Способ получения пиридобензодиазепинонов или их солей Советский патент 1980 года по МПК C07D471/04 A61K31/551 

Изобретение относится к способу получения новых пиридобензодиазепинонов общей формулы о ЕБ А H/RI Tl2 , (I) где Rw - водород,неразветвленный или разветвленный С -С алкил; Р. л - неразветвленный или раз ветвленный - алкил ; R И Rj вместе с атомом азота пирролидиновая, пиперидиновая, гексаметилен иминовая,, морфолиноэая или метилпиперазиновая группы; одинаковые или различные , водород или метил; алкил; неразветвленный или раз ветвленный , -алкилен, или и; солей, заключающемуся в том, что свежеприготовленную соль щеЖэчного металла пиридобензодиазепинонг. общей формулы имеют указанные значения где R . - R 6 атом щелочного металла, подвергают взаимодействию с амином общей формулы Л-А-11 где значения R,R2H А приведены вш1е, X - галоген или п-СН,-С H -SOj; в присутствии инертного органического растворителя и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. В качестве инертного органического растворителя используют ксилол, толуол, диоксан, диметиЛформамид, ацетон. . Редкцьчо проводят при 20-250 с. Соль щелочного металла общей Фо мулы СО получают предпочтительно не задолго до реакции в реакционной смеси, например, путем воздействия гидроокиси натрия, гидроокиси калия гидроокиси лития, гидрида натрия, гидрида калия, гидрида лития, амид натрия на пиридобензодиаэепинон об щей формулы (II), где М заменен атомом водорода. Соединения общей формулы ( I) jiep водят в их физиологически приемлемы соли с неорганическими или органиче кими кислотами. В качестве кислот пригодны соляная, бромистоводородн серная, фосфорная, малеиновая, фумаровая, 7)имониая, винная, яблочна кислоты. Исходные пиридобензодиазепиноны общей формулы ( ), где М означае атом водорода, получают путем взаи модействил 2-галогенникотиновой ки слоты общей формулы ООН Hal СШ. H. где R имеет вышеуказанное значение и На) - атом галогена, с о-фенилен диамином общей формулы Нг -гЯ5 . н,ЛО-)ъ, ,(Ю где R и R и Kg имегот указанные значени при температурах свыие 150°С и в случае необходимости Б присутствии инертного высококипягиего растворите ля, такого как тетрагидронафталин, дихлор- или трихлорбензол или гликоль, бутилгликоль или сульфолан, и инертного газа, при этом получают сначала 6,11-дигидро-5Н пиридо 2,3-bj l , 5 бензодиазепин-5-он общей фор мулы s f x-d-ir „,ДРС который затем с помощью алкилйодид в этаноле в присутствии раствора ед ,кого натра или алкилйодида в димет формамиде и гидрида натрия в минеральном масле путем нагревания до кипения преврааают в соответствующий пиридобеизодиазепинон общей формулы ( Н ), где М означает атом водорода. Исходные соединения общей форму лы ( W) получают путем омыления 2-галоген-З-цианопиридинов с помощью концентрированных, минеральных слот, таких KfiK серная и азотная. Исходные соединения общей форму лы (Я1) могут быть получены извест ными способами. Лиркдобензодиаэепиноны общей формулы ( I ) имеют ценные фармакологические свойства, в очень небольших дозах имеют бронхосекретолитическое действие. Кроме того, эти соединения имеют полезные терапевтические противоастматические свойства на основании хорошего бронхоспазмолитическогО действия. Были исследованы соединения: Л - гидрохлорид 11- (3-диэтиламинопропил)-б,11-ДИГИДРО-2,6-диметил-5Н-пиридо 2 , / 5 бензодиазепин-5-она, Б - монофумарат 11- (3-диэтиламинопропил)-б,11-дигидро-2,6,8,9-тетраметил-5И-пиридо 2 , З-Ь Ц , Sj бензодиазепин-5-она на их секретолитическое действие и внутривенную острую токсичность. X - гидрохлорид 11- {З-диэтиламинопропил)-б,11-дигидро-б-метил-5Н-пиридо 2,З-Ь 1,5 бензодиазепин-5-она, .Y - гидрохлорид 11- З-(М-этил-М-изопропиламино)-пропил -б,11-дигидро-6-метил-5 -пиридо 2 , З-Ь 1,5 бензодиазепин-5-она и Z -гидрохлорид б , И-дигидро-И- (3-диизопропиламинопропил)-б-метил-5н-пиридо 2,З-Ь , 5 бензодиазепин-5-она. Острая токсичность исследовалась на мышах обоего пола весом 20 г поеле внутривенной аппликации. В качестве индифферентной основы использовались 0,1 мл 0,9%-ного раствора поваренной соли на 10 г жи1 отного. По числу погибших в течение четырнадцати дней после аппликации различных доз животных определяют дозу ЛД дметодом Лихтфильда и Вилкоксона. Отхаркивающее действие исследовалось по методу Перри и Бойд, который был модифицирован Энгельхорном и Пюшманном: на самцах морских свинок весом 450-550 г, которые наркотизированы внутрибрюшинной аппликацией 25%-ного уретанового раствора (1,0 г/кг). Исследуемые соединения в 2 мл дистиллированной воды вводили в указанных дозах через рот посредством желудочного зонда. Проводилось 5 опытов с каждой дозой. Повышение секреции определялось по выделенному в течение 2 ч количеству после дачи соединений по сравнению с вьщеляемым в течение 2 ч количеством без аппликации исследуемых соединений. Полученные при этом результаты приведены.в.таблице. В этой таблице кроме данных острой токсичности Г1риведены данныа, зависящие от дозы процентных изменений количества секрета у морской свинки. Следующие примеры описывают получение исходных продуктов. Пример 1. б,11-Дигидро-2 , 6-диметил-5Н-пиридо 2 , З-Ь Cl 5 еензодийЗепин-5-он.

