;

УФ-спектр (Е±ОН)Я

M«Kc212,f 34000;

М Теория 515; найдено 515;

ЯМР-спектр (ДМСО-d): сигналы при с/ 9,85 (с, 1Н); 9,55 (д, 1Н); 8,9 (д, 1Н); 8,8 (с, 1Н); 8,15 (д, 1Н); 7,2 (шир. с, 2Н); 6-,7 (с, 1Н); 5,7 (м, 1Н); 5,15 (д, Ш); 3,8 (с, ЗН).

П р и м е р 3. Син-7- 2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-мeтoкcииминoaцeтaми- дo -3- (З-метил-ЗН-нмидазолоГ 4 , 5-сЗпи- ридиний-5-илметШ1 } 3-цефем-4-карбок- силат получают аналогично примеру 2 путем реакцрш 910 мг (2 ммоль) син- (2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси-

(д, 1Н); 8,8 (с, Ш); 8,3 (д, 1Н); , 7,15 (тир. с, 2Н); 6,65-(с, 1Н); 5,65 (м, Ш); 5,05 (м, 1Н); 4,0 (с, 10 ЗН); 3,75 (с, ЗН).

П р и м е р 5. Син-7-Г2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоадетами- до7-3-(2-метил-1Н-имидазолоГ4,5-с пиридиний-5-илмeтил)-3-цeфeм-4-кapб- 15 оксилат. Выход 96%.

ЯМР (ДМСО-dJ: сигналы .при (/ 9,9 (с, 1Н); 9,5 (д, Ш); 8,85 (я, Ш); 8,05 (д, 1Н); 7,1 (шир. с, 2Н);6,66

20

(с, 1Н); 5,7 (м, Ш); 5,1 (д, Ш); 3,75 (с, ЗН); 2,7 (с, ЗН).

Примере. Син-7-f2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами до -3- (1,2-диметил-1 Н-имидазола С4,5- с пиридиний-5-илметш1 )-3-цефем-4-

иминоацетамидо -3-адетоксиметил-4- 25 карбоксилат. Выход 80%.

карбоновой кислоты с 1,24 мл (7,0 ммоль/ ИК-спектр (КВг): 1774 см. /3-лакN-метил-К-триметилсилилтрифторадёт- )

амида и 0,77 мл (5,4 ммоль) триметил- йодосилана, чтобы получить соответствующий 3-йодометилдефалоспорин и контактируют последнее соединение на месте с 3-метил-ЗН-имидазоло 4,5- сЭпиридином. Получают продукт в виде . 920 мг белого твердого вещества. Очи-

там;

УФ-спектр (EtOH).,Kc218,f 48500.

51МР-спектр (ДМСО-d g): . сигналы при 30 9,8 (с, 1Н); 9,5 (д, 1Н); 9,1 Сд, Ш); 8,2 (д, 1Н); 7,15 (шир. с, 2Н); 6,65 (с, 1Н); 5,6 (м, 1Н); 5,05 (м, 1Н); 3,9 (с, ЗН.); 3,75 (с, ЗН); 2,7 (с, ЗН).

51МР-спектр (ДМСО-d g): . сигналы при 30 9,8 (с, 1Н); 9,5 (д, 1Н); 9,1 Сд, Ш); 8,2 (д, 1Н); 7,15 (шир. с, 2Н); 6,65 (с, 1Н); 5,6 (м, 1Н); 5,05 (м, 1Н); 3,9 (с, ЗН.); 3,75 (с, ЗН); 2,7 (с, ЗН).

Пример 7. Син-7-Г2-(2-аминостка посредством высокоэффективной

жидкостной хроматографии с обращенной 35 тиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетами- фазой С1, дает 340 мг названного сое- (2,3-диметш1-ЗН-имидазоло 4,5с 3 пиридиний-5-илме тил)-3-цефем-4- карбоксилат. Выход 53%.

ИК-спектр (КВг): 1775 см -лакдинения.

