Способ получения производных бензтриазола Советский патент 1985 года по МПК C07D249/18 A61K31/501 A61P9/12 

Изобретение относится к спосоЬу получения новых производных бензтриазола, обладающих фармакологической активностью, в частности к способу получения производных бензтриазола общей формулы

.

где R - С -Са-алкил, циклопропильная группа, алкильная группа с 1-3 атомами углерода, замещенная пиридилом или фенилом, незамещенным или замещенным гидроксилом, одной или .двумя метоксигруппами или аминогруппой и двумя атомами галогена, алкильная группа с 2-4 атомами углерода, замещенная на конце гидроксилом, фенил, замещенный атомом галогена, метоксифенилсульфонильная группа, алканоильная группа с 1-6 атомами углерода, незамещенная или замещенная фенилом, метоксифенилом или циклогексилом; R- - С -С ,-алкил,

обладающих свойством снижать кровяное давление.

Целью изобретения является получение новых производных бензтриазола, обладающих улучшенными гипотензивными свойствами.

П р и м е р 1. 5-метил-6-(1 -бензилбензтриазол-З -ил) -4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон (1а).

9 г (29,2 моль) 5-метил-6-(3-амино-4 -бензиламинофенил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинбна растворяют в 200 мл полуконцентрированной соляной кислоты. При , размешивая, медленно добавляют каплями раствор 4,13 г (60 ммоль) нитрита натрия в 40 мл воды. Продолжают, размешивать реакционную смесь еще в течение 5 ч при комнатной темпера-туре, затем продукт реакции отсасывают и перекристаллизовывают из ацетона. Выход 6,5 г (69,6%). Т. пл. 160-162 С.

Вычислено, %: С 67,70; Н 5,37; N 21,93.

CieHt7%0

Найдено, %: С 67,52; Н 5,45;

N 21,56.

Пример 2. 5-метил-6-(l-бензилбензтриазол-5 -ил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон (la).

1 г (3,24 ммоль) 5-метил-6-(3 -амино-4 -бензиламинофенил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинона растворяют в смеси из 100 мл диоксана и О,1 г трихлоруксусной кислоты. При добавляют при перемешиваНИИ 0,52 г (5 ммоль) трет -бутилнитрита. При 15-20°С перемешивают в течение 2 ч. Затем растворитель выпаривают под вакуумом, остаток растирают водой, отсасывают и полученный таким образом сырой продукт пять раз перекристаллизовывают из . ацетона.

Выход 0,21 г (20,3%), т.пл. 158161 С.

Вычислено, %: С 67,70; Н 5,37; N 21,93.

Найдено, %: С 67,23; Н 5,28; N 22,10.

Пример 3. Повторяют пример 1 с той разницей, что реакцию проводят в среде 4 н. серной кислоты. При этом получают 6,6 г (70,6%) продукта с т.пл. 160-162 С. Пример 4. Повторяют пример 1 с той разницей, что реакцию проводят в среде ледяной уксусной кислоты. При этом получают 6,45 г (69,1%) продукта с т.пл. 160-162 С. Аналогично примерам 1-4 получают

следующие производные бензтриазола: 5-метил-6(1 -п-метоксибензоилбензтриазол-5-ил)-4,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинон (16).

Выход 61,3%, т.пл. 220-225°С. Вычислено, %: С 62,80; Н 4,72; N 19,27.

Найдено, %: С 62,98; Н 4,84;

N 19,37.

5-метил-6-(.1 -циклогексаноилбензтриазол-5-ил)-4,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинон (1в). Выход 76,3%, т-.пл. 218-221 °С.

Вычислено, %: С 63,70; Н 6,24; N 20,63.

Найдено, %: С 64,13; Н 6,11; N 20,45.

5-метил-6-(1 -иэопропилбензтриазол-5-ил)-4,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинон (1г).

Выход 51,3%, т.пл. 185-187С.

Вычислено, %: С 61,98; Н 6,32; N 25,81.

,,NjO

Найдено, %: С 62,03; Н 6,26; N 25,69.

5-метил-6-(1 -этилбензтриазол-З -ил)-4,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинон (1д).

Выход 29,5%, т.пл. 189-192 С.

Вычислено, %: С 60,69; Н 5,88; N 27,22.

C,3H,jNjO

Найдено, %: С 60,60; Н 5,86; N 27,41.

5-метил-6-(l -п-метоксибензилбензтриазол-5 -ил)-4,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинон (1е).

Выход 14,3%, т.пл. 157-159 С. Вычислено, %: С 65,32; Н 5,48; N 20,04.

С„Н,, Nj02

Найдено, %: С 65,40; Н 5,55; N 20,01.

5-метил-6-(1 -метш1бензтриазол-5 - -ил)-4,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинон. (1ж) .

Выход 29,4%, т.пл. 223-224 0.

Вычислено, %: С 59,25; Н 5,39; N 28,79.

Найдено, %: С 59,13; Н 5,60; N 29,28.

5-метил-6-( l -п-фторфенилбензтриазол-5-ил)-4,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинон (1з) .