11,3 г (0,05 моля) 6,11-дигидро-2-метил-5Н-пиридо 2,,5 бензодиазепин-Б-она, 150 мл диметилформамида и 2,8 г 50%-ногр гидрида натрия в минеральном масле размешивают в атмосфере азота в течение 1 ч при .

Затем, размешивая, по каплям добавляют раствор 10,7 г (0,075 моля) йодистого метила в 30 мл диметилформамида. Нагревают в течение 3 ч размешивая, в нагретой до масляной бане, упаривают в вакууме и к остатку прибавляют раствор карбока та натрия. Выпавший осадок Фильтруют, промывают водой и перекристаллизовывают из ксилола, т.пл.192194 С. Выход 80% теории. Вычислено,%: С 70,28; Н

5,47; N 17,56. (239,3).

CH

С 70,10;

Найдено, %

Н 5,50; N17,62.

П- р и м е р 2. 6,11-Дигидро-2,6,8,9-тетраметил-5Н-пиридо 2,3-Ь 1 , 5 бензодиазепин-5-он .

38 г (0,15 моля),6,11-дигидро-2,8,9-триметил-5н-пиридо 2 ,З-ь 1,5 бензодиазепин-5-она, 300 мл диметилформамида и 8,4 г (0,18 моля) 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле размешивают в атмосфере азота 30 мин при комнатной температуре. Затем каплями добавляют раствор 31,4 г (0,22 моля) метилйодида в 50 мл диметилформамида и, размешивая, нагревают 2 ч в нагретой до 100°С масляной бане. Реакционную массу упаривают в вакууме, добавляют лед и размешивают до кристаллизации маслянистого остатка, отсасывают кристаллы и перекристаллизовывают из н-пропанола, т.пл, 217-219 выход 65% теории.

Вычислено,%: С 71,89; Н 6,41;

N 15,72.

Ci6 72,05, Н 6,57;

Найдено, %

N 15,94.

3. 2-Хлор-4,6-димеПримертилникотиновая кислота.

15 г 2-хлор-3-циано-4,6-диметилпиридина в 40 мл концентрированной серной кислоты и 13 мл дымящей азотной кислоты,размешивая,нагревают,Пр начинается экзотермическая реакция. Путем охлаждения реакционной массы ледяной водой температуру выдерживают 95-100 с. После ослабления экзотермической реакции массу размешивают еще 30 мин при , после охлаждения выливают на лед и аммиаком устанавливают значение РН 3-4. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и путем кипячения в толуоле обезвоживают. Вещество плавится после перекристаллизации из толуола при 159-16р с.

Выход 80% теории. Вычислено,%: С 51,77; И 4,34; С1 19,10 ; N 7,55;

CgH.CIW), (185,6), С 51,85 ; Н 4,36 ;

Найдено, %

С1 19,25 ; N 7,56.

Пример 4. 6 ,11-Дигидро-2,4-диметил-5Н-пиридо 2,,5 Сензодиазепин-5-он,

9,3 г 2-хлор-4,б-диметилникотиновой кислоты и 5,41 г о-фениленoдиамина в 25 мл бутилгликоля, размешивая, в течение 90 мин нагревают до , затем охлаждают до и выливают на лед. Аммиаком устанавливают значение рН 8, выпавшие кри5сталлы промывают водой. После перекристаллизации из 70%-ной водной уксусной кислоты получают вышеуказанное соединение с т.пл. 297-299 с, Выход 53% теории.

0

Вычислено,%: С 70,28; Н 5,47; N 17,56.

