Изобретение относится к способам получения 3-йодметилцефалоспоринов формулы I Ок II игс-ин COOR, где пунктирная линия означает, что двойная связь может находиться в положении 2,3- или 3,4-цефалоспоринового ядра; Ry - бензил, феноксиметил, 2-тие .нилиет.ил или син-(2.-тритиламинотиазол-4-ил) метоксииминометил, Ri - атом водорода или метоксигруппа;RJ - С -С4/-алкил, бензил, 4-нитробензил или триметилсилил, которые являются промежуточными про дуктами в синтезе 3-замещенных метилцефалоспоринов, обладающих фарма кологической активностью. Общие методы получения 3-йодметил-Л - и 3-йодметил- иг-цефалоспоринов, исходя соответственно из л -цефалоспоринов, отсутствуют. Обычно 3-йодметил-U -цефалоспори получают через промежу.точное получе ние 3-хлорметил (или 3-бромметил)- О -цефалоспорина СП . Известен способ получения 3-йодметил-Д -цефалоспоринов, заключающи ся в том, что 3-бромметил (или 3-хлорметил)-1 -цефалоспорин подверг ют взаимодействию с йодидом щелочно го металла в среде инертного раство рителя. Исходный 3-бромметил (или 3-хлорметил)- д-цефалоспорин получа л31 ют взаимодействием З-оксиметил-Д -цефалоспорин-5-оксида с соответствующим галогенидом фосфора при охла дении в среде инертного органическо го растворителя в присутствии основания с последующим восстановлением образующегося продукта в виде S-оксида L21. Таким образом, способ получения 3-йодметил-л -цефалоспоринов являет ся трехстадийным, причем выход продукта только на первой стадии, т.е. стадии получения 3-бромметил (или 3-хлорметил)-Д -цефалоспорин-З-окси да, составляет около 30%. Известен.также одностадийный спо соб получения 3-йодметил-л -цефалоспоринов, заключающийся в том, что 3-экзометилеицефалоспорив подвергаю взаимодействию с щелочной солью Сдспирта или циклического амидина в присутствии йода или монобромида или монохлорида йода в инертном орг ническом растворителе при температу ре от -80 до ГЗЗ. Выхрд неочищенного продукта не превышает 50%. Известен также способ получения цефалоспоринов, охватываемых формулой I , Т.е. как в форме л - так и в форме Д -«изомеров, который заключается в том, что соответствующий 3-ацетилокси(или карбамоилокси)метилцефалоспорин подвергают взаимодействию с йодистым водородом или эфиром йодводородной кислоты в присутствии в качестве катализатора ненуклеофильной.кислоты, такой как. хлорная или бензолсульфоновая, или кислоты Льюиса при температуре от -70 до +100 С, предпочтительно при О , и выделяют полученный 3-йодметил- Д-цефалоспорин или переводят его в 3-йодметил- г-цефалоспорин трехстадийным синтезом: окислением в S-оксид, изомеризацией Л -соединения в -соединение и восстановлением 3-йодметил- -цефалоспорин-S-оксида в 3-йодметил-д -цефалоспорин С42. . Недостатком известного способа является невысокий выход целевого продукта в виде -изомера, составляющий 50-60%, что же касается Д -изомеров, то способ их получения в общей сложности состоит- из 4 стадий, а соответственкэ, с учетом потерь на каждой стадии, а -изомеры получают с низким выходом. Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта, а также упрощение процесса. Эта цель достигается тем, что согласно способу получения 3-йодметилцефа юспоринов производное цефалоспорина формулы О Кг R c-i«i-4-V% „ li Q - s JH2Bi где пунктирная линия означает, что двойная связь может находиться в положении 2,3- или 3,4-цефалоспоринового ядра, R jRj, и Rg имеют указанные значения, R/y - С;(-С/ -алканоилоксигруппа или карбамоилоксигруппа формулы где Rg и Rg, независимо друг от друга - атом водорода C/i-С -алкил, подвергают взаимодействию с триметилсилиЛйодидом в среде апротонного растворителя в безводных условиях при температуре окружающей среды. Процесс можно проводить в присут ствии акцептора йодистого водорода, например окиси пропилена или пропилена. Предлагаемый способ позволяет по лучать в одну стадию как Д - так и л - изомеры цефалоспорина с высоким вьоходом Проведение процесса в присутстви акцептора йодистого водорода позвол ет повысить выход целевого продукта Из-за высокой реакционной способ ности триметилсилилйодида (триметил иодмоносилана) по отношению к воде предлагаемый способ проводят в суJiecTBeHHO безводных условиях. Свответственно растворители перед испол зованием предпочтительно сушат. Ана погично,перед применением триметилйодмоносилан хранят в отсутствии влаги. К числу используемых при проведе нии способа апротонных растворителей относятся хлорированные углеводородные растворители, такие как хлороформ, метиленхлорид, 1,2-дихло этан, 1,1,2-трихлорэтан, тетрахлорэтан и аналогичные хлорированные углеводородные растворители; органи ческие нитрилы, например ацетонитрил и пропионитрил нитроалканы, та кие как нитрометан и нитроэтан, и сульфоны, например сульфолан. Раств-орители могут представлять собой любой подходящий растворитель для цефалоспоринового исходного вещества, который не реагирует с йодомоно силаном. Рассмотрим некоторые примеры, ил люстрирующие способ. Приводимые в этих примерах данные спектров ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) получены на спектрометре Т-60 Вариан Ас сошиэтс при использовании в качестве сравнительного стандарта тетраме тилсилана. Химические сдвиги выраже ны в дельта величинах f) в млн. -до лях, и константа сочетания (С) выражена в циклах в секунду (цикл/с). сигналы идентифицируются следующим образом: синглет, дуплет/ квартет, мультиплет. Инфракрасный спектр (ИК) определен на спектрометре Аккулаб 3 фирмы Бекман. Масс-спектр определен на Вариан NAT 731 .спектрометре. Все реакции с применением триметилйодомоиосилана (ТМ1С) проводили в атмосфере азота в колбах, высушен ных на горелке. При мер 1. ndpa-нитробечзиловой эфир 7 -феноксиацетамидо-3-йодметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. К раствору 241 мг пара-нитробензилового эфира 7(Ь-феноксиацетомидо-З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 3 мл хлористого метилена быстро добавляли 0,14 мл триметилйодомоносилана, и смесь перемешивали в течение примерно одного часа при комнатной температуре. За ходом реакции следили с помощью тонкослойной xpo feтoгpaфии. Темнооранжевую реакционную массу переводили в делительную воронку, дополнительно разбавляли хлористым метиленом и промывали последовательно ледяным водным 10%-ным раствором тиосульфата натрия, 10%-ным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Реакционную смесь сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали досуха в холодной водяной бане. Получали твердый продукт - пара-нитробензилсвый эфир Т -феноксиацетамида-3-йод-метил-3-цефем-4-карбоновойкислоты золотистой окраски. Выход продукта г (92%). ИК-спектр продукта, снятый в дей терированном хлороформе на пленке, показал наличие адсорбционных максимумов: 1771, 1715, 1678 см- . ЯМР-спектр, снятый в дейтерированном хлороформе, показал наличиеследующих сигналов: 5,88 (квартет, Л 6 Гц, ), 5,40 (синглет, сложноэфйрный 0%, 2Н) , 5,05 (дуплет, 3 6 Гц, Cg-H), 4,55 (синглет, фенокси-СНг., 2Н), 4,40 (синглет, , 2Н), 3,65 (широкий квартет, 3 19 Гц, ) . Десорбционный масс-спектр показал следующие масс-ионы: (, (М-12 7) 482. Пример 2. Бензиловый эфир 7J -фeнилaцeтaмидo-3-йoдмeтил-3-цeфем-4-карбоновой кислоты. Следуя методике и условиям, опи-, санным в примере 1, осуществляли реакцию 812 мг бензилового эфира -фенил-ацетамидо-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 10 мл хлористого метилена с 0,53 мл триметилйодомоносйлана при . 3-йодметиловый бензиловый сложный эфир получали в виде блёднооранжевого твердого вещества с 96%-ным выходом (0,9 г). ИК-спектр полученного продукта в дейтерированном хлороформе на пленке показал наличие следующих адсорбционных максимумов: 1775, 1715 и 1670 . ЯМР-спектр продукта в дейтерированном хлороформе обнаруживает следующие сигналы: 7,2-7,4 (ароматический, ЮН), 4,60 (дуплет, О 9 Гц, WH), 5,68 (квартет, а 5 Гц и 9 Гц, ), 5,21 (синглет, сложноэфирный СН2, 2Н), 4,85 (дуплет, П 5 Гц, Cg-H) , 4,82 (синглет, , 2Н), 3,55 (синглет, амидный СН4,2Н) и 3,5 (широкий квартет, О 19 Гц, , 210. Десорбционный масс-спектр продук та показал наличие следующих ионов: (M+lf 549, (М-127) 421 . Пример 3. Бенэиловый эфир 7 -метокси-7 -фенлиацетамидо-3-йодм тил-3- цефем 4-карбоновой кислоты. Повторяя методику и условия, опи санные в примере 1, осуществляли ре акцию 330 мг бензилового эфира 7oi-метокси- 7|4-фенлиацетамидо- 3-ацеток симетил-З-цефем-4-карбоновой кислоты растворенного в 4 мл хлористого метилена, с 0,2 мл триметилйодомоноси лана. Реакцию проводили в течение часа при температуре примерно 20с. Бензиловый сложный 3-йод-метилцефемовый эфир выделяли в виде золотистого твердого вещества с 95%-ным вы ходом (0,26 г). ИК-спектр продукта в дейтрированном хлороформе на пленке показал наличие следующих адсорбционных мак симумов: 1770, 1717, и 1680 . ЯМР-спектр продукта в дейхерированном хлороформе обнаружил следующи сигналы: 7,1-7,4 ароматический, ЮН 6,58 (синглет, NH, 1Н), 5,27 (синглет, сложноэфирная СН группа, 2Н), 5,0 (синглет, Се(-Н), 4,32 синглет, , 2Н), 3,66 (сигнлет, амидная CHg группа, 2Н), 3,39 синглет, ОСПз ), 3,4 широкий мультиплет, Десорбционный масс-спектр продукт показал наличие следующих ионов М 578, M-127f 541. Пример .4. трет-Бутиловый эфир Tpi- 2-тиенилацетамидо)-3-йодметил-2-цефем-4-карбоновой кислоты. Повторяя методику и условия примера 1, осуществляли реакцию раствор 313 мг трет-бутилового эфира (2-тиенилацетамидо)-3-ацетоксиметил-2-цефем-4-карбоновой кислоты в 2 мл хлористого метилена с 0,183 мл триметилйод-моносилана при 20°С. Целевой продукт получали с 61%-ным выходом 0,22 г). ИК-спектр продукта в дейтерирован ном хлороформе в виде пленки показал наличие следующих адсорбционных максимумов: 1770, 1728 и 1665 см . ЯМР-спектр продукта в дейтерированном хлороформе показал наличие следующих сигналов: 6,9-7,2 тиениловый Н, ЗН), 6,47 широкий синглет, Сг--Н), 5,59 квартет, О 4 Гц и 9 Гц С,-Н), 5,21 дуплет, 3 4 Гц, Cg-H), 5,17 синглет ), 4,19 АВ квартет, J 10 Гц, CHjlj/ 3,81 синглет аминная СН2) и 1,5 синглет, CHj, 9Н). Десорбционный масс-спектр продукта пбказсШ наличие следующих ионов: М+1)521, M-127f 393. Пример 5. Метиловый эфир 7 5с:-метокси-7р- 2-тиенилацет-амидо)-3-йодометил-3-цефем-4-карбоновойкислоты. К раствору 30 мг 0,068 ммоль) метилового эфира 7о(-метокси-7р- 2-тиeнилaцeтaмидo)-3-кapбaмoилoкcимeтил-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты в 1 мл.