Способ получения оптически активного бромзамещенного 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина Советский патент 1993 года по МПК C07C211/42 

ний, обладающих антагонистической активностью по отношению рецептора 5-Н1|д, которые могут быть использованы в медицине для лечения сексуальной деструкции, депрессии, беспокойств и расстройств, связанных с приемом пищи, таких как анорекс.

Цель изобретения - получение новых производных 1,2,3,4-тетрагидронафталинз, позволяющих получать соединения нафталина, обладающие более высокой биологической активностью.

Эта цель достигается способом, заключающимся в том, что 8-бром-2-тетралон под- вергают взаимодействию с оптически активным п-нитрофенетиламином, полученный 2-( а-метил-п-нитробензил)-аминотет- ралин разделяют на оптические изомеры в присутствии алканоилхлорида и полученный N- 1-(41-нитрофенил)-этил -Ы-(8-бром-2- тетралин)-алкиламид восстанавливают до соответствующего амина, подвергают его дегидрогенизации с отщеплением п-нитро- фенилэтила и выделяют соединения формулы I, где Ri-Ci-Ci-алкил и Я2-атом водорода, или при необходимости аякилируют его и выделяют соединение формулы I, где RI и R2 - СгС -алкил.

Способ иллюстрируется следующими примерами.

П р и м е р 1. Получение 2-ди-н-пропила- мино-8-тиометил-1,2,3,4-тетрагидронафта лина.

А. 2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4- тетрагидронафталин.

К раствору 8-бром-2-тетралона (3,0 г 13,3 ммоля) в толуоле (25 мл) добавили ди-н- пропиламим (3,5 мл, 26 ммоля) и п-толуо- луяьфокислоту (100 мг, 0,52 ммоля). Реакционную смесь нагрели с обратным холодильником до кипения, воду собирали в ловушку Дин-Старка. Спустя 4 ч реакционную смесь сконцентрировали в вакууме до получения 8-бром-2-дипропиламино-3,4-ди- гидронафталина а виде темной жидкости, которую немедленно растворили в метаноле (50 мл) и уксусной кислоте (5 мл). Затем к этому раствору добавили борогидрид натрия (2,0 г, 52,9 ммоля) и смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре.

Затем реакционную смесь разбавили 6 .н. раствором соляной кислоты, перемешали в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем сконцентрировали в вакууме. Остаток растворили а зоде и один раз промыли диэ- тиловым эфиром. Оставшуюся водную фазу довели до среды сильного основания с помощью гидроксида аммония и хорошо экстрагировали дихлорметаном. Органический слой собрали, высушили (N32S04) к сконцентрировали в вакууме до получения сырого названного соединения в виде темного масла. Очистка с помощью хроматографии на основной окиси алюминия (дихлорметаном) привела к получению продукта в виде бесцветного масла. Получили гидрохлорид. Перекристаллизация из смеси этанол/диэ- тиловый эфир привела к получению бесцветность твердого кристаллического

0 вещества (1,30мг,. 28%, т.пл. 165°С).

Напротив, к 8-бром-2-дипропиламино- 3,4-дигидронафталину (44,4 ммоля) в тетрагидрофуране (100 мл) добавили циа- ноборогидрид натрия (2,86 мг, 45,5 ммоля) и

5 суспензию насыщали хлористым водородом. После перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь вылили в 15%-ный водный раствор гидроксида натрия (500 мл) и перемешали еще 2 ч, Эту смесь экстрагиро0 вали диэтиловым эфиром, а эфирные экстракты собрали, промыли водой, промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили (N3230) и сконцентрировали в вакууме до получения сырого назван5 него соединения в виде светло-оранжевого масла. Очистку проводили с помощью хроматографии на носителе - оксиде алюминия (дихлорметаном), что привело к получению продукта в виде светло-желтого масла (7,8

0 мг,57%).

Рассчитано для CisH24 NBr HCt Вычислено, % С 55,42; Н 7,27; N 4,04. Найдено, %: С 55.53; Н 7,22; N 3,84. Масс-спектроскопия: 311 917), 309 (16),

5 282 (100), 280 (100), 211 (30), 209(32), 130(92), 129 (54), 128 (40). 115(32). 72(43).

ЯМР (CDCIs): 7,6-7,25 (м, 1 Н), 7,2-6,9 (м, 2Н), 3,35-2,80 (м, 5Н), 2,80-2,40 (м. 4Н), 2,40- 1,20(м. 6Н), 1,19-0,80 (, 6Н).

0В. 2-Ди-н-пропиламино-8-метилтио1,2,3,4-тетрагидронафталин.

К раствору 8-бром-2-ди-н-пропиламино- 1,2,3,4-тетрагидронафталина (600 мг, 1,93 ммоля) в тетрагидрофуране (20 мл) при 5 78°С добавили раствор н-бутиллития в гек- сане (1,6М, 1,9 мл, 3,04 ммоля). Раствор перемешивали в течение 1 ч при -78°С до образования светло-оранжевого раствора. Добавили диметилсульфид (0,24 мл, 3,00

0 ммояя) и реакционную смесь постепенно нагрели до комнатной температуры. Бесцветный раствор разбавили водой и экстрагировали дихлорметаном. Экстракты из дихлорметана собрали, высушили (NaaSO))

5 и сконцентрировали е вакууме до получения сырого продукта в виде светло-желтого масла. Очищение с помощью хроматографиче- ской колонки привело к получению продукта в виде бесцветного вязкого масла (430 мг, 80%,хроматографирование проводили с помощью 3% метанола в дихлорметане + ). Получили гидрохлорид. Перекристаллизация из раствора смеси этанола с этиловым эфиром привела к получению бесцветного кристаллического твердого вещества с т.пл. 185°С.

Рассчитано для CiybteyNS-HCI:

Вычислено, %: С 65,04; Н 8,99; N 4,46.

Найдено, %: С 65,25; Н 9,13; N 4.47.

Масс-спектроскопия: 277(31), 251(10), 250(29), 248(100), 177(90), 132(15), 130(69), 128(50). 127(48).

ЯМР(): 7,13-6,68 (м, ЗН), 3,20-2.69 (м, 4Н), 2,62-2,33 (м, 4Н), 2,4-2,44 ( , ЗН), 2,12-1,81 (м,1Н), 1,72-1,20(м.6Н), 1.00-0.86 (6, Гц, 6Н).

П р и м е р 2. Получение 2-ди-н-пролила- мино-8-тиоэтил-1,2,3,4-тетрагидронафтали- на.

Использовали методику примера 1, 8- бром-2-ди-н-лропиламино-1,2,3,4-тетрагид ронафталин (930 мг, 0,3 ммоля) до получения сырого названного соединения в виде светло-желтого масла. Очистка с помощью хроматографии (33% диэтилового эфира в гексане ) привело к получению необходимого продукта в виде бесцветного масла (650 мг, 74%). Получили фумарат. Перекристаллизация из смеси этанола с диэти- ловым эфиром привела к получению бесцветного кристаллического твердого вещества с т.пл. 105-107°С.

Рассчитано для Ci8H29NS C4H4SO4:

Вычислено, %: С 61,87; Н 8,42; N 2,83

Найдено, %: С 61,87; Н 8,42; N 3,11.

Масс-спектроскопия: 292(3), 290(16), 281(2). 280(8), 278(29). 250(18), 250(18), 249(11), 207(5), 134(26), 119(10), 74(56), 59(88), 44(78).