.... ..(239,3). .N.O

Найдено, %

С 70,50; Н 5,55; N 17,75.

5

Пример 5. 6,11-Дигидро-2,4,6-триметил-5Н-пиридо 2,З-Ь l,5 бензодиазепин-5-он.

24 г 6,11-дигидро-2,4-диметил-5Н-пиридо 2 , 3-ь1 D. , 51 бензодиазе0пин-5-она, 300 мл диметилформамида и 5,7 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле размешивают 1 ч под азотом. Затем по каплям добавляют раствор 21,3 г метилйодида в

5 50 мл диметилформамида. Реакционную массу размешивают 3 ч в нагретой до масляной ванне, упаривают в вакууме и остаток перемейивают с водой. Выпавшие кристаллы

0 отсасывают и очищают на колонке с силикагелем от образовавшегося 2,4,6,11-тетраметилового производного и перекристаллизовывают из ксилола, т . пл . 272-273 0 , выход 36% теории.

5

С 71,13; Н 5,97;

Вычислено,%:

N 16,59.

H. (253,3).

С 71,40; Н 6,06;

Найдено, % :

N 16,73.

0

6. 6,11-ДигидроПример-2,4,8 (или 9)-триметил-5Н-пиридо 2 , З-Ь 1,5 бензодиазепин-5-он.

93 г 2-ХЛОР-4 ,6-диметилникотиновой кислоты и 61 г 3,4-диаминотолу5ола в 60 мл сульфолана, размешивая, нагревают в масляной ванне в тече- ние 20 мин при 200-210°С, охлаждают до и содержимое колбы, размешивая, выливают на лед. Сырой продукт перемешивают с 500 мл 20%-ной

0 уксусной кислоты, нераствори1«1ые частицы отсасывают и, применяя активированный уголь, перекристаллизовывают из 90%-ной уксусной кислоты. После повторной-перекристаллизации

5

из 90%-ного диметилформамида, т.пл. 212-21(°С.

Выход 32% теории. Вычислено,%: С 71,13; Н 5,97; N 16,59.

С. HjNjO (253,3), Найдено, % : С71,00; Н 5,89;

N 16,75.

Пример 7. 6,11-Дигидро-2,4,6,8{или 9)-тетраметил-5Н-пиридо 2 , З-ЬЗ tl, 53бензодиазепин-5-он.

12,7 г 6,11-дигилро-2,4,8 (или 9)-триметил-5Н-пиридо 2,3-ьЗ С1,5 бензодиазепин-5-она, 130 мл диметилформамида Л 2,4 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле в течение 30 мин под азотом размешивают в нагретой до 60°С масляной ванне. Затем ДО6-1НЛЯЮТ раствор 8-,5 г метилйодида в 30 мл диметилформамида. Размешивают в нагретой до 120с масляной ванне и упаривают в вакууме. Остаток смешивают с водой, подщелачивают аммиаком и экстрагируют хлор формом. Соединенные хлороформные экстракты сушат сульфатом натрия. После отгонки хлороформа остаток перекристаллизовывают из,смеси бензина (т.кип. 100-140°С) и ксилола (1:1), т.пл.200-204с, выход 65% теории. Вычислено,%: С 71,89; Н 6,41; N 15,72.

С.16 ,, О (267,3). Найдено, % : С 71,90; Н 6,42;

N 15,85.

. Пример 8. 6,ll-Дигидpo-2, 4 , 8 ,9-тетраметил-5Н-пиридо 2,3-Ь 1, 5 бвнзодиазепин-5-он.

52 г 2-ХЛОР-4,6-диметилникотиново кислоты и 38 г 4,5-диметило-фенилендиамина в 150 мл сульфолана нагревают в горячей масляной бане (220с) По истечении 45 мин реакционную маесу охлаждают до 100°С и выливают на лед, нейтрализуют аммиаком и чере несколько часов осадок отсасывают. Затем осадок перемешивают с разбавленной уксусной кислотой, после одпочасового размешивания отсасывают и перекристаллизовывают из 80%-ной уксусной кислоты, т.пл.264-268°С, выход 34% теории.

Вычислено,%: С 71,89; Н 6,41; М 15,72.

С., H.7N,0 (267,3), , % : С 72,00; Н 6,52;

Найдено,

N 15,80.

Пример 9. 6,11-Дигидро2,4,6,8., 9-пентаметил-5Н-пиридо 2, 3-bj 1,5 бензодиазепин-5-он.