Ж-спектр (КВг): 1772 см ; УФ-спектр .(EtOH)...210,-e 36500;

40

U

М Теория 529; найдено 529;

ЯМР-спектр (ДМСО-d): сигналы при W 9,5 (д, 1Н); 9,4 (д, 1Н);,9,05 (с, Ш); 8,35 (д, Ш); 7,2 (шир. с, 2Н); 6,73 (с, Ш); 5,75 (м, 1Н); 5,15 (д, 1Н); 4,15(с, ЗН); 3,83 (с, ЗН).,

Следующие 3-бициклические пириди- нийметиловые цефалоспорины примеров 4-16 получают аналогично способам по примерам 1-3 путём реакции бицик- лического пиридина С 3-йодометилцефа- лоспорином, полученным из соответствующего З-ацетоксиметилцефалоспори- нового производного.

там;

УФ-спектр (EtOH) 206, 38000;

М Теория 543; найдено 543.

ЯМР-спектр (flWCO-dg): сигналы при (,9 (с, 1Н); 9,5 (д, 1Н); 9,3 (д, Ш); 8,1 (д, Ш); 7,15 (шир. с, 2Н); 6,7 (с, 1Н); 5,7 (м, 1Н); 5,1 (д, 1Н); 3,95 (с, ЗН); 3,8 (с, ЗН); 2,8 (с, ЗН).

П р и м е р 8. Син-7-Г2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- до -3-Г5-(2-тиенил)-1Н-имидазоло , 4,5-с пиридиний-5-метил -3-цефем- П р и м е р 4. Син-7- 2-(2-амино- gs карбоксилат. Выход 18,7%.

ЙК-спектр (КБг): 1774 см -лак- там;

тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- (1-мет ил-1Н-имидаз , ридиний-5-илметил)-3-цефем-4-карбок- силат. Выход 86%.

УФ-спектр (БЬОН)Л„,., 247,е 25500;

МШЦС

м Теория 596; найдено 597.

, (с, Ш); 9,45 (д, 1Н); 9,1

(д, 1Н); 8,8 (с, Ш); 8,3 (д, 1Н); , 7,15 (тир. с, 2Н); 6,65-(с, 1Н); 5,65 (м, Ш); 5,05 (м, 1Н); 4,0 (с, ЗН); 3,75 (с, ЗН).

П р и м е р 5. Син-7-Г2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоадетами- до7-3-(2-метил-1Н-имидазолоГ4,5-с пиридиний-5-илмeтил)-3-цeфeм-4-кapб- оксилат. Выход 96%.

ЯМР (ДМСО-dJ: сигналы .при (/ 9,9 (с, 1Н); 9,5 (д, Ш); 8,85 (я, Ш); 8,05 (д, 1Н); 7,1 (шир. с, 2Н);6,66

(с, 1Н); 5,7 (м, Ш); 5,1 (д, Ш); 3,75 (с, ЗН); 2,7 (с, ЗН).

Примере. Син-7-f2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами до -3- (1,2-диметил-1 Н-имидазола С4,5- с пиридиний-5-илметш1 )-3-цефем-4-

карбоксилат. Выход 80%.

там;

УФ-спектр (EtOH).,Kc218,f 48500.

51МР-спектр (ДМСО-d g): . сигналы при 9,8 (с, 1Н); 9,5 (д, 1Н); 9,1 Сд, Ш); 8,2 (д, 1Н); 7,15 (шир. с, 2Н); 6,65 (с, 1Н); 5,6 (м, 1Н); 5,05 (м, 1Н); 3,9 (с, ЗН.); 3,75 (с, ЗН); 2,7 (с, ЗН).

Пример 7. Син-7-Г2-(2-аминотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетами- (2,3-диметш1-ЗН-имидазоло 4,5ИК-спектр (КВг): 1775 см -лак

там;

УФ-спектр (EtOH) 206, 38000;

М Теория 543; найдено 543.