ЯМР (CDCfa): 7,08-6,72 (м, ЗН), 3.24-2,70 (м, 6Н), 2,70-2,36 (м, 4Н), 2.16-1,86 (м, 1Н), 1,76-1,20 (м. 9Н), 1.08-0,76 ( Гц. 6Н).

П р и м е р 3. Получение 2-ди-н-пропилами- но-8-тиофенил-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

Использовали методику примера 1, 8- бром-2-ди-н-пропиламино-1,2,3,4-тетрагид- ронафталин (930 мг, 3.0 ммоля) реагировал с дифенилдисульфидом (750 мг, 3,9 ммоля) до получения названного соединения в виде бесцветного масла. Получили фумарат. Перекристаллизация из смеси ацетона с диэ- тиловым эфиром привела к образованию бесцветных кристаллов твердого вещества (270 мг, 20% с т.пл. 133-135°С).

Рассчитано для C22H29NS-C4H404:

Вычислено, %: С 68,54; Н 7,30; N 3,07.

Найдено, %: С 68,87; Н 7,24; N 3,09;

Масс-спектроскопия; 339(16), 311(7), 310(25), 309(100), 239(24). 237(22), 161(28), 130(35), 129(40), 128(35).

ЯМР (): 7.18 (S, 5H), 7,04-6,80 (м, ЗН), 3,08-2,72 (м,4Н), 2,11-1,63 (м. 1Н), 1.63- 1.18(м. 6Н). 1,04-0,68 (t, Гц. ЗН).

П р и м е р 4. Получение 2-ди-н-пропила- 5 мино-8-тиобензол-1,2,3,4-тетрагидронафта- лина.

Использовали методику, описанную в примере 1, 8-бром-2-н-пропиламино- 1,2,3,4-тетрагидронафталин (930 мг, 3,0 0 ммоля) реагировал с дибензилдисульфидом (840 мг, 3,3 ммоля) для получения сырого названного соединения в виде светло-желтого масла. Очистка с помощью хроматогра- фической колонки (3% метанола в 5 дихлорметана +NH40H) привела к получению продукта в виде бесцветного масла (630 мг, 60%). Получили малеат. Перекристаллизация его из смеси этанола с диэтиловым эфиром привела к получению бесцветного 0 кристаллического твердого вещества с т.пл. 137-138°С.

Рассчитано для C23H3iNS C4H 04 Вычислено, %: С 69,05; Н 7,51; N 2.98. Найдено, %: С 69.28; Н 7,47; N 2,86. 5 Масс-спектроскопия: 353(10). 325(17), 324(63), 262(21). 253(8). 203(10), 161(10), 129(25). 127(19), 91(100).

ЯМР (CDCb): 7.32-6.68 (м, 8Н), 4,06 (S. 2Н), 3,16-2,62 (м,4Н). 2,62-2,24 (м.4Н), 2,16- 0 1,80 (м, 1Н), 1,71-1,18 (м, 6Н). 1,08-0,72 (t, Гц, 6Н).

П р и м е р 5. Получение 2-ди-н-пропила- мино-8-метилсульфинил-1,2,3,4-тетрагидро- нафталина.

5К раствору воды (60 мл), который содержит

метансульфокислоту (0,16 мл, 2,33 ммоля), добавили 2-дипропиламино-8-метилтио-1,2,3,4- тетрагидронафталин (630 мг, 2,33 ммоля). К этому раствору добавили раствор метаперй- 0 одата (550 мг, 2.57 ммоля) в воде (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение двух дней при комнатной температуре. Реакционную смесь довели до основной реакции () и экстрагировали дихлорме- 5 таном. Органические экстракты собрали, высушили (N32SO4) и сконцентрировали в вакууме до получения исходного названного соединения в виде светло-желтого масла. Очистка с помощью хроматографической 0 колонки (3% метанола в дихлорметане +NH40H) привела к получению желаемого продукта (580 мг, 85%) в виде бесцветного масла. Получили фумарат. Перекристаллизация из смеси этанола с диэтиловым эфи- 5 ром привела к получению бесцветного твердого кристаллического вещества, которое, как было найдено, чрезвычайно гигроскопично. Сушка в вакуумном эксикаторе при 60°С в течение 18 ч привела к получению бесцветного стекла в количестве 260 мг с т.пл, 63°С.

Рассчитано для Ci7H27NOS C4H404: Вычислено, %: С 61,58; Н 7,63; N 3.42; Найдено, %: С 61,38; Н 7,48; N 3,57. Масс-спектроскопия: 294(3), 293(4). 291(1), 278(10), 277(14). 276(60). 266(12), 265(33), 264(100), 250(7), 249(28), 248 (8) 193(46).

ЯМР (CDCb): 7,80-7,76(м,1Н), 7,36-7,00 (м, 2Н), 3,28-2,20(м, 8Н), 2,76-2,62 (d, Гц, ЗН), 2,20-1,85 (м, 1Н), 1,80-1,20 (м, 6Н), 1,04- 0,72 (t, Гц, 6Н).

П р и м е р 6. Получение 2-ди-н-пропила- мино-8-метилсульфонил-1,2,3,4-тетра гидронафталина.

К раствору 2-дипропиламино-8-метил- сульфинил-1,2,3,4-тетрагидронафталина (350 мг, 1,19 ммоля) в трифторуксусной кислоте (20 мл) добавили раствор метилхлор- пербензойной кислоты ( 80%, 518 мг, 2,38 ммоля) в трифторуксусной кислоте (5 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и поместили на лед. Полученной смеси придали основную реакцию с помощью NH40H и хорошо экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты соединили, высушивали (№2804} и сконцентрировали в вакууме до получения исходного названного соединения в виде коричневого масла. После очистки на хрома- тографической колонке (3% метанола в дих- лорметане +NH/iOH) получили желаемый продукт в виде светло-оранжевого масла (110 мг, 30%). Получили малеат. Перекристаллизация его из смеси этанола с диэти- ловым эфиром привела к получению бесцветного твердого вещества (70 мг с т.пл. 113-114°С).

Рассчитано для Ci7H27N02S C4H4O4 Вычислено, %: С 59,27; Н 7,34; N 3,29. Найдено, %; С 59,19; Н 7.35; N 3,18. Масс-спектроскопия: 309(3), 283(1), 282(8), 281(18), 280(100), 209(11), 130(45).

ЯМР (СОС1з): 7,88-7,76 (dd, Гц,7Гц, 1Н), 7,36-7,12 (м, 2Н), 3,20-2,78 (м, 4Н), 3.08 (S, ЗН), 2,64-2,38 (м,4Н), 2,20-1.84 (м, 1Н). 1.80-1,14 (м, 6Н), 1,08-0,86 (t. Гц, 6Н).

Пример 7.Получение 2-диметилзмино- 8-тиометил-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

А. 2-Диметиламино-8-бром-1,2,3,4-тет- рагидронафталин.