6,7 г 6,11-д: игидро-2,4,8,9тетраметил-г5Н-пиридо 2,3-ьЗВ.,5 бензодиазепин-5-она, 150 мл диметилфорамида и 1,4 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле 30 мин перемешивают при в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют ,по каплям раствор 7,1 г метилйодида в 30 мл диметилформамида. После нагревания реакционной массы 1 ч в нагретой до масляной бане ее упаривают в вакууме. Остаток смешивают с водой, подщелачивают аммиаком и экстрагируют хлороформом путем встряхивания. После отделения одновременно полученного 2,4,6,6,9,11-гексаметилового. соединения на колонке, с силикагелем названное соединение перекристаллизовывают из бензина (т.кип.100-140с) , т.пл.225-227с выход 63% теории.

Вычислено, % : С 72,57; Н 6,81; N 14,93.

(281,4). Найдено, % : С 72,50; Н 6,80;

N 15,00.

Следующие примеры описывают получение целевых продуктов, которые очищают на колонке заполненной силикагелем, в качестве элюэнта служит смесь хлороформа, метанола, циклогексана и концентрированного аммиака в соотношении 68:15:15:2 об.ч.

Пример 10. 11-(2-Диэтиламйноэтил)-6,11-ДИГИДРО-2,6-диметил-5Н-пиридо 2,3-bJ l,5 бензодиазепин-5-он.

7,2 г 6,11-ДИГИДРО-2,6-диметил-5н-пиридо 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин-5-она смешивают с 70 мл диметилформамида и 1,9 г 50%-ного гидрида натри в минеральном масле и 30 мин в атмосфере азота при 30-50 с размешивают. К этому раствору по каплям добавляют раствор 6,8 г 2-диэтиламиноэтилхлорида в 30 мл диметилформамида. После размешивания в течение 2 ч при реакционную массу упаривают в вакууме. Остаток смешивают с раствором карбоната калия и экстрагируют простым эфиром путем встряхивания. Соединенные экстракты высушивают сульфатом натрия и очищают на колонке с силикагелем и .перекристаллизовывают из бензина (т.кип.100-140°С), т-пл. 91-93с, выход 62% теории.

Вычислено,%: С 70,98; Н 7,74; ;N 16,55.

(338,5). Найдено, % : с 71,05; Н 7,73;

N 16,30.

Пример 11, 6,11-Дигидро-2,6-диметил-11- (3-диметиламинопропил)-5Н-ПИРИДО 2,3-bjtl 5 бензодиазепин-5-он..

7,2 г 6,11-дигидро-2,6-диметил5Н-пиридо 2 , З-Ь 1,5 бензодиазепин-5-она смешивают с 70 мл диметилформамида и 1,9 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле и в атмосфере азота реакционную массу перемешивают 30 мин при 30-50с. Затем добавляют по каплям раствор 6,1 г 3 -диметиламинопропилхлорида в 30 мл диметилформамида. После на,гревания в течение 3 ч в нагретой до 120с масляной бане смесь упаривают в вакууме, добавляют раствор ..

карбоната калия и экстрагируют простым эфиром путем встряхивания. Эфирную фазу сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из бензина (т. кип. 100-140с) , т.пл. 130-131°С, выход 76% теории. Вычислено.,; С 70,34; Н 7,46; N 17,27.

(324,4),

Найдено, % : с 70,35; Н 7,45, N 17,34.

Пример 12. 11-(3-дкэтиламинопропил)-6,11-дигидро-2,6-ди метил-5Н-пиридо 2, З-Ь 1, 5 бензодлазепин-5-он.

6,8 г 6,11-ДИГИДРО-2,6-дкметил-БН-пиридо 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин,-5-она смешивают с 100 мл диметнлформамида и 1,9 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле, в атмосфере азота, размешивают в течение 45 мин при 30-50°С. К этому раствору при 25°С добавляют по каплям раствор 7 , 5. г 3-диэтиламинопропилхлорида в I35 мл диметилформамида и размешивают 2 ч в.нагретой до 120°С масляной бан После упаривания в вакууме остаток смешивают с разбавленным аммиаком и экстрагируют простым эфиром путем встряхивания. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, упаривают и остаток перекристаллизовывают из бензина (т.кип.100-140°С) , т.пл.76-73с выход 81% теории.

Вычислено,%: С 71,56; Н 8,01; N 15,89. С Н27 N40 (352,5) .

Найдено, % : С 71,40; Н 8,10; N 15,97.

Из основания соляной кислотой в ацетонитриле получают гидрохлорид, который после перекристаллизации из этанола плавится при 274-275°С с разложением.

Вычислено,%: С 64,85; н 7,51, N 14,40; С1 9,11.

Гидрохлорид: , (388,9)

Найдено, % : С 64,60; Н 7,77; N 14,18; С1 9,12.

Такое же соединение получают с тем же выходом, если вместо гидрида натрия используют гидрид калия или лития.