дейтерированного хлороформа в ЯМР-трубке быстро добавляли 0,01 мл 0,075 ммоль) триметилйодомоносилана. Реакция полностью завершалась в течение 5 мин, что было обнаружено по ЯМР-спектру. Содержимое трубки разбавляли хлороформом и раствор переводили в делительную воронку. Раствор последовательно пролывали охлажденным льдом ; водными растворами 10%-ного тиосульфата натрия, 10%-ного бикарбоната натрия и насыщенным раствором .хлорида натрия. Раствор сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Получали метиловый сложный 3-йодметиловый эфир с выходом 90% 0,033 г) в виде бледнозолотистого твердого вещества. ИК-спектр продукта в хлороформе на пленке показал наличие следующих максимумов поглощения: 1762, 1718 и 1685 см- , ЯМР-спектр продукта в дейтерированном хлороформе показал следующие сигналы: 6,9-7,3 тиофеновый СН), 5,02 синглет, CC-H), 4,33 широкий синглет, CHgl), 3,82 синглет, боковая цепь СН2), 3,80 синглет, сложноэфирная СНа, группа) и 3,41 широкий синглет, Cg-H и ОСНз). П р и м р 6. Синтез 7 - 2-тиенилацетамидо)-3- 1-метил-1 Г-тетразол -5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты из триметилсилилового эфира 2-тие НИЛ ацетамидо )я)3-йодометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. К суспензии 0,836 г 2 лвиоль) 7jb- 2-тиенилацетамидо)-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоксилата натрия Гнатрийцефалотина) в 40 мл сухого хлористого метилена, поддерживаемой при температуре кипения с обратным холодильником э атмосфере азота, добавляли 0,7 мл (5,5 ммоль) хлортриме- тилсилана. Реакцию силилирования С -карбоксальной группы проводили в течение 18 ч, и полученную желтую суспензию охлаждали до комнатной температуры. Затем объем суспензии уменьшали наполовину при пониженном давлении и быстро добавляли 0,56 мл (4 ммоль) триметилйодисилана. Цвет суспензии постепенно в течение часа менялся при комнатной температуре до темнооранжевого. Спустя полтора часа к оранжевой суспензии добавляли 3 мл сухого диметилформамида и 1 мл« окиси
1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ЙОДМЕТИЛЦЕФАЛОСПОРИНОВ бщей формулы ОRZ -S 1г«-«н Ч-Г X, „Л-«у ОН2Э бООИ-з где пунктирная линия означает,-что двойная связь может находиться- в положении 2,3- или 3,4-цефалбспоринового ядра, RI - бензил, феноксиметил, 2-тиенилметил или сии- (.2-тритиламинотиазол-4-ил)метоксииминометил; R - атом водорода или метокси-. группа; Rg - Сд-Сц-апкил, бензил, 4-нитробензил или триметилсилил, йодированием 3-замещенного оксиметилцефалоспорина, отличающийс я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, в качестве 3-замещенного оксиметилцефалоспорина используют производное цефалоспорина общей формулы О RZ g КрС-ш-|-Г -f y -CHzRv COORj где пунктирная линия R ,Rj и Rj имеют указанные значения;; : -Cj( -Сц -алканоилоксигруппа § 1пи карбамоилоксигруппа общей формулы О Я 5 -O-C-N: Кб где и Rg независимо друг от друга.атом водорода или Сл-Сз-алкил, И, йодирование осуществляют путем вза-. имодействия с триметилсилилйодидом в среде апротонного растворителя в безводных условиях температуре окружающей среды.-1 2.Способ ПОП.1, отличающ и и с я тем, что реакцию проводят в присутствии акцептора йодистого водорода. 3.Способ по п.2, отличающийся тем, что в качествеакцептора йодистого водорода используют окись пропилена или пропилен.