К раствору 8-бром-2-тетралона (4,5 мг, 20 ммопя) в ацетонитриле (100 мл) добавили раствор ацетата натрия (9,9 мг, 120 ммоля), цианборогидрида натрия (880 мг, 120 ммопя), диметиламингидрохлорида (9,8 мг, 120 ммоля) и 4А сита (2,0 мг) Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех дней. Затем реакционную смесь отфильтровывали через слой цеолита и фильтрат поместили в массу из льда и воды. Раствор подкисляли (HCI) и хорошо экстрагировали диэтиловым эфиром. Оставшийся водный слой имел основную реакцию (NH40H), его хорошо экстрагировали дихлорметаном. Эти органические фазы соединили, высушили (N32S04)и сконцентрировали в вакууме до получения

0 темного масла. После очистки на хроматог рафической колонке (5% метанола вдихлорметане +NH40H) получили названное

соединение в виде желтого масла (1,5 мг.

30%).

5Масс-спектроскопия: 257(2), 256(10),

255(42), 254(18), 253(42). 252(8), 240(7), 238(8), 174(13), 130(18), 129(40), 128(24), 115(20), 103(21). 84(43), 71(100), 70(68).

ЯМР (): 7,55-7.18(м, 1 Н), 7,16-6,85

0 (м, 2Н), 3,2-2,43 (м, 6Н), 2.4 (S, 6H). 2,0-1.8 (м, 1Н).

В. 2-Диметиламино-8-тиометил-1,2,3,4- тетрзгидронафталин.

К раствору 2-диметиламино-8-бром5 1,2,3,4-тетрагидронафталина (760 мг. 3 ммоля) в тетрагидрофуране (20 мл) при -70°С добавили н-бутиллитий в гексане (1,6 М, 3,0 мл, 4,8 ммоля). Раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем к раствору доба0 вили диметилдисульфид(0,33 мл. 4,1 ммоля) и полученную смесь нагрели до комнатной температуры. Раствор светло-желтого цвета разбавили водой, подкислили (HCI) и хорошо экстрагировали диэтиловым эфиром. Ос5 тавшуюся водную часть довели до основной реакции с помощью и хорошо экстрагировали дихяорметаном. Эти органические части соединили, высушили (№2804) и сконцентрировали в вакууме до получения

0 светло-желтого масла. После очистки хроматографией (3% метанола в дихлорметане +NH40H) получили нужное соединение в виде светло-желтого масла (420 мг, 63%). Образовался гидрохлорид. После

5 перекристаллизации из смеси ацетона с диэтиловым эфиром получили бесцветное кристаллическое твердое вещество с т.пл. 170°С.

Рассчитано для CnHigNS HCI:

0 Вычислено, %: С 60,56; Н 7,82; N 5,43. Найдено, %: С 60,87; Н 7,94, N 5,43. Масс-спектроскопия: 223(4), 222(10). 221(100), 110(6). 219(1), 177(3), 71(52).

ЯМР (СОС1з): 7,2-6,8 (м, ЗН), 3,05-2,48

5 (м,5Н), 2,45(5, ЗН), 2,40(5, 6Н),2.15-2,00(м. 1Н), 1,7-1,5(м, 1Н).

Примерв. Получение цис-1-метил-2- ди-н-пропиламино-8-тиометил-1,2,3,4-тет- рагидронафталина.

А. 1-Метил-8-бром-2-тетралок.

К раствору 8-бром-2-тетралона (10 мг, 44,4 ммоля) в толуоле (165 мл) добавили пир- ролидин (6,6 мл) и раствор перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Летучие продукты были отогнаны в вакууме, получили 8-бром- 3-пирролидино-1,2,-дигидронафталин в виде масла коричневого цвета. К этому маслу в п-диоксане (60 мл) добавили метилйодид (20 мл, 322 ммоля), а полученный раствор перемешивали при температуре кипения в течение 18ч, Реакционнуюсмесьразбавили водой (60 мл) и уксусной кислотой (3,2 мл) и продолжали нагревание еще дополнительно в течение 3 ч. После этого раствор охладили до комнатной температуры, а летучие продукты отогнали в вакууме. Остаток суспендировали в воде и экстрагировали диэ- тиловым эфиром. Органические фазы собрали, объединили, промыли насыщенным водным раствором МэНСОз, высушили NaaSO/ и сконцентрировали в вакууме до получения оранжевого масла. После очистки с помощью хроматографии (33 % диэтило- вого эфира в гексане) получили названное соединение в виде светло-оранжевого масла (6,88 мг, 65%).

ЯМР (): 7,48-7,28 (м.1Н). 7,20-6,80 (м, 2Н), 4,0-3,67 (q,.2 Гц, 1Н), 3,40-2,16 (м, 4Н), 1,48-1,28 (d,,2 Гц, ЗН).

В. Цис-1-мети л-2-н-про пила мин о-8- бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин.

К раствору 8-бром-1-метил-2-тетралона (4,05 мг, 16,9 ммоля) в дихлорметане (60 мл) добавили сульфат магния (3,0 мг, 25 ммоля) и н-пропиламин (2,0 мл, 24,4 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через фильтр с цеолитом, а фильтрат сконцентрировали в вакууме до получения 1-метил-2-н-пропиламино-8- бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина в виде остатка темного цвета.

ЯМР (): 7,56-7,24 (м. 1Н), 7,20-6,80 (м, 2Н), 4,20-3,88 (q.,2 Гц, 1Н), 3,56-2,0 (м, 6Н), 1,88-1,52 (секстет, ,4 Гц, 2Н), 1,44-1,32 (d.J-7,2 Гц, ЗН). 1,16-0,84 (t,,4 Гц, ЗН).

К раствору ранее полученного темного остатка в тетрагидрофуране (60 мл) добавили цианборогидрид натрия (1,8 мг, 29 ммоля) и раствор насыщали хлористым водородом. Полученную смесь перемешивали в течение 18ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь вылили в холодную воду (200 мл), довели раствор до сильно основной реакции (NaOH) и перемешивали еще 2 ч. Затем реакционную смесь подкислили (HCI) и хорошо экстрагировали диэтиловым эфиром. Оставшуюся водную фазу довели до

основной реакции (NH40H) и хорошо экстрагировали дихлорметаном. Эти органиче ские фазы объединили, высушили (№2804) и сконцентрировали в вакууме до получения 5 светло-желтого масла. После очистки хрома- тографически (20% гексана в диэтиловом эфире МНзОН) получили названное соединение в виде бесцветного масла (1.47 мг. 31%).

0ЯМР (СОС1з): 7,4-7.19 (м, 1Н), 7,04-6,78

(м. 2Н), 3,60-3.08 (м, 1Н). 3,00-2,41 (м, 4Н). 1,90-1,35 (м, 2Н, 1,35-0,70 (м, 8Н).

транс-Изомер названного соединения был также выделен в виде бесцветного мас5 ла(680мг, 14%).

С. цис-1-Метил-2-ди-н-пропиламино-8- бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин.

К раствору цис-1-метил-2-н-пропилэми- но-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина (

0 1,47 мг, 5,2 ммоля) в ацетонитриле (30 мл) добавили 1-йодопропан (0,59 мл, 5,8 ммоля) и пористый протон (2,2 мг, 10,4 ммоля) и смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Бесцветную суспензию отфильтровывали

5 и фильтрат сконцентрировали в вакууме до получения светло-желтого масла. После очистки хроматографией (20% диэтилового эфира в гексане + NH-iOH получили необходимое соединение в виде бесцветного стек0 ла (330 мг. 20%).