Пример 13. 11-(3-Диэтиламинопропил)-6,11-ДИГИДРО-2,6-диметил-5Н-ПИРИДО 2 ,З-Ь 1,5 бензодиазепин-5-он.

2,39 г 6,11-дигидро-2,6-диметил-5Н-ПИРИДО 2,З-Ь EI,5 бензодиазепин-5-она, 3,5 г измельченной гидроокиси натрия,. 25 мл ацетона и 6 г/ш 3-диэтиламинопропилхлорида в течение 2,5 ч кипятят с обратным холодильником. Осадок отсасывают в горячем состоянии, фильтрат упаривают в вакууме, остаток перерабатывают описанным в примере 12 методом и очищают. Получают 11- 3-диэтиламинопропил)-6,11-ДИГИДРО-2,6-диметил-5Н-пиридо

2 ,3-Ь fl ,5 бензодиаэепин-5-он с т.пл.76-79с, с выходом 56% теории. Етлчислено,%: с 71,56; Н 8,01; N 15,89.

C2-fH38W40 (352,5).

С 71,36; Н 8,12j

Найдено, %

N 16,02.

14. 11- З- (N-ЭтилПримеризопропиламино)-пропил -6,11-дигидро-2,6-диметил-5П-пиридо f2,,5j бензодиазепин-5-он,

0

4 ,5 г 6 ,11-дигидро-2,6-диметил-Ы .пиридо 2 , 1 5 бензодиазепин--5-она смешивают с 60 мл диоксана и 1,27 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле и в течение 1 ч раз5мешивают при . К полученному раствору добавляют по каплям 4,3 г 3- (N-этилизопропиламино)-пропилхлорида и в течение 17 ч нагревают с обратным холодильником, после упарива0ния в вакууме остаток очищают на колонке с силикагелем и перекристаллизовывают из петролейного эфира, т.пл.104-105°С, выход 36% теории. . Вычислено, % : С 72,10; .Н 8-;25;

N 15,29.

5

(366,5) С 71,80; Н 8,42;

Найдено, % N 15,50.

Пример 15. 6 , И-Дигидро-ИD- (З-диизопропиламинопропилТ-2,6-диметил-5Н-пиридо 2 , З-Ь 1,5 бензоди:азепин-5-он.

4,5 г 6,ll-дигидpo-2,6-димeтил-5H-пиpидo 2 , З-Ь 1, 5 бензодиазепин5-5-она смешивают с 60 мл диметилформамида и 1,27 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле и размешивают в течение 1 ч при 90°С. В этот раствор прикапывают 4,6 г 3-диизопропиламинопропилхлорида и

0 размешивают 2 ч при 120°С, после упаривания в вакууме остаток растворяют в смеси простого эфира и разбавленного aMj raaKa. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и

5 упаривают. Маслянистый остаток с5тгоняют. Полученный продукт с т.кип. (0,13 мм рт.ст.) 189-193°Сперекристаллизовывают из петролейного эфира, плавится при 118-119с.

0 Выход 31% теории.

Вычислено,%: С 72,60; Н 8,48; N 14,72.

С2УНз2 40 (380,5). С 72,90; Н 8,51;

Найдено, % N 14,80.

5

16. 6,11-Дигидро-2,6Пример-диметил-11- (З-пирролидинопропил) -БН-пиридо 2,3-Ь б- 5 бензодиазепин-5-он.

7,2 г 6,ll-дигидpo-2,6-димeтил0-5H-пиpидo Ь, 5 бензодиазепин-5-она и 1,9 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле размешивают в 100 мл диметилформамида 45 мин при 5 „60-70°С.

После охлаждения реакционной масы до комнатной температуры прикапыают 7,4. г 3.-пирролидинопррпилхл6риа и в течение 3 ч нагревают с обатным холодильником. Растворитель тгоняют в вакууме и остаток два аза перекристаллизовывают из ацетоитрила, т.пл.134-136°С, выход 46% еории.

Вычислено,%: С 71,97; Н 7,48; N 15,99.

CioH (350,5), Найдено, % : С 72,00; Н 7,54;

N 15,68.

Пример 17. 6,11-Дигидро-2,6 диметил-11-(З-пиперидинопропил)-5Н-пиридо 2,3-bl 1,5 бензодиазепин-5-он.