ЯМР-спектр (flWCO-dg): сигналы при (,9 (с, 1Н); 9,5 (д, 1Н); 9,3 (д, Ш); 8,1 (д, Ш); 7,15 (шир. с, 2Н); 6,7 (с, 1Н); 5,7 (м, 1Н); 5,1 (д, 1Н); 3,95 (с, ЗН); 3,8 (с, ЗН); 2,8 (с, ЗН).

(КБг): 1774 см -лак-

(БЬОН)Л„,., 247,е 25500;

МШЦС

596; найдено 597.

1МР-спектр (ДМСО-dg): сигналы при (Г 9,5 (д, 1Н); 9,3 (с, 1Н); 8,5 (д, ЗН); 7,8 (к, 2Н); 7,2 (широкий с, 2Н); 6,7 (с, IH); 5,7 (м, 1Н); 5,1 (д, .1Н);- 3,8 (с, ЗН).

. П р и м е р 9. Син--7 - 2--(2-амино- тиаэол -4 ил ) -2 -мeтoкcииминoaцeтaмидo -3-( 2-тЗренил-1 Н-имидазоло 4, пири- диний -5 илметил) -3-цефем-4--карбокси лат. Выход 620 мг.

ИК-спектр (КВг): 1772 см- /з -лак- там;

У ь спектр (EtOH),,, 39500; М теория 591; найдено 591.

ЯМР-спектр (ДМСО -с): сигналы при с/ 9,5-7,5 (м, 8Н); 7,1 (с, 2Н); 6,7 (с, 1Н); 5,7 (м, 1К); 5,15 (д, 1Н); 3,8 (с, ЗН).

Пример 10. ( нотиазол-4 -ил)-2 -метоксииминоацет- . aмидoJ-3-(2-aминooкcaзoлo , РИДИНИЙ--4-ШIмeтил)-3-цeфeм-4 кapбoк- cшIaт, Выход 100%.

ИК-спектр (КВг): 1772, 1695, 1656 см |Э -лактам;

УФ-спектр (EtOH}H.,,,t305, 235, - 315,f 22746.

ЯМР-спектр (ДМСО-d): сигналы при ,5 (д,-1Н); 9,05 (д, 1Н); 8,1 (д, 1Н); 7,33 (д, Ш); 7,1 (шир. с, 2Н);

6.7(с, Ш}; 5,6 (н, 1Н); 5,0 (д, Ш); 3,8 (с, ЗН).

If р и м €. р 11. Син-7 - 2-(2-амино тиазол-4 -ил)-2-мeтoкcииминoaцeтaми- дoЗ-3-( 2 -метилоксазоло C4,5-cJпиpИ - диний-5-ш1метил)-3-11;ефем-4-карбокси- лат. Выход 74%.

ИК-спектр (КВг): 1776 см /э лактам;

УФ-спектр (Е10Н)Л якс203, 41500;

М теория 530; найдено 530.

ЯМР-спектр (ДМСО-d): сигналы при ,2 (с, 1Н): 9,5 (м, 2Н); 8,5 ., (д, Ш); 5,6 (м, 1Н); 5,0 (д, Ш);

3.8(с, ЗН); 2,8 (с, ЗН). Пример 12. Син-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами доJ-3-(тиазоло 4,5-с пиридиний-5-ил- метил )-3-цефем-4-карбоксш1ат . Выход 95%.

КК-сдектр (КВг): 1773 см р-лак- там;

ЯМР-спектр (ДМСО-dfe); сигналы при /10,4 и 9,9 (д, 4Н); 7,7 (с, Ш)-; 6,1 (д, 1Н); 3,8 (с, ЗН).

Пример 13. Син-7-С2-(2-ами- нотиазол-4-ига)-2-метоксииминоаце ами (2-мет:ялтиазоло 4,5-с)пиридит

5

1623 смний-5-илметил)-3-цефем-4-карбокси- лат. Выход 48%.

ИК-спектр (КВг): 1777, 1674, 1623

/ -лактам;

УФ-спектр (ТЛОЕ) 227, 260, f 21975;

ЯМР-спектр (flMCO-d): сигналы при с/ 10,15 (с, Ш); 9,5 (д, 1Н); 9,25 (д, 1Н); 8,75 (д, 1Н);-5,6 (м, 1Н); 5,0 (д, 1Н); 3,8 (с, ЗН); 2,95 (с, ЗН).