ЯМР (СОС1з): 7,40-7,15 (dd, ,2 Гц, 7,2 Гц, 1Н), 7,0-6,68 (м, 2Н), 3,50-3,12 (м, 1Н), 3,0-2,4Qf(M, 6Н), 2,0-1.68 (м, 2Н), 1,68-1,20 (м, 5Н), 1,20-1,04 (d, ,2 Гц, ЗН), 1,00-0,72

5 (t,,4 Гц, 6Н).

Д. цис-1-Метил-2-ди-н-пропиламино-8- тиометил-1,2,3,4-тетрагидронафталин.

К раствору цис-1-метил-2-н-дипропила- мино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталину

0 (330мг, 1,02 ммоля) в тетрагидрофуране (10 мл) при -78°С добавили н-бутиллитий-в гексане (1,6 М, 1,1 мл, 1,8 ммоля) и раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. К желтому раствору добавили диметилдисуль5 фид(0,11 мл, 1,22 ммоля) и раствор подогрели до комнатной температуры. Полученный бесцветный раствор вылили в воду, подкисленную (HCI) и хорошо экстрагировали диэтиловым эфиром. Оставшуюся водную фазу

0 довели до основной реакции () и хорошо экстрагировали дихлорметаном. Эти органические экстракты собрали, высушили (N32S04) с концентрировали в вакууме до получения бесцветного масла. После очист5 ки хроматографией (20% диэтилового эфира в гексане ) получили необходимое соединение в виде бесцветного вязкого масла (240 мг, 81 %), Образовался гидробромид. После перекристаллизации из смеси ацетона с гексаном получили бесцветное кристаллическое твердое вещество с т.пл. 149- 150°С.

Рассчитано для CieHaoNS HBr:

Вычислено, %: С 58,05; Н 8,12; N 3,76.

Найдено, %: С 57,84; Н 8,12; N 3,92.

Масс-спектроскопия: 293(1). 292(3), 291(10), 290(2). 266(1), 165(6), 264(20), 262(100), 192(10), 191 (65), 151(25), 144(66), 115(28), 72(42).

ЯМР(): 7,16-6,66 (м,ЗН), 3,56-3,12 (м, 1Н), 3,00-2,44 (м, 5Н), 2,40 ( д, ЗН), 2,00- 1,68 (м, 2Н), 1,68-1,19 (м, 5Н), 1,19-1,10 (d, .2 Гц, ЗН). 1,00-0,70 (t, ,2 Гц, 6Н).

П-р и м е р 9. Получение (Н)-2-ди-н-про- пиламино-8-тиометил-1,2,3,4-тетрагидрон- афтапина и (5)-2-ди н-пропиламино-8-тио- метил-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

A.N- 1-(4 -Нитрофенил)этил -N-{8 бром-2-тетралин)-амин.

Раствор 50 г ЫааСОз в 300 мл воды использовали для превращения 66 г (0,30 мо- ля) гидрохлорида (5)-(а-метил-4 -нитробензиламина) в его свободное основание. Свободное основание экстрагировали в . Затем этот растворитель удалили в вакууме, а остаток растворили в 700 мл ацетонитрила. К этому раствору последовательно добавили 4,5 мл (0,08 моля) НОАс, 4,9 г (0,08 моля) NaCNBHs, 65 г (0,29 моля) 8-бром-2-тетралона и 20 г ЗА молекулярных сит. Смесь перемешивали в токе азота в течение 16ч, После этого еще добавили 31,4 г (0,50 моля) NaCNBHa, затем 13,5 мл (0,24 моля) НОАс. Спустя 4 ч, добавили еще 2 мл НОАс, затем с интервалами в 2 ч еще дважды добавляли его. После перемешивания еще 16 ч смесь отфильтровали, большую часть ацетонитрила удалили в вакууме. Оставшуюся смесь вылили в холодный раствора №2СОз и экстрагировали СН2С1а. Экстракт промыли NaCI раствором и высушили над №280/1. CH2C12 выпарили, оставшийся продукт был вязким маслом коричневого цвета. Сырой продукт поместили в 300 мл эфира, а затем экстрагировали в раствор, состоящий из 50 г винной кислоты в 1,5 л 30%-ного раствора метанола в воде. Водный слой дважды промыли свежей порцией азота, затем довели до основной реакции с помощью насыщенного раствора N32C03 и экстрагировали в CH2CI2. Этот экстракт промыли NaCI и высушили над Na2SO/i. После удаления растворителя в вакууме оставшийся продукт представлял собой янтарное масло в количестве 84,9 г (78% выход), которое, по данным ЯМР, оказалось чистым.

B.N- 1-(4 -Нитрофенил)этил -N-8- бром-2-тетралинпропионамиды.

Соединение, полученное в части А (84,9 г, 0,23 моля) растворили в 1 л . Этот раствор обработали 71 мл (0,51 моля) триэ- тиламина, а затем медленно добавили 42 мл

(0,48 моля) пропионилхлорида. Смесь перемешивали в течение 16 ч. Затем ее обработали холодным раствором Ыа2СОз. После интенсивного перемешивания в течение 3 ч отделили слой CH2CI2. Этот раствор промыли водным раствором винной кислоты, а затем раствором №2СОз- После высушиавния над Na2S04 CH2CI2 выпарили и получили 101 г сырых смеси диастереоизомеров амидов. Диастереоизомеры разделили хроматографически с 20-30 г насадки на системе HP С. в которой использовали колонки, содержащие около 400 г силикагеля (Prep. 500). Систему растворителей постепенно меняли от чистого толуола до 20% EtoAc в толуоле.

Полный вес первого диастереоизомера (S, R) из колонки был 49,6 г. Второй диастерео- изомер весил 40,6 г. Оба стереоизомера представляли собой вязкие масла, оба содержали около 2% толуола. Удовлетворительные результаты анализа получены для S, S -диастереоизомера после сушки в жестких условиях небольшого образца. Завышенное содержание углеродэи заниженное - брома в образце S.R-диастереоизомера

подтверждало, что следы растворителя оставались даже после сушки. Выходы двух диастереоизомеров примерно составляли ,48% и 40% соответственно. (5,Р)-Диастереоизомер:

OR: рефрактометрия: ,4°(, МеОН).

Рассчитано для С21Н2зВг№Оз: Вычислено. %: С 58,48; Н 5.38; N 6,49; Вг 18,53.

Найдено, %: С 60,07; Н 5,61; N 6,28; Вг 17,76.

Масс-спектроскопия: 433(1), 431(1), 361(3), 359(3), 210(100), 208(100), 129(67), 57(54}/

УФ-спектроскопия (EtOH) Амзкс 271нм(Е9600).ИКС(СНС1з):ЛМакс 1642 . (3.5)-Дизстереоизомер:

Оптическая рефрактометрия: OR 114°(. МеОН).

Рассчитано для С21Н2зВгМ20з:

Вычислено, %: С 58,48; Н 5.38; 6,49; N 18,53.

Найдено, %: С 58,66: Н 5,43: 6,47; N 18,33.

Масс-спектроскопия; 433(1), 431(1), 361(5), 359(5), 210(100), 208(100), 129(99), 57(92).

УФ-спектроскопия (EtOH). Я макс: 273 нм (Ј 9000).

ИКС(СНС1з): Я макс 1642см 1

С. (S,R)-N- 1-(4 -Нитрофенил)этил М-(8- бром-2-тетралин-1-пропиламин.