7,2 г 6,11-ДИГИДРО-2,6-диметил-5Н-пиридо 2 , З-Ь LI /5 бензодиазепин-5-она и 1,9 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле размешивают в 100 мл диметилформамида в течение 1 ч при 60-70°С. При комнатной температуре прикапывают 8,1 г 3-пиперидинопропилхлорида и в течение 5 ч нагревают с обратным холодильником. После отгонки растворителя в вакууме остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила, т.пл. 145-14бс, выход 54% теории.Из растворенного в этиловом эфире уксусной кислоты основания получают гидрохлорид с помощью эфира соляной кислоты. Гидрохлорид плавится после перекристаллизации из ацетонитрила при 260-2.61°С с разложением Гидрохлорид C27H29CIN4 О (400,96) Вычислено,%: Сб5,90; Н 7,29;

N 13,97; С1 8,.84; Найдено, % : С 65,70; Н 7,25;

. N 13,95; С1 8,84. Пример 18. 6,11-Дигидро-2, б-диметил-И- (3-гексаметилениминопропил)-.5Н-пиридо 2, 1,5 бензодиазепин-5-он.

7,2 г 6,11-дигидро-2,6-диметил-5Н-пиридо 2 ,3-ь II ,5 бензодиазепин-5-она и 1,9 г 50%--ного гидрида натрия в минеральном масле размешивают в течение 1 ч в 100, мл диметилформамида при 6О-70°С. При комнатной температуре прикапывают 8,7 г 3-гексаметиленцминопропилклорида и в течение 5- ч нагревают с обратным холодильником. После отгонки растворителя в вакууме остаток три раза перекристаллизовывают из циклогексана, т,пл.114-115°С, выход 48% теории, вычислено,%: С 72,98; Н 7,99; N 14,80.

С2, (387,5) . Найдено, % : С 73,30; Н 7,88;

N 14,90.

Пример 19. 11-(3-Диэтиламинопропил)-6,11-дигвдро-2,6,8,9-тетраметил-БН-пиридоСз, З-ь 1,5 бензодиазепин-5-он.

8,0 г 6,11-дигидро-2,6,8,9-тетраметил-5Н-пиридо 2 ,3-b Щ , 5 бензодиазепин-5-она смешивают с 100 мл диметилформамида и 1,9 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле, в атмосфере азота размешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем по каплям добавляют раствор 7,5 3-диэтиламинопропилхлорида в 35 мл диметилформамида и затем в течение 2 ч размешивают в нагретой до 120°С масляной бане. После упаривания в вакууме остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте, кипятят с активированным углем и фильтруют. Фильтрат подщелачивают карбонатом калия и извлекают эфиром. Остаток эфирных экстрактов растворяют в иэопропаноле и до получения слабокислой реакции добавляют фумаровую кислоту. Осажденный монофумарат перекристаллизовывают из изпропанола.

Вычислено,%: С 65,30; Н 7,31; N 11,28;

Монофумарат; CjY (496,6) .

С 65,20;

Н 7,26;

Найдено, % N 11,45.

Пример 20. 11-(3-Диэтиламинопропил)-6,11-дигидро-2,4,6-триметил-5Н-пиридо 2, З-Ь 1, 5 бензодиазепин-5-он.

9,9 г . 6,11-ДИГИДРО-2,4,6-тримети-ЗН-пиридо 2 ,3-Ь1 1,5 бензодиазепин-5-она, 100 мл диметилформамида и 2,4 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле в атмосфере азота в течение 1 ч размешивают при 50-60°С После охлаждения реакционной массы до комнатной температуры добавляют по каплям раствор 7,5 г 3-диэтиламинопропилхлорида в 35 мл диметилформамида. После трехчасового нагрева в нагретой до 120с масляной ванне реакционную массу упаривают в вакууме. Остаток смешивают с раствором карбоната калия и экстрагируют хлороформом путем встряхивания. После сушки экстрактов сульфатом натриут хлороформ отгоняют, остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила, т.пл.149-151°С, выход 76% теории.

Вычислено,%: С 72,ГО; Н 8,25; N 15,29. С22 HjcjN.O (366,5) .

Найдено, % : С 72,20; Н 8,30, N 15,31.

Полученный из вышеуказанного основания действием соляной кислоты в изопропаноле гидрохлорид плавится при 281-283 с с разложением.

Вычислено,%: С 65,57; Н 7,75; N 13,90; С1 8,80.

Гидрохлорид: C22Hз ClN4O (403,0)

Найдено, % : С 65,30; Н 7,63; N 14,08; С 8,82.

Пример 21. 11-(3-Этиламинопропил)-6,11 дигидро-2,4,6-триметил-5Н-пиридо{,2-1 С 1, 5J бензоди 5 аэепин-5 он.