Пример 14. Син-7- 2-(2-ами- нотиазол-4-ил)-2-мeтoкcииминoaцeт- 5 амидо }-3-(2-этилтиазолоГ4,5-с}пири- диний-5-илметил)-З-цефем-4-карбокси- л ат.

0

5

0

5

0

5

ИК-спектр (КВг): 1772 см /з-лак- там;

УФ-спектр (EtOH): ;1„йкс230, 46500;

теория 559; найдено 560.

ЯМР-спектр (ДМСО-d): сигналы При yi 10,15 (с, 1Н); 9,35 (д, 1Н); 8,8 (д, 1Н); 5,6 (м, 1Н); 5,0 (д, Ш); 3,8 (с, ЗН); 3,3 (кв, 2Н); 1,4 (т, ЗН).

П р и м е р 15. Син-7- 2-(2-ами- нотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- амиде -3-(2-аминотиазоло 5,4-Ъ пири- диний-4-илметшт)-3-цефем-4-карбокси- лат. Выход 100%.

УФ-спектр (EtOH)якс250, 25633.

Анализ рассчитанный для С И , в %:

Теория: С 43,95; Н 3,32; N 20,50; S-17,60.

Найдено: С 42,07; Н 3,80; N 17,84; S 15,71,.

ЯМР-спектр (ДМСО-d ) : сигналы при ,5 (д, Ш); 8,75 (м, ЗН); 8,1 (д, .1Н); 7,73 (м, Ш); 5,6 (м, 1Н); 5,0 (д, Ш); 3,8 (с, ЗН).

Титрование (66% диметилформамида объем/объем) рКдПри 4,0; 7,4; 10,7.

Пример 16. СИН-7-С2-(2-ами - нотиаяоло-4-ил)-2-метоксииминоацет- амидо -3-(2-метилтиаз ,4-с -пиридин-5-илметил)-З-дефем-4-карбокси- лат.

УФ-спактр: 258 нм,. 20563./

ИК-спектр (КВг): 1774 см Ч/3 лактам).

по теории 546, найдено 546.

3-Бидиклические пиридинийметшть- ныв цефалоспорины согласно предпагае- мому изобретению являются полезными антибиотическими веществами.Соединения проявляют высокую антибакте-

риальную активность против обширного многообразия грам положительных и грам -отрицательных бацилл. Соединения особенно эффективны против заболеваний, вызванных Streptococci, Н. influenza, Е. coli, Klebsiella, Enterobacter, Ralmonella и Serrotia.

Антибактериальную активность нескольких показательных соединений по изобретению оценивали в стандартных разбавительных испытаниях на агаре in vitro. В таблице представлены ти личные минимальные ингибиторные концентрации (MIC) в мкг/мл для соединений при оценке их активности против нескольких грам-положительных и rpaif отрицательных микроорганизмов. Для сравнения приведена активность известного соединения, цефтазидима (cefta- zidime).

Благодаря своей высокой .антибактериальной активности, соединения являются особенно привлекательными

Для удобного орального введения соединения можно сметать с любым числом разбавителе й, наполнителей или 5 носителей, используемых для оральных препаратов и отформовать в таблетки, пилюли, лепешки или инкапсулировать в желатиновые капсулы. Обычно используемые типичные носители, разбавители

10 и наполнители включают картофельный -крахмал, кукурузный крахмал, сахарозу, декстрозу, микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, альгини- новую кислоту, аравийскую камедь, смазочные вещества, такие, как стеа- рат магния, связующие вещества - трагакант или желатин, и вещества,придающие запах, такие, как мятное масло, вишневую или земляничную отдушку

2.0 или винтергреновое масло. Соединения можно также приготовить в виде сиропов или злексиров, используя обычные разбавители, такие, как жирное

15

масло, метил- или пропил-параамино- средствами для лечения ряда заболева- ос - :.