Раствор 49 г (0,114 моля) S.R-диастере- оизомера из части В в 200 мл ТГФ постепенно добавили к 230 мл охлаждаемого льдом борана в ТГФ. Затем раствор кипятили с обратным холодильникам в токе азота в течение 2 ч, После этого раствор охладили и тщательно обработали 100 мл МеОН. Этот раствор перемешивали в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме, а остаток поместили в смесь 250 мл ДМСО и 30 мл воды. Этот раствор нагрели на паровой бане в течение 1 ч. Затем его охладили и экстрагировали CHaCte. Экстракты промыли NaEI раствором и высушили над NaaSCU. CH2CI2 выпарили и сырое свободную основу превратили в хлорид путем растворения в 1 л эфира и добавления 50 мм 2,6 М HCI в эфир. Соль собрали и промыли свежим эфиром. Высушенную соль после взвешивания {50,4 г, 97% выход) анализировали, анализ удовлетворительный.

Оптическая рефрактометрия: OR

а Ь5+28°(, МеОН).

Рассчитано для CaiHasBrNaO HCI:

Вычислено, % С 15,58; Н 5.78; N 6,17; CI 7,8; Вг 17,61.

Найдено, %: С 55,32; Н 5.94; N 5,97; CI 7,61 ;Вг 17,33.

Масс-спектроскопия: 418(14), 416(15), 389(73), 387(71), 240(61), 238(68). 130(100), 104(59).

УФ-спектроскопия (EtOH): А макс 267 нм ( еЮООО).

Д. (S,S)-N-ri-(4- Нитрофенил)этил -М-{8- бром-2-тетралин)пропиламин.

Методика восстановления, описанная в части С, была использована для восстановления 40 г (0,093 моля) S.S-диастероизомера из аналогичного амида. С помощью элементного анализа было установлено, что сырой хлорид, полученный с выходом 98% был незначительно загрязнен примесями.

Оптическая рефрактометрия: -94° (, МеОН)

Рассчитано для C2iH2sBrN202 HCI:

Вычислено, %: С 55.58; Р 5,78; N 6,17.

Найдено. %: С 55,13; Н 5.94; N 5.69.

Масс-спектроскопия: 418(21), 416(20), 389(89). 387(78), 240(54), 238(57), 130(100), 104(74).

УФ-спектроскопия (EtOH): А макс 269 нм (еЮООО),

Е. (Р)-8-Бром-2-(М-пропиламино)-тетра- лин.

Раствор 12,5 г (27,6 ммолей) соли HCI из части С (S.R-диастереоизомер) в 200 мл МеОН гидрогенизировали в течение 8 ч при давлении 40 pSI с использованием в качестве

5 катализатора 0,5 г сульфидной 5%-ной платины на углероде. После того, как катализатор отфильтровали, большая часть МеОН выпарилась в вакууме без нагревания. После отмывки метанольной пасты эфиром то. что

0 осталось, представляло собой соль-гидрохлорид названного соединения 6,55 г (с выходом 78%). Получили удовлетворительный анализ даже без дальнейшей очистки.

Оптическая рефракция: +54° (. 5 МеОН).

Рассчитано для CiaHieBrN- HCI:

Вычислено, %: С 51,25; Н 6,29; N 6,40; Вг 26.23; CI 11,64.

Найдено, %: С 51.48; Н 6,41; N 4.47: Вг 0 26.25: CI 11,63;

Масс-спектроскопия: 269(24), 267(23), 240(63), 238(66). 211(30), 209(34), 130(85) 46(100).

flMP(DMSOde): б 0,97 (t. 3H), 1,71 (сек- 5 стет, 2Н), 1,79 (секстет. 1Н), 2,27 (широкая, d, 1Н). 2,75 (qt, 1H), 2,88 (широкая t, 2H), 2,96 (много пиков, 2Н). 3,25 (qt. 1 Н), 3,48 (широкая, много пиков. Ж), 7,12 (t, 1Н), 7,18 (d, 1H),7,49 (d, 1H), 9.19 (широкая S, 2H). 0F. (5)-8-Бром-2-(п-пропиламино)тетралин.

Гидрогенизация соли, HCI гидрохлорида, S.S-диастереоизомера амида из части D способом, аналогичным тому, который опи5

сан выше, привело к получению соли, гидрохлорида, с выходом 94% названного соединения. В этом случае сырой продукт содержал незначительные примеси. Маленький образец был перекристаллизован из i- 0 РгОН для анализа.

Оптическая рефрактометрия: affi -54° (, МеОН).

Рассчитано для CiaHie BrN HCI: ц Вычислено, %:С51,25; Н 6,29; N4,60; Вг 26.23; CI 11,64.

Найдено, % С 51,31; Н 6,30; N 4,41; В г 26.44; CI 11,81.

Масс-спектроскопия: 269(24), 267(23), п 240(63). 238(66), 211(30), 209(34), 130(85), 56(100).

ЯМР (DMSOde): б 0,97 (t, 3H), 1,71 (секстет, 2Н), 1,79 (секстет, 1Н). 2,27 (широкая d, 1Н), 2,75 (qt, 1H). 2,88 (широкая t, 2H), 2,96 5 (много пиков, 2Н), 3,25 (qt, 1H), 3,48(широкая, многого пиков, 1Н), 7,12 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,49 (d, 1П) 9,19 (широкая, S.2H).

G. (5)-8-Бром-М,М-дипропил-2-аминотет- ралин.

15182696616

К раствору (S) -8-бром-Ы-пропил-2-ами-Рассчитано Ci N27 NS HCI

нотетралина (5.0 мг, 18,6 ммоля), полученно-Вычислено, %: С 65,04; Н 8,99; N 4,46.

го в части Г в ацетонитриле (75 мл) добавилиНайдено, %; С 65,32; Н 9,13; N 4,48.

н-пропилйодид(3,0мл, 31 ммоль), затем рас-Масс-спектроскопия: 378(6). 277(19).

тертый в порошок карбонат калия (4,0 мг. 295 250(7), 249(20), 248(100), 179(18). 178(23),

ммоля) и реакционную смесь перемешивали177(67), 130(47), 129(39), 128(32).

целую неделю при 50°С. Затем реакционнуюЯМР(СООз): б 7,13 (t, Гц, 1Н), 7,00 (d,

смесь охладили до комнатной температуры Гц, 1Н), 6,90 (d, , 1Н), 2,95 (м, 4Н),

отфильтровали. Фильтрат сконцентрирова-2,50 (м, 5Н), 2.48 (S. ЗН), 2,03 (м, 1Н), 1,54 (м,

ли в вакууме до получения желтого масла.Ю 5Н), 0,92 (t, Гц, 6Н).

После очистки хроматографически (2:1 гек-J. (Н)-8-Тиометил-М,М-дипропил-2-амисан + диэтиловый эфир + NhUOH) получилинотетралингидрохлорид.

названное соединение в виде бесцветного(Н}-8-Бром-М,Ы-дипропил-2- эминотетрамасла (3,6 мг, 62%).лин (17 мг, 54,8 ммояя), полученного в части

ЯМР(): «37,39 (,01 Гц, 1Н). 6,9815 Н. обработали, как описано в части 1, для

(м, 2Н), 2,90 (м, 4Н), 2,53 (м, 5Н), 2,02 (м, 1Н),получения названного соединения в виде

1,50(м, 5Н), 0,91 (t,,30 Гц, 6Н).бесцветных кристаллического твердого веН. (Н)-8-Бром-М,М-дипропил-2-аминотет-щества (10,5 мг, 61%, т.пл. 177,5-178.5°С).