а)12,3 г 6,11-дигидро-2,4/6-триметил-5Н-пиридо 2,3-Ь)1,5 бензодиазепин-5-она с 120 мл диметилформамида и 3,05 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле в течение 2 ч размешивают при ,

К этому .раствору прикапывают 17 г 3- (N-этилбензиламино)-пропилхлорида. и размешивают в течение 2 ч при , После упаривания в вакууме остаток отгоняют. Получают (N-этилбензиламино)-пропил -б,11-дигидро-2,4,6-триметил-5Н-пиридо 2,3-Ь 1, 5 бензодиазепин-5-она с т.кип. (0,3 мм рт.ст.) 236-23S°C, с выходом 68% теории.

Вычислено,%: С 75,66; Н 7,52;

С27Нз2 40 (428,6). Найдено, % : С 75,90; Н 7,79,

б)14 г вышеуказанного бензилового соединения в 400 мл метанола гидрируют 5 г 10%-ного палладия на угля при и 50 атм. После отделения катализатора реакционную смесь упаривают в вакууме и остаток очищают на колонке с силикагелем.Полученное соединение перекристаллизовывают из бензина (т.кип. 100-140с) . Получают 11- (,3-этиламинопропил)-6,11-дигидро-2,4,6-триметил-5Н-пиридо 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин-5-она с т.пл.101ЮЗ С с выходом 42% теории.

Вычислено,%: С 70,98; Н 7,74; N 16,55.

4 (338,5).

С 70,60; Н 7,65;

Найдено, %

N 16,80.

Пример 22. 6,11-Дигидро-11- (2-морфолиноэтил)-2,4,6-триметил-ЗН-пиридо 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин-5-он.

5,06 г 6,11-дигидро-2,4,6-тримеТИЛ-5Н-ПИРИДО 2,3-Ь1 1,5 -бензодиазепин-5-она и 1,1 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле размешивают в 60 мл диметилформамида в течение 1 ч при 80°С. Затем добавляют 4,5 г 2-морфолиноэтилхлорида и размешивают реакционную массу еще в течение 3,5 ч при 120°С. Осадок отсасывают, растворитель отгоняют в вакууме, маслянистый остаток очищают на колонке с силикагелем, затем перекристаллизовывают из бензина (т.кип.100-140°С), т.пл.133-135 С, выход 64% теории.

Вычислено,%: С 68,83; Н 7,15;

N 15,29.

С21 H26N40 2 (366,5)

С 68,80; Н 7,23;

Найдено, %

N 15,35.

23. 6,11-Лигидро-11Пример(4-метил-1-пиперазинил)-пропил -2,4,6 -триметил-5Н-пиридо 2,, 5 бензодиазепин-5-он.

5,06 г 6,11-дигидро-2,4,6-тримеТИЛ-5Н-ПИРИДО 2,3-ьЗ 1,51бензодиазепин-5-она и 1,1 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле размешивают в 60 мл диметилформамида в течение 1 ч при . После добавления 5,28 г 3- (4-метил-1-пиперазинил): пропилклорида реакционную массу размешивают в течение i;5 ч при , осадок отсасывают и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток перемешивают с простым эфиром, кристаллы отсасывают и добавляя активный уголь, перекристаллизовывают из ацетонитрила, т.пл. 157-159°С, выход 62% теоoрии.

Вычислено,%: с 70,20; Н 7,94; N 17,80. (393,5).

Найдено, % : С 70,20; Н 7,84;

5 N 18,05,

П р и м е р 24, 11-(3-Диэтиламинопропил)-6,11-дигидро-2,4 ,6,8- (или 9)-тетраметил-5Н-пиридо 2,3-bJ 1,5 бензодиазеп1гн-5-он.

7,5 г 6,11-дигидро-2,4,6,8 (или 9)0-тетраметил-5Н-пиридо 2 ,.3-bIIl ,5 бензодиазепин-5-она, 100 мл диметилформамида и 1,44 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле в атмосфере азота в течение 30 мин разме5шивают при . Прикапывают раствор 7,5 г 3-диэтиламинопропилхлорида в 35 мл диметилформамида. После нагрева реакционной массы в течение 1 ч в нагретой до масляной ба0не упаривают в вакууме, добавляют раствор карбоната калия и извлекают эфиром. Эфирную фазу сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток отгоняют, т,кип,186-190 С (0,1 мм PT.QT.), вы5ход 63% теории.

Вычислено,%: С 72,60; Н 8,48; N 14,72. Сд, HjiN.O ().

Найдено, % : С 72,30; Н 8,35; N 14,80.

0

Полученное основание растворяют в ацетоне и добавляют раствор хлористого водорода в диоксане, получают дигидрохлорид, т.пл. (с разложением} ,,

5

Вычислено,%: С 60,92; Н 7,56;

N 12,36; С1 15,64.

Дигидрохлорид: С Нз4С1,;| 1ф (453,5).

Найдено, % : С 61,10; Н 7,55;

N 12,60; С1 15.,38.