бензойные кислоты, подходящие красиний бактериального происхождения.Количество активного антибиотика, кото рое нужно ввести для лечения, будет изменяться в зависимости от конкретного выбранного соединения, тяжести заболевания, от которого лечат или от которого хотят уберечь, от инди- видуального курса лечения и от родственных факторов, обычно встречающихся при лечении. Однако обычно соединения вводят в дозе примерно 0,5-50 мг/кг живого веса, а более предпочтительно при дозе примерно 1-10 мг/кг. Такие количества можно вводить раз в день или чаще, как это необходимо для лечения конкретного заболевания или конкретного больного. Типичная ежедневная доза для среднего взрослого человека будет составлять 200-500 мг в день.

Антибиотические соединения согласно предлагаемому изобретению являются особенно активными при парентеральном введении, но их можно приготовить для любого Нужного способа введения. Препараты для введения могут содержать примерно О,1-95% по весу активного цефалоспоринового антибиотика по изобретению в смеси с фармацевтически допустимым носителем, разбавителем или наполнителем для него. Типичные препараты могут содержать 10-60% по весу активного ингредиента и более предпочтительно 20-50%.

30

тели и вкусовые вещества. Соединения можно также приготовить в виде ротовой пломбы, лепещки или другого подходящего устройства дпя продолжительного контролируемого поступления активного ингредиента в течение длительного времени.

45

Для внутривенного, внутримышечного или для подкожного введения ком позиции обычно содержат 0,1-20,0% активного ингредиента. Типичные наполнители, разбавители и носители . для парентеральных составов включают изотонический солевой раствор, раз-

бавленную водную декстрозу (например, 5%), многоатомные алифатические спирты или их смеси, например глицерин, пропилбнгликоль или поли- зтиленгликоль. Парентеральные раство ры также могут содержать консерванты, такие, как фенэтиловьй спирт, метил- и пропилпарааминобензойные кислоты и тимерозал. Если нужно, то можно также использовать 0,05-0,20% по весу противоокислителя, такого, как метабисульфит натрия или бисульфит натрия. Для внутривенного использования в предпочтительных препаратах можно использовать первоначаль-

55 ную концентрацию 0,05-0,25 мг/мл аю- тивного ингредиента, а для внутри- мьшечного введения предпочтительная концентрация активного ингредиента составляет 0,25-0,50 мг/мл.

50

Для удобного орального введения соединения можно сметать с любым числом разбавителе й, наполнителей или носителей, используемых для оральных препаратов и отформовать в таблетки, пилюли, лепешки или инкапсулировать в желатиновые капсулы. Обычно используемые типичные носители, разбавители

и наполнители включают картофельный крахмал, кукурузный крахмал, сахарозу, декстрозу, микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, альгини- новую кислоту, аравийскую камедь, смазочные вещества, такие, как стеа- рат магния, связующие вещества - трагакант или желатин, и вещества,придающие запах, такие, как мятное масло, вишневую или земляничную отдушку

или винтергреновое масло. Соединения можно также приготовить в виде сиропов или злексиров, используя обычные разбавители, такие, как жирное

тели и вкусовые вещества. Соединения можно также приготовить в виде ротовой пломбы, лепещки или другого подходящего устройства дпя продолжительного контролируемого поступления активного ингредиента в течение длительного времени.

45

Для внутривенного, внутримышечного или для подкожного введения ком позиции обычно содержат 0,1-20,0% активного ингредиента. Типичные наполнители, разбавители и носители . для парентеральных составов включают изотонический солевой раствор, раз-

бавленную водную декстрозу (например, 5%), многоатомные алифатические спирты или их смеси, например глицерин, пропилбнгликоль или поли- зтиленгликоль. Парентеральные раство ры также могут содержать консерванты, такие, как фенэтиловьй спирт, метил- и пропилпарааминобензойные кислоты и тимерозал. Если нужно, то можно также использовать 0,05-0,20% по весу противоокислителя, такого, как метабисульфит натрия или бисульфит натрия. Для внутривенного использования в предпочтительных препаратах можно использовать первоначаль-

55 ную концентрацию 0,05-0,25 мг/мл аю- тивного ингредиента, а для внутри- мьшечного введения предпочтительная концентрация активного ингредиента составляет 0,25-0,50 мг/мл.