Ралин-Оптическая рефрактометрия: «И0

(В)-8-Бром-М-пропил-2-аминотетралин 20(Н20)+64 85°

(10.5 мг, 39,2 ммоля), который получен в частиРассчитано для Ci7H27NS HCIЕ, обработали, как описано в части, для пол-Вычислено, %:С 65,04; Н 8,99- N 4 46

учения бесцветного масла,(9,6 мг, 80%).Найдено, %: С 65,32; Н 9,02; N 4,50;

ЯМР-спектр, полученный для этого сое-П р и м е р 10. Получение 3-(Д-н-пРопидинения. был идентичен спектру, снятому 25ламино)(5-метилтиохроман)-гидрохлорида. для соединения, полученного в части.А Аллил-3-бромфениловый эфир.

1. (5)-8-Тиометил-М,Ы-дипропил-2-ами-Это соединение было синтезировано с

нотетралингидрохлорид.91 %-ным выходом из 3-бромфенола.

К раствору (5)-8-Бром-1Ч,Ы-дипоопил-2-в 2-Аллил-3-бРомфенол.

аминотетралина (16,4 мг. 52,9 ммоля), пол- 30 Названное соединение было синтезироученного в части G, в тетрагидрофуране (4008ано из аллил-3-бромфенилового эфира пумл) при-78 С добавляли раствор н-бутилли-тем перегруппировки Клайзена в

тия в гексане (1,6 М, 39.7 мл, 63,5 ммоля) идиметиланилмне

раствор перемешивали при этой температу-с 2-Алилл-3-(карбоксиметокси)бромре в течение 1,5 ч. К этому раствору затем 35бензол

добавили диметилдисульфид (9 мл, 100 ммо-к раствору продукта, полученного в час- лей) и реакционную смесь постепенно нагре-ти в (15 2 мг 71,4 ммоля) в ацетонитриле (350 ли до комнатной температуры. Затеммл) добавили этилхлорформиат (9,6 мг, 78,5 реакционную смесь разбавили водой и под-ммоля) и карбонат калия (19,7 мг, 143 ммоля), кислили 10%-ной соляной кислотой. Затем 40Реакционную смесь перемешивали при 60°С водную смесь экстрагировали один раз диэ-в течение 66 ч,По прошествии этого времени тиловым эфиром и эфирную фазу отбросили.реакционную смесь отфильтровали и скон- Оставшуюся водную часть довели до сильноцентрировали в вакууме для получения про- основной реакции с помощью гидроксидадукта в виде светло.желтого масла. после аммония, а затем экстрагировали хорошо 45очистки хроматографически (1:1 гексан:диэ- дихлорметаном. Органические экстракты со-тиловый эфир) полуЧили нужное соединение брали, промыли насыщенным водным рас-в виде бесцветного масла (16,6 мг, 78%). твором хлорида натрия, высушили надЯМР (CDCb): (37,22 (d,,051 Гц, 1Н) сульфатом натрия и сконцентрировали в ва-7 03 Гц, 1Н) 6 70 (d 26 Гц 1Н) кууме для получения желтого масла. После 50б(00 (м, щ), 5.02 (), 4,64 (s, 2H), 4,27 (q, очистки хроматографией (2:1 гексан:диэти-J 7 22 Гц 2Н) 3i67 (d 25 г 2Н) , 30 ( ловый эфир+МН ОН) получили светло-жел-j,y QQ рц ц)

тое масло. Это масло в диэтиловом эфире д 2-ФоРмилметил-3-(каРбоксиметокпревратили в гидрохлорид. После кристзлли-си)бромбензол

зации (из смеси этанол-диэтиловый эфиР) 55 Раствор продукта, полученного в части С

получили названное соединение в виде бес-(16 6 мг 55 5 ммоля) в абсолютном этаноле

цветного кристаллического твердого вещест-(500 мл) охладили до .78ос а затем в

ва (11.7 мг, 70% т.пл. 178.5-180 С).ционную смесь барботировали озон. Спустя

Оптическая рефрактометрия: мин раствор стал светло-синим и все исН20)-65,14°. ходные вещества были израсходованы (Т С

17182696618

1:1 гексан:диэтиловый эфир). Реакционнуюло-коричневого цвета. После очистки хромасмесь постепенно нагрели до комнатнойтографически (1:1) гексан:диэтиловый эфир)

температуры. При этой температуре высади-получили необходимое соединение в виде

лось бесцветное твердое вещество, суспен-бесцветного масла (12,4 мг, 93%).

зию опять охладили до -78°С. По каплям5 ямр (): (57,24 (d,,09 Гц, 1Н),

добавили диметилсульфид (7,3 мл. 100 ммо-7.10(t,,53 Гц, 1Н). 6,73 (d, .13 Гц, 1Н),

ля), а затем реакционную смесь постепенно6.73 (d, ,13 Гц, 1Н), 4.63 (s, 2H), 4.21 (м,

нагрели до комнатной температуры. Летучие4Н), 3,97 (s. 2Н). 1,27(м, 6Н).

вещества испарили в вакууме и получили на-Смесь 4-этоксикарбонил-5-бром-3-хрозванное соединение в виде светло-желтогою манонэ и 2-этоксикарбонил-5-бром-3-хромамасла (18,3 мг. 100%).нона.

ИКС (в тонкой пленке): 1022,5, 1073,1,Раствор диэфира, полученного в части Г.

1189.7,1203,7, 1203,7, 1725,5 1754,7 .(6 мг, 17,4 ммоля) в тетрагидрофуране (50 мл Масс-спектроскопия: 302(100), 309(90).) добавили по каплям к раствору трет-буток- ЯМР(),70(8, 1Н), 7,25 (d, ,0615 сидз калия (3,90 мг, 34,8 ммоля) в тетрагидГц, 1Н), 7,11 (t, .16 Гц, 1Н), 6.74(d, ,14рофуране (200 мл). Реакционную смесь

Гц, 2Н). 4,00 (s, 2H), 1,26(t, ,81 Гц, ЗН).сразу поместили на лед и раствор подкислиE.2-Карбоксиметил-3-(этоксикарбонил-ли с помощью 10%-ной соляной кислоты. метокси)бромбензол.Затем смесь экстрагировали диэтиловым

К сырому продукту, полученному в части 20 эфиром. Органические фазы собрали, промы- Д, в количестве около 55 ммолей в ацетоне ли насыщенным водным раствором хлорида (300 мл) добавляли реагент Джонса до тех натрия, высушили над сульфатом натрия и пор, пока раствор продолжал оставаться яр- сконцентрировали в вакууме до получения ко-оранжевым. Когда температуру постелен- твердого вещества желтого цвета. После очи- но повысили до температуры кипения, 25 стки хроматографически (1:1 гексэн:диэтило- образовалось темно-зеленое твердое веще- вый эфир) получили два соединения, ство. Добавили изопропанол, чтобы разру- 2-Этоксикарбонил-5-бром-3-хроманон выде- шить избыток триоксида хрома, а затем лили в виде бесцветных кристаллов (1,3 мг). реакционную смесь разбавили водой и хоро-flMP(CDCl3)57,25(d,.10 Гц. 1Н), 7,05

шо экстрагировали диэтиловым эфиром. 30 (м, 2Н), 4.42(q,,84 Гц. 2Н). 3,70(s,2H), 1,58 Эфирный слой собрали, а затем хорошо про- (Br, S, 1H). 1.42 (t,,10 Гц, ЗН). мыли водой. Оставшийся эфирный слой экс-4-Этоксикарбонил-5-бром-3-хроманон

трагировали трижды насыщенным водным был выделен в виде вязкого масла светло- раствором бикарбоната натрия (100 мл). За- желтого цвета (1.7 мг),

тем эти экстракты довели до сильно кислот- 35 flMP(CDCb),26(d,,14 Гц, 1Н), 7,18 ной реакции с помощью 10%-ной соляной (t,,18 Гц. 1Н), 7,04 (d,,12 Гц, 1Н), 4,90 кислоты и хорошо экстрагировали смесь хло- (s, 1Н), 4,75 (d, Гц, 1Н), 4,22 (м. ЗН), 1.27 роформ:изопропанол(3:1). Объединенные (t.,05 Гц, ЗН).