0

П р л м е р 25. 11-(3-Дизтиламинопропил)-6,11-дигидро-2,4,6,8,9-пентаметил-5Н-пиридо 2, З-ЬЗ 1,5 бензодиазепин-5-он.

1,8 г 6,11-дигидро-2,4,6,8,9-пен5таметил-5н-пиридо 2,3-Ь 1/5. бензодиазепин-5-она, 30 мл диметилформамида и 0,34 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле в атмосфере азота в течение 30 мин размешивают при 50с.- При комнатной темпераОтуре к реакционной массе прикапывают раствор 1,5 г 3-диэтиламинопропилхлорида в 15 мл диметилформамида и нагревают в течение 2 ч в нагретой до 120°С масляной бане, упаривают в

5

. вакууме. Остаток смешивают с раэбавVrieHHHM аммиаком и экстрагируют про стым эфиром путем встряхивания. Соединенные эфирные экстракты сушат сульфатом натрия. После отгонки простого эфира остаток перекристаллизо выаают из бензина (т.кип. 100-140 С), 7.пл. 104-10б°С, выход 53% теории.

Вычислено, % : С 73,06; Н 8,69; N 14,20.

24 М %0 (394,6), С 73,00; Н 8,61;

Найдено, % N 13,97.

26.6,11-Лигидро-2,6Пример-диметил-И- (З-лиметиламинопропил)-5Н-ПИРИДО 2,3-Ь С1, 5 бензодиазепин-5-он.

7,2 г б,11-ДИГИДРО-2,6-диметил-5Н-пирило 2 ,3-Ь. 1,51бензрдиазепин-5-она с 1,9 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле в 100 мл абсолютного ксилола в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником, добавляют 11,2 г 3-диметиламинопропилового эфира п-толуолсульфоновой кислоты и Э течение 12ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждения реакционной массы выпавший осадок отсасывают и фильтрат экстрагируют разбавленной уксусной кислотой. Из кислой фазы выделяют- основание концентрированным аммиаком в виде масла и экстрагируют простым эфиром. После отгонки растворителя остаток перекристаллизовывают из бензина {т.кип.100-140 с;, т.пл.130-131с, выход 51% теории.

Вычислено,%: С 70,34; Н 7,46; N 17,27.

С.о H,4N4.0 (324,4) . С 70,56; Н 7,23;

Найдено, % N 17,4,8.

27.11-(3-ДиэтиламиПримернопропил)-6,11-дигиаро-2,6-диметил-5Н-ПИРИДО 2,3-bJ 1/5 бензодиазепин-5-он.

6,8 г 6,11-дигидро-2,6-диметил-5Н-ПИРИДО 2, 3-bJ 1,5 бензодиазепин-5-она растворяют в 100 мл диметилформамида, в атмосфере азота прибавляют 0,24 г гидрида лития и размешивают в течение 30 мин при 50°С. К смеси добавляют по каплям раствор 7,5 г 3-диэтиламинопропи.пхлорида в 35 мл диметилформамида j- нагревают в течение 2 ч до 100°С. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток смешивают с аммиаком и экстрагируют простым эфиром, затем простой эфир отгоняют и остаток перекристаллизовывают из бензина (т.кип.100-140°С), т.пл.7678с, выход 78% теории.

Пример 28. 11-(3-Диэтиламинопропил)-6,11-ДИГИДРО-2,6-диметил5 -5Н-ПИРИДО 2,3-Ь С1,5 бензодиазепин-5-он.

3,4 г 6,11-ДИГИДРО-2,6-диметил-5Н-пиридо 2, 3-bJ 1, 5 бензодиазепин-5-она смешивают с 60 мл диметилформамида и 1 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле и перемешивают в атмосфере азота в течение 45 мин при 30-50°С. В этот раствор прикапывают при 25С раствор 5,3 г 3-диэтиламинопропилбромида в 30 мл диметилформамида и затем перемешивают в течение 2,5 ч в горячем масле при 100°С. После выпаривания в вакууме остаток смешивают с разбавленным аммиаком и подвергают экстракции путем встряхивания. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, выпгривают и остаток перекристаллизовывают из бензина (т.кип. 100-1 40°С) , т.пл. целевого продукта 76-78°С . 5 Выход 78% теории.

Вычислено,%: С 71,56; Н 8,01;. N 15,89. C HjeNjO (352,5).

Найдено, % : С 71,41; Н 8,06;

0 15,99.

При аналогично проведенной реакции со свежеприготовленным 3-диэтиламинопропилйодидом получают при температуре масляной ванны 48% того же продукта.

0,05 0,005 0,05 0,005

15,4 14,8 - 16,1

100 44

9,9 9,3 - 10,4 83 44

Продолжение таблицы