50

Количество

1,0 г

100 мл

Количество

500

мг

Примеры типичных фармацевтических препаратов могут включать следующие препараты.

П р и м ер 17. Препарат дпя внут ривенногб использования: . Ингредиент

Соединение прИ мера 2

0,9% -ный солевой

раствор

Внутривенный раствор можно приготовить, например с единичной дозировкой антибиотика в пластиковом мешке или в аналогичном контейнере и добавить разбавитель в контейнер перед вливанием.

Пример 18. Препарат оральной суспензии:

Ингредиент

Соединение примера-В

Раствор сорбита

(70% согласно добавлению к фармако- пее (ClilA.)

Бензоат натрия

Сахарин

Вишневая эссенция

Дистиллированная

вода в количестве до 100 мл

Раствор сорбита добавляют к 40 мл дистиллированной воды и в нем сус- пендирзтат цефалосцорин. Добавляют и растворяют сахарин, бензоат натрия и эссенцию. Объем раствора доводят до 100 мл путем добавления дистиллированной воды. Какдьй миллилитр сиропа содержит 5 мг .цефалоспоринового антибиотика. Этот оральньш препарат идеально приспособлен для педиатрического использования.

Пример 19. Получение капсулы весом 250 мг:

40 мл 150 мг 10 мг 50 мг

ИнгредиенгКоличество

н,к

N-T-C-CONH

N

форме син-изомеров, де Е

1

алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, возможно замещенную карбоксильной группой; Rj - водород, аминогруппа, ал- 55 кильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, фенильная или 2-тиенильная группа

.10

Соединение примера 10250 мг Лактоза150 мг Кукурузный крахмал100 мг

0

5

0

5

01

5

0

500 мг

Ингредиенты смешивают до однородности и заключают в желатиновые капсулы. Такие капсулы можно вводить орально при норме приема примерно одна капсула ежедневно дпя лечения бактериальных инфекций верхних дыхательных путей, включая фарингиты и тонзиллиты.

Пример 20. Получение парен---. терального раствора.

В растворе 700 мл пропиленглико- ля и 200 мл дистиллированной воды для инъекций растворили 20,0 г соединения по примеру 1 в виде хлористоводородной соли. Величину рН ра створа довели до 5,5 с помощью хлористо-во- дородной кислоты, а объем довели до 1000 мл с помощью дистиллированной воды. Препарат стерилизовали, залили: в 5,0 МП ампулы, каждая из которых сод;ержала 2,0 мл (что означало 40 мг активного ингредиента) и запаяли в атмосфере азота.

Кроме того, предлагаемые соединения можно вводить ректально например в соответствующим образом приготовленном суппозитории. Фармацевтически допустимые препараты суппозиториев . можно приготовить вместе с антибиотическим соединением и с композицией для суппозиториев, с такой, как масло какао, гидрогенизованные жиры, глицериды или полиэтиленгликоли.

Формула изобретения

Способ получения цефалоспоринов общей формулы

:N

..

йГх

R,

или -S-, или -К-, где водород или алкильная

группа, содержащая от J до

4 атомов углерода; тип - целое число, равное О, 1,

2 или 3, причем сумма m+n

равна 3,

отличающийся тем, что соедин.ение общей формулы II

cloacaeEB50,1250,25 0,060,06 0,030,06 0,03

SalmonellaX5140,1250,5 :(),008(l,008 0,05 .,008 0,03

Pseudoraonas X528281,0II24 ,

X2392222224

SerratiaX990,250,5 0,0150,06 0,060,03 0,03

13

Заказ 6166/57 Тираж .372:Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная,4

1360587

4 Продолжение таблицы