органические экстракты затем промыли на-Общий выход кристаллических продуксыщенным водным раствором хлорида на- 40 тов составлял 3,0 мг (58%). трия, высушили над сульфатом натрия иН. 5-Бром-З-хроманон.

сконцентрировали в вакууме для полученияСуспензию 2-этоксикарбонил-5-бром-3названного соединения в виде желтого вяз- хроманона(300мг, 1 ммоль)вметаноле(5мл) кого масла (12,3 мг, 71%).и 10%-ную соляную кислоту (3 мл) нагревали

ИКС (в тонкой пленке): 1191,1, 1205,8: 45 при температуре кипения с обратным холо1278.8,1449,3, 1665.3. 1574,6. 1171,1. 1739,3, дильником в течение 2 ч. Все твердые веще- 1754,.ства не растворялись, поэтому добавили

Масс-спектроскопия: 318(100), 316(90).трифторуксусную кислоту (1 мл) и нагреваЯМР(СОаз),26(,14Гц, 1Н).7,12ние продолжали еще в течение 18ч. Реакци(,17Гц. 1Н), 6,75(d.,12nj, 1H).4,66(s, 50 онную смесь разбавили водой и хорошо

2Н), 4,25 (q, ,84 Гц, 2Н), 4,04 (s, 2H), 1,29экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфир(t. ,22 Гц. ЗН).ные слои собрали, высушили над сульфатом

F.2-Карбоксиметил-3-(карбоксиметок-натрия и сконцентрировали в вакууме до си)бромбензол, диэтиловый эфир.получения желтого стекла. После очистки

Раствор продукта, полученного в части Е 55 хроматографически (1:1 гексан:эфир) пол- (12,3 мг, 38,8 ммоля) в абсолютном этаноле учили названное соединение в виде светло- (400 мл) насыщали хлористым водородом, желтого стекла (120 мг. 53%). раствор перемешивали в течение 18 ч приЯМР(СОСЬ): 57,32(d,,08 Гц, 1Н)7,12

комнатной температуре. Летучие продукты (t, 8,19 Гц, 1Н), 7,02 (d..05 Гц, 1Н), 4,41 (s, удалили в вакууме для получения масла свет- 2H)V 3,69 (s, 1H).

1. 5-Бром-З-ди-н-пропил-З-аминохро- ман,

К раствору продукта, полученного в части Н (620 мг, 2,73 ммоля) в толуоле (20 мл) добавляли дипропиламин (0,7 мл, 6 ммоль) и н-толуолсульфокислоту (100 мг, 0,52 ммоля) и смесь нагрели при температуре кипения с обратным холодильником при постоянном отводе воды (с помощью сифона Дина-Стар- кэ). Спустя 3 ч реакционную смесь охладил до получения остатка темного красновато- оранжевого цвета. Вещество растворили в тетрагидрофуране (40 мл), добавили циано- борогидрид натрия (400 мг, 6,4 ммоля) и рас- твор насыщали хлоридом водорода. Реакционную смесь перемешивали в течение 18ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь вылили в 15%-ный гид- роксид натрия (100 мл) и интенсивно перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали хорошо диэтиловым эфиром. Органические фазы соединили, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в 10%-ной соляной кислоте и водный слой один раз экстрагировали дизтиловым эфиром. Этот эфирный экстракт отбросили, а оставшийся водный слой довели до основной реакции с помощью концентрированного гидроксида аммония, а затем хорошо экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали в вакууме до получения светло- желтого масла. После хроматографической очистки (4:1 гексан) диэтиловый эфир + МНдОН) получили соединение в виде бесцветного масла (420 мг, 50%).

ЯМР (CDCb): «37,16 (d.,77 Гц, 1Н), 6,98 (t,,85 Гц. 1Н). 6,80(d,,16 Гц, 1Н). 4,28(м, 1Н),3,78(,ЗОГц, 1Н},3,17(м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 2.53 (t, ,42 Гц, 4Н), 1,49 (секстет, ,32 Гц, 4Н), 0,91 (,28 Гц, 6Н).

З-Ди-н-пропиламино-5-тиометилхром ангидрохлорид.

К раствору продукта, полученного в части 1.. (420 мг, 1,35 ммоля) в тетрагидрофуране (25 мл) при -78°С добавили раствор н-бутиллития в гексане (1,6 М, 2 мл, 3,2 ммоля) и полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. К этой смеси затем добавили ди мети л дисульфид (0,25 мл, 2,5 ммоля) и реакционную смесь нагрели посте- пенно до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и подлили соляной кислотой. Затем водную часть экстрагировали хорошо диэтиловым эфиром и эфирные экстракты отбросили. Оставшуюся

водную фазу довели до основной реакции с помощью концентрированного гидроксида аммония и хорошо экстрагировали дихлорметаном. Органические части высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали в вакууме до получения бесцветного масла. После очистки хроматографически (1:1 гек- сан:диэтиловый эфир + МЩОН) получили вязкое масло бесцветное(290мг, 77%). Получили гидрохлорид. После перекристаллизации из смеси этанола с диэтиловым эфиром получили названное соединение в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 181-- 183°С.

Рассчитано для CiobtesNOS HCt:

Вычислено, %: С 60,83; Н 8,30; N 4,43;

Найдено, %: С 61,09; Н 8,32; N 4,44;

Масс-спектроскопия: 280 (6), 279(28), 252(8), 251(23), 250(100), 179(74), 98(50).

ЯМР (): д 7,10 (t,,01 Гц, Ж), 6,75 (d, ,89 Гц, 1 Н), 6,63 (d, J 7,97, 1 Н), 4,30 (м, 1Н), 3,78 (t, ,30 Гц, 1Н), 3,20 (м, 1 Н), 2,89 (м, 1 Н), 2,56(м, 5Н), 2,45(s, 3H). 1,48 (секстет, ,32 Гц, 4Н), 0,91 (,31 Гц, 6Н).

Как было отмечено, соединения изобретения являются промежуточными продуктами для синтеза соединений формулы II и III - антагонистов по отношению к связи для 5-НТ|д рецепторов.

Способ, определяющий антагонистическое действие при 5-НТ|д рецепторах, включает в себя введение млекопитающим животным необходимого фармацевтически эффективного количества соединений формулы II и III.