Выход 58%, т. пл. 250С.

Вычислено, %: С 63,14; Н 4,36; N 21,66.

C-fvH,,NjOF

Найдено, %: С 63,20; Н 4,51; N 21,59.

5-метил-6- 1-(3,4-диметоксибензил)-бензтриазол-5-илJ-4,5-дигидро-З (2Н) -пиридазинон (1и).

Выход 52,5%, т.пл. 197-200с.

Вычислено, %: С Н 5,58; N 18,40.

.NfOj

Найдено, %: С 63,37; Н 5,46; N 18,29. 5-метш1-6- l -(2-пиколш1)-бензтри1799274

азол-5 -илJ-4,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинон (1к).

Выход 39,7%, т.пл. 95-97с. Вычислено, %: С 63,74; Н 5,03; 5 N 26,24.

Ci7«f«N.O

Найдено, %: С 63,04; Н 5,43;

N 26,93.

5-метил-6-С1 -(З-пиколил)-бензтри0 азол-5 ,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинон (1л) .

Выход 39,8%, т.пл. 202-204С.

Вычислено, %: С 63,74; Н 5,03; N 26,24. t5

Найдено, %: С 63,95; Н 5,14; N 26,39.

5-метил-6-(1 -циклопропилбеизтрназол-5 -ил)-4,5-дигидро-З(2Н)-пири20 дазинон (1м).

Выход 39,5%, т.пл. 219-22ГС.

Вычислено, %: С 62,44; Н 5,61; N 26,00.

С Н N0

25Найдено, %: С 62,91; Н 5,61;

N 26,44.

5-метил-6- l-(2-оксиэтил)-бензтриазол-5-ил Т- 5-дигидро-З(2Н)-пиридазинон ГХн). 30Выход 26%, т. пл. 182-183 С.

Вычислено, %: С 57,13; Н 5,53; N 25,63.

C jH jNjOj.

Найдено, : С 57,00, Н 5,50; N 25,60.

,35

5-метил-6-(1 -п-оксибензилбензтриазол-5 -ил) 4,5 дигидро-3(2Н)- пиридазинон (1о).

Выход 26,9%, т.пл. 193-195С. 40 Вычислено, %: С 64,47; Н 5,11; N 20,88.

,,Nj02

Найдено, %: С 64,48; Н 5,22; N 21,16.

5 5-метил-6-(1 -п-метоксифенилсульфонилбензтриазол-5 -ил)-4,5-дигидро-З (2Н)-пиридазинон (In),

Выход 337,, т. пл. 170-173 С.

Вычислено, %: С 54,12; Н 4,29; 50 N 17,53; S 8,03.

Найдено, %: С 54,20; Н 4,38; N 17,85; S 8,13.

5-метил-6-Cl-(3,5-дихлор-Д-амино55 бензил)-бензтриазол-5 ,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон (1р).

Выход 10,5%, т.пл. 250-252 0.

-метил-6-(l -n-гексаноилбензтриаэол-5 -ил)-4,5-дигидро З(2Н)-пиридазинон (1с). т. nji. НУ-НЭ С. Выход 55,5%, С 62,37; Н 6,47; Вычислено, %; N 21,39. C,,H2,Ny02 Найдено, %: С 62,43; Н 6,42; N21,38.10 Определение снижения кровяного давления и положительного инотропного действия. Опыты проводят на наркотизированных кошках (наркотическое средст- 5 во: 40 мг/кг натриевой соли пентобарбиталя, внутрибрюшинно). Дыхание животных самопроизвольное, артериальное кровяное давление измеряют в брюшной аорте. Для опре- 20 деления положительного действия измеряют давление в левом желудочке сердца и по полученным данным определяют параметр сократимости dp/dt,y(; посредством аналогового дифференциатора. Соединения 1(а-с) впрыскивают в бедренную вену. В качестве растворителя служит физиологический раствор поваренной соли. Каждое 30 соединение дают по меньшей мере трем кошкам в дозе 0,1 мг-кг. Продолжительность действия соединений 1(а-с) составляет в каждом случае по меньшей мере 45 мин.35

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗТРИАЗОЛА общей формулы (I) N где R - C -Cj-алкил, циклопропильная группа, алкильная группа с 1-3 атомами углерода. замещенная пиридилом или фенилом, незамещенным или замещенным.гидроксилом, одной или двумя метоксигруппами или аминогруппой и двумя атомами галогена, алкильная группа с 2-4 атомами углерода, замещенная на конце гидроксилом, фенил, замещенный атомом галогена, метоксифенилсульфонильная группа, алканоильная группа с 1-6 атомами углерода, незамещенная или I замещенная фенилом, метоксифенилом или циклогекси(Л лом; Rj С -С -алкил, отличающийся тем, что, соединение общей формулы (II) x-N-H где R и R- имеют указанные значения подвергают взаимодействию с неорганическим или органическим нитритом с последующим выделением целевого продукта. SU,,,. 1179927 А (51)4 С 07 D 249/18 // А 61 К 31/41 ТЕНИЯ .,л..