Термин фармацетивчески эффективное количество означает количество соединений формул Н и III, которое было бы способно связывать серотонин la рецепторы. Специальные дозировки вводимых соединений согласно изобретению, конечно, будут определены специальными указаниями в каждом конкретном случае отдельно, включая, например, соединение, которое вводится, путем введения, а также условия обработки лечения. Обычная дозировка в основном содержит 0,01 - 20 мг/кг активного соединения изобретения. Предпочтительными являются дозировки 0,05 - 10 мг/кг, в идеальном случае они составляют 0,1-5 мг/кг.

Эти соединения можно вводить в организм различными путями, включая стоматическое, в прямую кишку, подкожно, внутривенно, внутримышечно и в носовую полость. Особенностью соединений формул И и III является то, что они экстремально селективны по своему действию относительно серотонина IA рецепторов и не дей

ствуют на другие серотониновые рецепторы.как разницу между радиоактивностью связи

Как было показано, на многие функциив отсутствие и в присутствии 10 М намечен

оказывают действие ответвления серознойного 8-OH-DPAT.

нервной системы. Соединения формул II и IIIРезультаты, полученные с различными

как полагают, обладают способностью ле-5 соединениями формулы И, приведены ниже в

чить от 5-НТ-медитональных состояний мле-табл. 1. В табл. -1, в первой колонке приведекопитающих животных и устранять такиены номера примеров, из которых были вырасстройства, как сексуальные расстройст-браны соединения, следующие шесть

ва, расстройства питания, депрессию, алко-колонок показывают структуру этих соедиголизм, болевые ощущения, старческое10 нений, отвечающих общей формуле, привеслабоумие, состояние беспокойства и при-денной верху, следующая колонка

вычку к курению. Следовательно, изобрете-показывает соли соединения и в последней

ние, кроме того, обеспечивает способыколонке приведено количество испытуемого

лечения перечисленных расстройств присоединения, выраженное в наномолярных

введении их в дозах, установленных выше,15 единицах концентрации, которое необходиобеспечивающих действие у млекопитаю-мо для того, чтобы ингибировать связывание

щих животных при 5-НТ-рецепторах.H-8-OH-DPAT50%, а в таблице это показано,

Провели следующие эксперименты длякак ICso.

того, чтобы продемонстрировать способ-Активность соединений II при введении ность соединений формул II и III, оказывать20 их в организм стоматически определяли по действие на серотонин la рецепторы.сравнению с литературными данными для Самцы крыс Spraque-Dawley весом 110-аналога по структуре и действию. Таким об- 150 г поместили в Purina Chowat libitum поразом, соединение, которое надлежало ис- крайней мере на 3 дня, прежде чем их взялипытать, вводили самцам крыс Spraque Dawley для исследования. Крыс убили, отрезав у них25 стоматически, причем для каждой группы бы- головы. Мозг быстро удалили и кору головно-ли взять пять крыс. Крысы были уничтожены го мозга вскрыли при 4°С.спустя 2 ч после введения, измерили концен- Мозговые ткани гомогенизировали втрацию в головном мозге 5-гидроксииндолук- 0,32 М растворе сахарозы. После центрифу-сусной кислоты (5-HIAA), метаболит 5-НТ. Из гирования 1000 q в течение 10 мин, а затем. 30 табл. 2 следует, что в головном мозге пропри 1700 q в течение 20 мин осадили сыруюизошло уменьшение концентрации 5-HIAA. фракцию. Шарик суспендировали в 100 объемах 50 мМ транс-HCI, рН 7,4 выдерживали1Оказалось, что минимально эффективная при 37°С в течение 10 мин и центрифугиро-доза для гидроксисоединения (8-OH-DPAT) вали в течение 10 ми 5000 q. Процесс повто-35 при введении его стоматически составляет рили и окончательно полученный шарикоколо 10 мг/кг, в то время как для соединения суспендировали в замороженную льдом111. (Y-СНз)минимально эффективная доза со- трис-HCI. рН 7,4. С помощью метода радио-ставляет примерно в десять раз меньше, то активной метки специально помеченныйесть около 1 мг/кг.

тритием 8-гидрокси-2-дипропиламино-40 Эти результаты отличаются от тех. кото- 1,2,3,4-тетрагидронафталин (3Н-8-ОН-ОРАТ)рые получаются для соединений, вводимых идентифицировали, как 5-НТ|д рецепторы. подкожно (по минимально эффективной до- Связывание (3H-8-OH-DPAT) проводилизе). Оказалось, что 8-OH-DPAT эффективно по известному методу, выделенные мембра-при дозе около 0,08 кг/кг, в то время как ны из коры головного мозга выдерживали45 соединение III (Y-СНз) примерно в десять раз при 37°С в течение 10 мин в 2 мл 50 мМменее эффективно, так как его минимально трис-HCI рН 7,4, 10 М паррилина, 0,6 мМэффективная доза составляет около 0,3 аскорбиновой кислоты и 0,4 нм Н-8-ОН-мг/кг.

DPAT. Связывание прекращали путем филь-Формула изобретения трации образца при пониженном давлении50 Способ получения оптически активного через стеклянный фильтр. Фильтры дваждыбромзамещенного 2-амино-1,2,3,4-тетрагид- промыли 54 мл охлажденного льда буфера иронафталина общей формулы I поместили в сцинтилляционные ампулы с 10 мл PCS (Amersham/searle). Радиоактив-Q. ность измеряли с помощью жидкостного55 сцинтилляционного спектрометра. Намечен-f lT ный 8-OH-DPAT при 10 мМ также включили в отдельный образец для установления неспецифического связывания. Специфическое связывание H-08-OH-DPAT определялиили

H

K, R1

%,

где Ri-Ci-O-алкил;

R2 - водород или Ci-C/ алкил, отличающийся тем, что 8-бром-2-тет- ралон подвергают взаимодействию с оптически активным n-нитрофенетиламином и полученный 2-{ -метил-п-нитробензил)ами- нотетралин разделяют на оптические изомеры в присутствии алканоилхлорида и полученный N- 1-(41-нитрофенил)-этил -N-(8- бром-2-тетрамин)-алкиламид формулы И

где Alk - С1-С4-алкил, восстанавливают до соответствующего амина, подвергают его гдегидрогенизации с отщеплением п-нитро- фенилэтила и выделяют соединение общей формулы I, где RI - Ci-C4 - алкил и R2 - водород, или при необходимости, алкилиру- ют его и выделяют соединение общей формулы I, где RI и Ra - С1-С4-алкил.

Использование: в качестве промежуточных продуктов для синтеза соединений, которые обладают антагонистической активностью при 5-HTiA и используются в медицине для лечения сексуальной дисфункции, беспокойства, депрессии и т.д. Сущность изобретения: продукт - оптически активный бромзамещенный 2-амино- 1,2,3,4-тетрагидронафталин ф-лы Вг Н Изобретение относится к способу получения новых соединений общей формулы I Bf Н I-N: -Ri Ri или или f Н г1 N -Rt 4R 2 где Ri - С1-С4-аякил и R2-H или С1-С4-алкил Реагент 1: 8-бром-2-тетралон. Реагент 2: оптически активный п-нитрофенетиламин Реагент 3:2-{а-метил-п-нитробензил}-аминотетра- мин. Реагент 4: алканоилхлорид. Условия процесса: разделение на оптические изомеры. Реагент 5: N- 1-(4-нитрофенил)-этил -N-

Связывание при 5НТ|д ин витро

SlOln В-.

Таблица 1

Эффективность соединений при стоматическом введении Y

N{Pf)2 (HI)

Таблица 2